메디칼타임즈=허성규 기자한미약품 ONCO임상팀 노영수 이사(왼쪽 위)와 이동준 연구원(오른쪽 위)은 유럽종양학회(ESMO Congress 2024)에서, R&D센터 임선영 그룹장(아래)은 세계약물연구학회(ISSX)에서 ‘차세대 EZH1/2 이중 저해제(HM97662)’의 연구 현황이 담긴 포스터 내용을 설명하고 있다.한미약품은 지난 13일부터 17일까지(현지시각) 스페인 바르셀로나에서 열린 유럽종양학회(ESMO Congress 2024)와 15일부터 18일까지(현지시각) 미국 호놀룰루에서 열린 세계약물연구학회(ISSX)에서 HM97662에 관한 다양한 연구 성과를 포스터에 담아 발표했다고 19일 밝혔다.'유전자 조절 스위치'로 불리는 EZH(Enhancer of Zeste Homolog) 단백질은 세포 내 특정 유전자 발현을 활성화하거나 억제해 세포 성장과 분화를 조절하는 중요한 역할을 한다.암을 유발하는 단백질 복합체인 '폴리콤 억제 복합체 2(Polycomb Repressive Complex 2, PRC2)'의 핵심 요소이기도 한 EZH1과 EZH2를 동시에 제어할 경우, PRC2 기능을 보다 효과적으로 억제해 잠재적인 항암 효과를 기대할 수 있다는 점에서 이 두 단백질의 이중 저해제 잠재력은 더욱 커지는 상황이라는 설명이다.실제 EZH2만 선택적으로 저해할 경우 EZH1이 상보적으로 활성화돼 약물 내성을 유발할 수 있어, EZH2와 EZH1을 동시에 억제하는 방식이 더 효과적인 치료법으로 주목받고 있다. EZH2 단일 기전 항암제 대비 강력한 효력과 내성 극복의 가능성 등 잠재력을 보유한 한미약품의 HM97662가 주목받는 이유라는 것.한미약품은 전임상 연구를 통해 HM97662의 강력한 항암 효과를 입증한 바 있다. 이번 ESMO에서는 HM97662의 임상 연구 배경과 설계, 진행 현황 등을 소개했는데, 현재 한국과 호주에서 진행성 또는 전이성 고형암 환자를 대상으로 단일 제제로 투여된 HM97662의 안전성과 내약성을 평가하는 글로벌 임상 1상 시험이 진행되고 있다.임상 1상에는 최근까지 용량 증량 파트에 총 19명의 대상자가 등록돼 연구가 순조롭게 진행 중이며, 용량 제한 독성(Dose-Limiting Toxicity, DLT)은 현재까지 관찰되지 않았다.HM97662의 임상 1상 책임 연구자 서울대병원 혈액종양내과 김범석 교수는 "HM97662의 임상 1상 연구는 EZH1/2 이중 저해제의 혁신적 가능성을 검증하는 중요한 과정으로, 현재 임상 1상 시험이 원만히 진행 중이며 좋은 결과가 있기를 기대한다"면서 "앞으로의 연구를 통해 다양한 암종에서 효과적 치료 옵션으로 자리잡기를 희망한다"고 말했다.세계약물연구학회(ISSX)에서는 HM97662의 비임상 연구에서 약동학(Pharmacokinetics, PK) 데이터를 활용한 약동학적 모델링 및 시뮬레이션 결과가 발표됐다.한미약품은 임상 초회 용량에서 약동학 프로파일과 비교했을 때 높은 예측력을 확인한 결과를 이 학회에서 공개했으며, 이같은 결과를 토대로 도출된 약동학과 약력학 프로파일의 상관관계를 활용한 전이적 접근(translational approach)을 통해 임상 효력 용량 및 효능 결과를 보다 정교하게 예측하는 모델을 구축해 나갈 예정이다. 아울러 현재 진행 중인 임상 1상 시험의 효능 수준에서 추가 모델을 검증하고 약동학(PK)/약력학(PD) 관계를 이해하는데 기여할 것으로 기대된다.한미약품 박재현 대표이사는 "하반기 글로벌 학회 등 해외 무대에서 HM97662의 연구 현황을 본격적으로 공유하고 있고 각국 전문가들이 이 약물의 잠재력에 주목하고 있다"며 "암으로 고통받는 환자들에게 새로운 희망을 제시하고 인류의 건강한 미래를 위해 끊임없이 도전하는 제약기업 본연의 역할을 성실히 수행해 나가겠다"고 전했다.한편 HM97662는 2021년 미충족 의료 수요가 있는 분야의 항암제 개발을 위한 국가지원 신약개발 사업에 선정된 바 있다.한미약품 최인영 R&D센터장은 "HM97662에 대한 국가 연구비 지원에 힘입어 보다 빠르게 임상에 진입할 수 있었다"며 "마땅한 치료제가 없는 여러 암 종에서 새로운 기전의 '계열 내 최고 신약(Best-in-Class)' 치료제로 상용화할 수 있도록 연구 역량을 더욱 집중하겠다"고 밝혔다.  

메디칼타임즈=문성호 기자 한미약품은 자체 개발중인 항암 혁신신약 5종의 주요 연구 결과를 미국암연구학회 연례학술대회인 AACR에서 발표했다고 13일 밝혔다. 이번에 발표된 신약은▲벨바라페닙 (HM95573/GDC5573 , 2016년 제넨텍에 라이선스 아웃, 흑색종 등) ▲HM43239(FLT/SYK이중저해제, 급성골수성백혈병) ▲HM97662(EZH1/2 이중저해제, 혈액암 및 고형암) ▲HM87277(ADOR길항제, 면역항암) ▲HM97346(LSD1 저해제, 소세포폐암 등) 등 다섯 가지다. 한미약품은 올해 AACR에 참가한 국내 제약바이오 기업 중 가장 많은 연구를 발표했다. AACR은 127개 국가의 회원 4만 8000여명을 보유한 암 분야 세계 최대 규모 학회로, 올해는 지난 10일 시작해 오는 15일까지 온라인으로 진행되고 있다. 벨바라페닙, 변이 흑색종 등 효과 우수 이번 학회에서는 2016년 8월 로슈의 제넨텍에 라이선스 아웃된 벨바라페닙의 우수한 효능을 확인한 전임상 결과가 발표됐다. 벨바라페닙은 세포 내 신호전달을 매개하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases) 중 하나인 RAF 및 RAS를 억제하는 경구용 표적 항암제다. 자료사진. 발표에 따르면, 벨바라페닙은 BRAF 변이 흑색종 모델에서 우수한 효능을 나타냈다. 또한약물 혈관-뇌 장벽(BBB)에 높은 투과도를 나타냄으로써 뇌전이 흑색종 모델에서 대조군 대비 우수한 종양 성장 억제 및 생존 기간 연장의 치료 효과가 확인됐다. 특히 NRAS 돌연변이 흑색종 모델에서도 종양 성장을 유의적으로 억제했으며, 면역관문억제제와 병용 투여할 경우 항암 효과의 증대 및 종양 항원을 인지하는 CD8+T-세포 활성화를 유도하는 것으로 확인됐다. 이는 악성 흑색종 뇌전이 환자에 대한 벨바라페닙의 유용성은 물론, NRAS 돌연변이 흑색종에서 항종양 면역 요법으로서 새로운 임상적 가치를 시사하고 있다. 한미약품은 이 연구와 더불어 수행된 진행성 흑색종 및 대장암 환자 137명을 대상으로 한 국내 임상 1상이 순조롭게 진행되고 있다고 밝혔다. 이 연구는 서울아산병원 김태원 교수와 제넨텍 연구진이 국내 7개 병원에서 진행해 벨바라페닙의 안전성과 항암효과를 입증하고, 약물 저항성의 새로운 기전을 밝혀냈다. 내성 극복한 차세대 급성골수성백혈병 치료제 이번 학회에서 발표된 HM43239는 급성골수성백혈병을 유발하는 FLT3(FMS-like tyrosine kinase) 돌연변이와 SYK(비장 티로신 키나아제)를 이중 억제하는 시너지를 통해 차세대 급성골수성백혈병 치료제로 기대되는 후보물질이다. 한미약품은 이번 학회에서 HM43239의 작용 매커니즘과 강력한 암세포 증식 억제 효과를 확인한 전임상 결과를 발표하고,기존 치료제에 의한 내성을 극복할 수 있는 가능성을 제시했다. 한미약품은 FLT3변이 급성골수성백혈병 구제요법(다른 치료에 반응이없는 암에 대해 시행하는 치료법)으로 승인된 길터리티닙(제품명 조스타파)의 임상에서 나타난 약물 저항성 돌연변이 모델에 HM43239를 단독 투여한 결과 완전 관해 효과 등을 확인했으며, 현재 미국과 한국에서 임상 1상을 진행하고 있다. 악성 림프종 등 혈액암, 각종 고형암 치료 후보들 제시 악성 림프종과 같은 혈액암은 물론 다양한 고형암을 유발하는 효소의 일종인 EZH2, EZH1을 동시에 저해하는 HM97662 전임상 결과도 이번 학회에서 공개됐다. 현재 EZH2 단일 억제 기전의 항암제는 일부 기업에서 개발하고 있으나, EZH2를 억제할 때 상보적으로 활성화되는 EZH1이 약물 내성을 유발하는 것으로 알려져 있다. HM97662는 EZH2와 EZH1을 동시에 저해함으로써 EZH2 단일 기전 항암제 대비 강한 효력을 나타낼 뿐만 아니라 내성 극복도 가능할 것으로 기대받고 있다. 발표된 연구에 따르면, HM97662는 EZH2 단일 기전 항암제와 비교해 EZH2 과발현 내지 다양한 변이를 가진 림프종 및 고형암 세포주 성장과 표적 마커(H3K27me3)를 훨씬 강하게 억제하는 것으로 확인됐다. 특히 암세포 이식 마우스 모델에서 우수한 종양 성장 억제 효과를 확인하는 등 항암 혁신신약 개발 가능성과 잠재력을 제시하고 있다. 아울러 한미약품은 이번 학회에서 새로운 기전의 항암 혁신신약과 면역항암제 등 신규 개발에 착수한 항암신약 2종도 함께 공개했다. 먼저 아데노신 삼중 길항 면역항암제인 HM87277은 전임상 연구를 통해 신체 면역체계의 주축을 이루는 T 세포 활동 증가와 암 세포 증식, 혈관 신생, 전이에 관여하는 신호 전달 억제 효과를 보여줬으며, 동물모델에서 HM87277과 면역관문억제제 병용 투여 시 탁월한 항암효과를 보였다. 이와 함께 한미약품은 LSD1 저해제인 HM97346을 통해 미충족 수요가 큰 소세포폐암과 급성골수성백혈병의 새로운 치료 가능성도 확인했다고 설명했다. 한미약품 권세창 사장은 "매년 매출액의 20%대 금액을 R&D에 집중 투자해 글로벌 혁신신약 개발에 최선을 다하고 있다"며 "이번 AACR에서 발표된 항암 분야 혁신 파이프라인은 회사의 강력한 성장동력으로 자리매김할 수 있을 것"이라고 말했다.