메디칼타임즈=문성호 기자유한양행이 개발한 국산 폐암 신약 렉라자(레이저티닙)가 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에 1차 치료 옵션으로 정식 등재됐다.이로써 렉라자 국산 항암제로서 미국 식품의약국(FDA) 정식 허가를 받은 데 이어 글로벌 임상진료 지침을 통해 인정받은 치료제 타이틀을 거머쥐게 됐다.왼쪽부터 유한양행 렉라자, 얀센 리브리반트 제품사진이다.10일 제약업계에 따르면, 최근 NCCN은 비소세포폐암 분야 가이드라인을 개정, 상피세포 성장인자수용체(EGFR) 변이 비소세포폐암(NSCLC) 환자 1차 치료옵션에 렉라자+리브리반트(아미반타맙, 존슨앤드존슨)를 권고했다.지난 8월 FDA는 렉라자+리브리반트 병용요법을 EGFR 변이 비소세포폐암 성인 환자의 1차 치료제로 정식 허가한 바 있다.해당 허가는 지난해 유럽종양학회에서 공개된 MARIPOSA 3상 연구 결과를 기반으로 한다.  임상에서 리브리반트-렉라자 병용요법은 타그리소(오시머티닙) 단독요법 대비 질병진행 또는 사망 위험을 30% 감소시켰다. 또한 무진행 생존기간(PFS)은 23.7개월로, 오시머티닙의 16.6개월 보다 길었으며, 반응 지속 기간(DOR)도 25.8개월로 타그리소의 16.8개월보다 9개월 더 길었다.최근 NCCN은 비소세포폐암 분야 가이드라인을 개정, EGFR 변이 비소세포폐암 환자 1차 치료옵션에 렉라자+리브리반트를 권고했다.여기에 최근 세계폐암학회(WCLC 2024)에서 발표된 MARIPOSA 3상 하위그룹 세부 데이터 연구를 통해 렉라자 단독요법까지 표준 옵션으로 평가되는 타그리소(오시머티닙, 아스트라제네카)와 임상적 효과 면에서 어깨를 나란히 했다는 평가를 받았다.이를 바탕으로 글로벌 가이드라인으로 평가되는 NCCN도 1차 표준옵션에 렉라자+리브리반트 병용요법을 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료옵션으로 권고했다.국내 제약사가 개발한 항암신약이 정식으로 국내를 넘어 글로벌 임상진료 지침 표준옵션에 자리한 것이다.WCLC 2024에서 렉라자 단독요법 연구를 발표한 삼성서울병원 이세훈 교수(종양내과)는 "렉라자는 고위험 하위 그룹을 포함해 모든 임상 지표에서 타그리소와 비교할 때 유사한 효능을 보였다"며 "렉라자와 타그리소의 안전성 프로파일은 대부분 1~2등급의 이상반응이었다. 약물 관련 중단 비율은 낮고 유사했다"고 평가했다.이세훈 교수는 "렉라자에서는 타그리소 대비 설사, 혈소판 감소증, 그리고 호중구 감소증 발생률이 더 낮았다"며 "발진, 근육 경련, 그리고 감각 이상 발생률은 렉라자가 더 높았다"고 설명했다.  

메디칼타임즈=황병우 기자키스칼리 제품사진한국노바티스는 유방암 치료제 '키스칼리(성분명 리보시클립)'가 미국종합암네트워크 가이드라인(NCCN)에서 CDK4/6 억제제 중 유일하게 HR+/HER2- 폐경 전후 유방암 환자의 1차 치료에서 병용요법과 관계없이 최상위 등급인 '카테고리1'로 권고됐다고 13일 밝혔다.NCCN 가이드라인은 암종 별 최적의 예방∙진단∙치료 및 지원을 위해 최신 근거 자료를 중심으로 상시 업데이트 되는 통합적 임상 실무 가이드라인으로 임상 방향 및 정책에 대한 표준 자료로 인정받고 있다. 올해 유방암 NCCN 가이드라인 첫 번째 버전은 지난 1월 27일 개정됐다.이번 개정으로 키스칼리는 CDK4/6 억제제 중 아로마타제 억제제 병용요법에서 유일하게 카테고리1로 권고됐다.지난해까지 CDK4/6 억제제들은 HR+HER2- 전이성 유방암 환자의 아로마타제 억제제/풀베스트란트 병용 치료에서 카테고리1으로 권고된 바 있다.키스칼리와 풀베스트란트 병용요법 역시 HR+/HER2- 폐경 전∙후 유방암 환자의 1차 치료 옵션에서 카테고리 1으로 권고됐다.키스칼리는 3건의 임상 연구(MONALEESA-2, 3, 7)에서 병용 약제, 치료 차수, 폐경 여부, 전이 위치 및 횟수 등 환자 및 질환 특성과 무관하게 삶의 질을 유지 및 개선하며 통계적으로 유의미한 전체생존기간(OS) 연장 혜택을 일관적으로 입증했다.조하나 한국노바티스 의학부 총괄은 "한국노바티스는 지속적으로 국내 진행성∙전이성 유방암 환자들에게 최적화된 치료 옵션을 제공해 생존기간 연장 및 삶의 질 개선에 기여할 수 있도록 노력을 아끼지 않겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=황병우 기자로즐리트렉 제품 사진한국로슈는 암종 불문 치료제 로즐리트렉(성분명 엔트렉티닙)이 4월부터 건강 보험 급여를 적용 받는다고 1일 밝혔다.급여 대상은 알려진 획득 내성 돌연변이 없이 뉴로트로핀 티로신 수용체 키나제(이하 NTRK) 유전자 융합을 보유한 성인 및 만 12세 이상 소아 고형암 환자다.구체적으로 NCCN 가이드라인 카테고리 2A 이상 암종의 1차 치료 이상에서 국소진행성, 전이성 또는 수술적 절제 시 중증 이환의 가능성이 높으며 기존 치료제(혹은 치료 요법) 이후 진행됐거나 현재 이용 가능한 적합한 치료제가 없는 경우에 해당된다.앞서 로즐리트렉은 국내 암종 불문 치료제 최초로 2020년 4월 식품의약품안전처로부터 희귀의약품으로 허가를 받았다.로즐리트렉은 NTRK 유전자 융합 변이 단백질의 활성화를 차단하도록 설계된 NTRK 억제제로, 변이가 발생한 TRK A/B/C 단백질을 표적으로 세포의 이상 신호 전달을 차단함으로써 암세포의 증식 및 생존을 억제한다.일반적으로 암 발생 부위와 상관없이 NTRK 유전자 융합이 확인되면 치료 효과를 기대할 수 있기 때문에 암종 불문 치료제(Tumor-agnostic therapy)로 통용된다.로즐리트렉은 NTRK 융합 양성 종양을 가진 성인 환자 74명을 대상으로 이루어진 ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2 등 3개 글로벌 오픈라벨 단일군(Single-arm) 임상연구를 실시해 유효성을 검증했다.연구결과 비소세포폐암, 유방암, 대장암 등 국내에서 유병율이 높은 암종을 포함해 10여 가지 유형의 암종에서 63.5%(95% CI 51.5-74.4)의 객관적 반응률(ORR)을 보였다.또 치료에 대한 반응 지속기간 중앙값(DoR) 12.9개월(95% CI 9.3-NE), 전체 생존기간(OS) 중앙값 약 2년(95% CI 16.0-NE), 무진행 생존기간 중앙값 11.2개월(95% CI 8.0-15.7)을 나타냈다.특히, 3개의 임상은 모두 단일군 바구니 임상(Basket Trial)으로 동일한 바이오마커를 가진 서로 다른 유형의 암종 환자에서 약제의 임상적 유용성을 확인할 수 있어 최근 미국, 유럽 등의 허가 등록 기관에서 환자 수가 매우 적은 희귀암을 연구하는데 효과적인 연구 방법으로 사용되고 있다.한국로슈 닉 호리지 대표이사는 "로즐리트렉의 보험 급여로 그간 치료 대안이 없던 NTRK 유전자 융합 환자의 새로운 치료 옵션 접근성이 높아졌다는 측면에서 의미가 있다"며 "한국로슈는 국내에 새로운 암종 불문 항암제를 포함한 다양한 신약을 도입하는 데 계속 앞장설 것" 이라고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 올해 난소암 가이드라인에 표적 치료제로 자리매김한 'PARP 억제제' 계열약들의 선택지에 변화가 예상된다. 글로벌 항암제 권고 지침의 레퍼런스 자료로 활용되는 NCCN 가이드라인 등이 이들 PARP 억제제의 최신 임상 자료를 근거로 권고수준에 손질을 가했기 때문이다. 사진: NCCN 난소암 가이드라인 업데이트 내용 일부. 올해 미국 종합암네트워크(NCCN)의 난소암 가이드라인이 새롭게 업데이트되면서 이러한 BRCA 변이 난소암 환자에 표적 치료제 선택지에도 일부 변화가 생길 예정이다. NCCN 가이드라인은 지난 11일자로 첫 부분 개정작업이 진행됐다. 이번 지침에서 눈에 띄는 변화는, 1차 치료에서 '아바스틴(베바시주맙)'을 사용하지 않은 환자에서도 BRCA 변이 여부와 관계없이 PARP 억제제 계열 표적 치료제인 '제줄라(니라파립)'의 사용을 우선 권고한 것이다. 특히, BRCA 변이가 확인되지 않은 환자군에서는 유지요법으로 PARP 억제제 계열약 가운데 제줄라만을 유일하게 권고했으며, BRCA 변이 환자의 경우엔 '린파자(올라파립)'와 함께 가장 강력한 권고등급인 'category 1'으로 우선 추천했다. 기존에는 제줄라의 경우, 재발 암(recurrent cancer)에만 유지요법으로 권고됐다는 점을 고려한다면 큰 변화로 풀이된다. 하지만 이번 업데이트를 통해 1차 치료 이후 광범위한 영역에서의 유지요법으로써 사용영역이 한층 넓어질 전망. 또한 1차 치료에서 베바시주맙을 사용한 경우라도, BRCA 변이가 있을 경우에는 유지요법으로서 제줄라 단독요법을 고려할 수 있으며 여전히 아바스틴과 린파자 병용요법은 'category 1' 등급으로 우선권고를 이어갔다. 제줄라. 이같은 변화는 제줄라의 주요 임상 가운데 하나인 'PRIMA 연구' 결과를 근거로 이뤄졌다. 해당 연구는 진행성 난소암 환자에 있어 제줄라의 1L 유지요법을 확인하고자 진행됐으며, 백금기반 항암화학요법에 완전 또는 부분반응을 보인 환자 733명을 제줄라 또는 위약군에 배정했다. 이때 제줄라의 시작용량 200mg 또는 300mg이었다. PRIMA 연구의 1차 평가변수는 HRD(+)군과 전체 환자군(Overall population)에서의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)이었으며, HRD(+) 환자군에서 제줄라 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 21.9개월로 위약 투여군 10.4개월 대비 2배 이상 연장됐다. 또 전체 환자군에서는 무진행생존기간 중앙값이 13.8개월로, 위약 투여군 8.2개월 대비 연장된 것으로 나타났다. 2차 평가변수인 전체생존기간(OS)을 놓고는, 2년 시점에서의 전체 환자군에서 제줄라 투여군의 OS는 84%로 위약군 77%와 차이를 보였고 HRD(+) 환자군에서 91%로 위약군 85%와도 유의한 차이를 확인했다. 더불어 HRD(-) 환자군에서 81%로 위약군 59%로 보고되며 HRD 여부와 무관하게 모든 제줄라 투여군에서 위약군 대비 연장 효과를 보였다. 현재 PRIMA 데이터와 관련해서는 지난 2월, 미국FDA로부터 Real-Time Oncology Review(RTOR) 파일럿 프로그램 대상으로 선정돼, 신속한 허가를 기다리는 상황이다. 한편 국내에서 제줄라는 2019년 3월 국내 허가를 시작으로 적응증 범위를 넓혀오고 있다. 2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도장액성난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법과 이전에 3차 이상의 항암화학요법을 투여 받은 적이 있는 BRCA 변이(백금 민감성 여부에 무관) 또는 백금 민감성 상동재조합결핍(HRD) 양성인 재발성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 성인 환자 포함)의 단독 치료 요법으로 사용이 가능하다. 또한 작년 12월부터는 18세 이상, 2차 이상의 백금기반요법에 부분 또는 완전반응한 백금민감성 재발성 gBRCA 변이 고도 장액성난소암(난관암 또는 일차복막암 포함) 환자 치료에서 건강보험 급여 적용이 가능한 상황이다. 이는 PARP 억제제 선발품목인 린파자의 국내 급여사항과 거의 동일하다.

메디칼타임즈=박상준 기자 |메디칼타임즈 박상준 기자=시카고| 3세대 EGFR TKI 제제와 면역항암제의 잇따른 등장으로 비소세포폐암(NSCLC) 치료 전략이 빠르게 바뀌고 있다. 지금은 EGFR 뿐만 아니라 ALK, ROS1과 같은 다른 유전자 돌연변이 환자도 표적치료가 가능하다. 이 과정에서 새로운 숙제도 생겨나고 있다. 당장 EGFR 유전자 돌연변이 환자들의 치료 효과는 높아졌지만 동시에 치료제 내성기전에 대한 이해도 높아지고 있는 것. 이를 해결하고자 치료 순서 접근법도 논쟁이 될 정도다. 이에 따라 메디칼타임즈가 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회 현지에서 국내 대표 종양내과 폐암 전문의 4인과 함께 미국임상종양학회에서 주목받은 폐암연구와 최근 이슈가 되고 있는 폐암 치료 전략을 주제로 기획대담을 나눠봤다. 참석자는 국립암센터 김흥태 교수, 삼성서울병원 안명주 교수, 가톨릭의대 강진형 교수, 연세의대 조병철 교수(무순, 이하 직함 생략)다. 진행자로는 메디칼타임즈 박상준 기자가 참석했다. 1, 2세대 EGFR TKI vs 3세대 EGFR TKI 박상준 : 비소세포폐암 순차 치료에 대한 관심이 뜨겁다. 배경은 무엇인가? 김흥태: 최근 폐암에서 이슈가 되는 순차치료의 핵심은 EGFR 유전자 돌연변이가 나타난 환자들에 대한 치료전략이다. 이 경우 환자들에게 일차치료제로 어떤 약을 먼저 쓸 것인가가 가장 큰 화두다. 기존처럼 써왔던대로 1세대 TKI 제제로 치료 하느냐가 아니면 오시머티닙과 같은 3세대 TKI 제제를 처음부터 쓸 것이냐로 요약된다. 김흥태 교수 김흥태 : 이와 관련 오시머티닙의 일차치료연구인 FLAURA 스터디가 근거로 활용되는데, 결론부터 말하자면 아직 데이터가 충분치 않다. 무진행생존기간(PFS)이 18.9개월로 나왔지만 한국인 하위분석 결과를 보면 PFS가 16.5개월로 차이 난다. 또한 전체 생존율(OS)도 아직 나오지 않았 다. 김흥태 : 최근 일차치료에서 EGFR 유전자 돌연변이 양성 나왔을 때 시도하는 새로운 연구가 많이 나오고 있다. 대표적으로 NEJ009 연구(게피티닙 vs 게피피닙/페메트렉시드/카보플라틴)가 있는데 여기에서 보여준 PFS는 21개월이다. 올해 ASCO에서 발표된 RELAY 연구에서도 19.4개월의 성적이 나왔다. 이런 것과 비교하면 오시머티닙의 일차 치료전략은 아직 좀 더 시간을 두고 논의해도 된다는 생각이다. 더구나 인종차에 따라 데이터값이 달라질 수 있는데 한 개 연구 결과만으로 OS가 충분치 않은 상태에서 정하는 건 시기상조다. 박상준: 현실적으로 치료여건을 고려하면 3세대 TKI 제제의 조기 치료가 필요할 때도 있지 않나? 안명주: 게피티닙 등 1세대 치료제로 일차치료를 해보면 40~50% 환자에서 뇌전이가 발생한다. 그런 면에서 3세대 약을 조기에 쓰는 것에 대해서는 반대할 이유는 없다고 본다. 특히 이상반응 측면에서 상당히 좋은 것은 사실이다. 게다가 뇌전이 항종양 CNS 작용이 워낙 좋다. 다만 아직 생존율 데이터 확보되지 않았고, 게다가 가장 중요한 가격적인 요소도 고려하지 않을 수 없다. 안명주 : 삶의 질은 좋아지지만 근거와 사회적 비용을 고려할 때는 어떤 방향으로 가야하는지 좀 더 많은 고민이 필요한 부분이다. 환자들의 약물 순응도도 고려해야 한다. 경구용 치료제는 환자들이 약을 한번 처방받으면 오랜동안 복용할 수 있는데 주사제로 치료를 하게 되면 거의 한 달마다 내원해야한다. 현실에서는 이런 점도 고려할 요소다. 1세대와 비교해 3세대 TKI 제제의 PFS는 거의 2배지만 OS 데이터가 미성숙한 단계다. 강진형: 현실적으로 우리나라의 급여환경을 고려하지 않을 수 없다. 순차치료를 열심히 공부하고 있는 임상의 입장에서 솔직히 평가하면 3세대 TKI 제제를 일차치료에 쓰는 것과 1, 2세대 TKI 제제 다음에 쓰는 것을 단순히 비교하는 것이 쉽지 않다. 강진형: 임상의들은 1, 2세대 TKI 제제를 써서 T790M 돌연변이 유전자가 나와야 오시머티닙을 쓰는데 반대로 돌연변이 유전자가 안나오는 경우도 있기 때문에 이 부분을 같이 고려해야 한다. 또한 오시머티닙을 먼저 쓰고 나서 복잡한 전이나 내성이 생겼을 때 이때는 어떻게 치료할 것이냐에 대한 고민도 생겨날 수 있다. 따라서 어떤 것을 반드시 먼저 해야 된다는 기준 또한 단순 비교는 현재로서 어렵다. 강진형 교수 강진형 : 일부 전문가들은 오시머티닙을 쓰는 것이 의외로 단순하고 쉽다고 생각할 수 있겠지만 OS 데이터가 아직 나오지 않은 상태에서 결정은 쉽지 않다. 그러나 개인적으로 필요한 상황이 오면 또 오시머티닙을 1차치료제로 사용해야 겠다는 생각도 한다. 독성이 우려된다거나 뇌전이된 환자들은 분명 효과가 뛰어나기 때문이다. 조병철: 뇌전이 문제부터 고려해보자. 3세대 TKI 나오기 전에는 1세대 EGFR TKI 제제들이 어떤 약보다 뇌전이 환자들에 대한 침투효과(BBB)가 좋았다. 즉 1, 2세대 TKI 약들도 뇌전이에 대한 장점 이 있다. 그런데 3세대 TKI 제제가 나오면서 마치 오시머티닙만 BBB 통과 효과가 있는 것처럼 이야기하고 있는데 실제로는 그렇지 않다. 조병철: 근거로 접근해도 지금까지 나온 데이터는 모두 하위분석 연구이고, 후향적 연구이다. 1, 2세대와 3세대의 CNS 관련 효과를 무작위대조군 연구로 비교한 게 없다. 즉 3세대가 더 뛰어나다는 근거가 없다는 것이다. 게피티닙과 얼로티닙도 후향적 연구 데이터는 많이 있다. 1세대 TKI 제제들도 뇌전이에 대한 효과는 좋다. 3세대에 비해 어느 정도 효과가 낮은지 말할 수 없을 뿐이다. 개인적으로 우려되는 점은 환자들이 치료과정에서 30% 가량은 뇌전이가 동반되는데 마치 오시머티닙을 써야 좋다는 메시지로 인식하는 것이다. 1, 2세대 TKI 제제도 분명 좋은 약이다. 미국의 상황을 비교하는데, 기본적으로 미국 의사들은 우리나라랑 처방환경이 완전 다르다. 의료보험제도도 다르고 처방에 대한 인센티브제도가 있어 미국이 한다고 해서 이를 한국 치료환경에 적용하는 것은 오류가 있을 수 있다. 조병철 : 또다른 고려 사항은 장기생존이다. 우리나라를 포함한 아시아 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자들의 생존율은 4년 이상이다. 당장 삶의질이나 PFS도 중요할 수 있겠지만 내가 얼마나 오래 사느냐도 매우 중요하다. 독성을 어느 정도 감수하더라도 환자 입장에선 가장 오래 사는 약을 쓰고 싶어 한다. 그런 점에서 1세대 EGFR TKI 중 독성이 심한 약은 없다. 조병철: 이 또한 FLAURA OS 데이터가 중요한 변수로 작용하겠지만 아직 근거가 없으므로, 현재로서는 조심스럽게 접근해야 한다. 게다가 연구의 결과를 잘 분석해 보면 대다수 대조군 환자들이 치료를 못받았거나 오시머티닙 순차치료를 못받았다. 20% 정도만이 오시머티닙을 투여받았는데 이는 리얼월드보다 훨씬 적은 수치다. 때문에 데이터 해석에도 주의가 필요하다. 안명주: 조 교수님이 언급하신대로 유럽 등 여러 데이터를 종합해보면 1세대 TKI 제제를 쓰고 20%가량이 이차치료를 받지 못한다. 원인은 아직 잘 모른다. 이런 환경때문에 미국 등 서양에서는 좋은 약을 먼저 써야한다는 생각을 갖고 있는 것 같다. 이런 인식이 오래지속되면서 서양의사들의 기본적인 개념은 좋은 약을 먼저 쓰자는 게 기본으로 굳어지는 것 같다. 조병철: 이차치료율로 보면 우리나라는 서양과 접근성이 완전 다르다. 서양과 달리 우리나라 환자들은 이차치료로 많이 넘어간다. 이 과정에서 의사들도 환자들도 매우 적극적이다. 서양에서는 1세대 TKI 치료 후 이차치료를 받지 못하는 비율이 최대 40%에 이른다. 전체 환자의 40%가 2차 치료를 못받는다면 당연히 처음부터 PFS가 좋은 약을 써야 한다. 반면 우리나라는 대부분 이차치료로 넘어간다. 이런 점을 종합하면 우리나라 실정에서는 초치료 약제를 어떤 것을 선택하느냐가 중요하다. 단순히 PFS 중앙값만 보고 일차치료약물을 결정하는 건 조심스럽다. 김흥태: 지금까지 데이터 상으로는 3세대 EGFR TKI 제제의 PFS의 효과가 좋다. 독성도 낮은데다 뇌전이 치료(CNS) 효과도 좋다. 하지만 확실한 OS 혜택이 입증되지 않았다. 이런 상황에서 현재 개발되고 있는 국산 3세대 TKI 제제인 '레이저티닙' 임상을 통해 결론 내는 것도 향후 환자를 위해서 좋은 선택이 될 수 있다. 박상준: 좀 더 시간을 두고 기다리면 좋은 새로운 연구가 나올 수 있나? 안명주 교수 김흥태: 효과가 좋은 약들도 대기 중이다. 1일 ASCO에서 발표된 JNJ-372 임상을 보면 오시머티닙 투약 후 내성이 있는 환자들에게 JNJ-372를 썼을 때 나타나는 객관적 반응률은 28%다. 오시머니팁의 주된 내성 기전인 cMET이나 c797s 등의 반응률이 68%로 더 높다. 이런 약물들이 레이저티닙과 병용치료가 가능하면 굉장한 영향이 있을 것 같다. 패러다임 변화도 조심스럽게 생각해볼 수 있다. 강진형: 오시머티닙 일차치료 쓰더라도 내성이 생길 수 있다. 또한 환자마다 편차가 크다. 이때부터 액체생검도 많이 하고 조직생검도 많이 하게 된다. 해보면 드물게 알려지지 않는 다른 변이도 많이 나온다. T790M 돌연변이 환자에는 잘 듣는데 그 외 다른 감수성 돌연변이 반응은 상대적으로 떨어질 수 있다. 이 경우 T790M 돌연변이를 차단하는 만큼 어떤 다른 돌연변이의 억제효과를 떨어뜨릴 수 있다. 이 경우 일차보다 이차에 오시머티닙을 쓰는 게 낫다는 주장에 힘이 실릴 수 있다. 안명주: 병용치료도 주목받고 있으며 최근에는 베바시주맙+얼로티닙 또는 라무루시맙+얼로티닙 병용요법도 하나의 옵션으로 가능할수 있다. 사실 병용요법이 환자의 삶의 질 측면에서는 좋을 수 있다. 면역항암제 박상준 : 면역항암제 주제로 넘어가겠다. 1일 면역항암제 장기데이터가 하나 나왔다. KEYNOTE-001 연구으로 펨브롤리주맙 1차 치료의 5년 데이터다. 국내에서도 많이 처방하는 약물인 만큼 관심이 있을 것으로 보이는데, 어떤 의미 부여할 수 있나? 김흥태: KEYNOTE-001 연구는 1상 임상으로 치료 유무에 관계없이 장기 생존 데이터를 처음으로 발표한 것이다. 5년 생존율이 치료 경험이 없었던 환자군에서 23%, 치료 유경험 환자군에서 15.5%로 나왔다. 치료 경험이 없었던 환자군에서도 생존기간 중간값이 22개월 밖에 안된다. 우선 피험자수가 작아서 큰 의미를 부여할 수 없다. 다른 TKI 제제들의 경우에 3~4년의 생존기간을 기대할 수 있는데, 그에 비하면 생존기간 22개월로 장기치료 효과가 입증됐다고 하기는 힘들다. 2014년 이후에 치료현장에 도입된 면역항암제 의 장기 추적 데이터가 나왔는데, 반응이 있는 사람에서만 장기간 그 효과가 유지된다는 정도로 임상적 의미를 부여할 수 있다. 안명주: 동의한다. 면역항암제의 특수성을 확인했다는 정도다. EGFR TKI 제제는 처음에 반응 좋다가 1~2년 뒤 내성이 생기는데, 그에 비해 면역항암제는 일부 환자에만 효과가 있지만, 한번 반응이 있는 경우 해당 환자들은 오래산다는 정도의 개념을 부여할 수 있다. 이번 연구를 액면 그대로 해석해 실제 리얼월드에서도 23%의 5년 생존율이 나온다고 확대 해석하면 곤란하다. 강진형: 현실적으로 이번 연구가 주는 의미를 요약해보면 급여문제로 귀결된다. 현재 우리나라 상황에서 추가 급여적용을 고민하지 않을 수 없다. 앞으로 8~9월 후면 면역항암제 급여 2년을 맞는다. 그렇다면 2년 이후 환자를 어떻게 할 것인지를 개인적으로 고민해야하는 상황이다. 지금까지 2년 동안 투여한 환자는 어떻게 할 것이냐는 문제에 봉착한다. 바이오마커 PD-L1 50% 이상인 1차 치료받은 환자들이 오래 사는 것으로 나오는데, 급여 확대에 대한 고민으로 이어질 수 있다. 조병철 교수 강진형: 첨언하면 심평원이 준비 중인 신약항암제 가치평가 기준에 ESMO, ASCO, NCCN 가이드라인 등 5가지 모델 고려하고 있지만 어느 하나도 완전한 것은 없다는 게 전문가들의 견해이다. 미국의 가치기준은 밸류프레임 접근 툴은 생존곡선상의 롱테일(long-tail)을 강조한다. 결국 면역항암제의 치료효과 중 장기생존에 가중점수를 준다는 이야기인데, 미국은 사보험 체제라서 가능하다. 반면 ESMO 가이드라인은 생존곡선상의 롱테일에 대한 고려는 없고 삶의질(QOL)에 많은 비중을 둔다. 우리나라는 지금 당장 일차치료에 면역항암제 급여해 달라고 아우성인데, 현실적으로 이 연구결과 하나를 우리나라 보험체제에 적용하는 것은 쉽지 않다. 안명주: 싱글암 연구이고 비교 대상이 없어서 반응이 있는 환자가 계속 반응한다라는 트랜드 정도로 해석하면 될 것 같다. 가격이 문제가 될 것이다. 강진형: 우리나라는 보험재정을 고려할 수밖에 없는 상황이다. 그렇다면 이번 데이터가 보험기간을 2년 이상으로 확대해줘야 하는 결정적인 데이터냐고 물어보면 참고할 정도의 수준이지 그 이상은 아니다. 2년 이상 보험을 확대하는 것은 현실적으로 재정상 어렵다. 김흥태: 임상연구 대상 환자와 진료현장의 대상 환자는 다르기 때문에, 현재로서는 리얼월드 결과가 나올 때까지 신중한 접근이 필요하다. 박상준: 우리나라도 면역항암제 리얼월드 데이터를 만들고 있는 것으로 안다. 어떻게 진행되고 있나? 안명주: 우리나라도 병원별로 리얼월드 데이터 준비하고 있다. 면역항암제 허가 후 지금까지 2,000명 정도 처방이 됐다. 대부분 폐암환자였고, 다음이 흑색종 환자다. 이 중 1,500명 정도 리얼월드 데이터를 수집해, 내년 초면 그 결과가 나올 것 같다. 일차평가변수는 전체 생존율(OS)이다. 면역항암제 투여 전에는 도세탁셀을 사용했다. 후향적 연구이긴 하지만 도세탁셀과 면역항암제를 비교해보려고 준비하고 있다. 다만 데이터가 나와도 급여기준을 바꾸긴 힘들거다. 사후관리에 적용할 수 있을 것 같다. 새로운 폐암 치료 전략 박상준 : 새롭게 개발되는 데이터나 연구는 무엇이 있나? 김흥태: KRAS 돌연변이 치료제가 개발 되고 있다. 암젠이 KRAS 유전자를 타깃으로 하는 약물 개발하고 있다. AMG 510이다. 알려졌듯이 KRAS는 지난 40년동안 치료제가 없었다. 비소폐포폐암환자의 25~30% 정도 발생하는 흔한 변이임에도 치료제가 없었다. 따라서 제대로 된 억제제 나온다면 상당히 영향이 있다. 참고로 서양 발현율은 25% 우리나라는 7~8% 정도도 조금 낮다. 아직까지는 약물이 없다. 강진형: KRAS 돌연변이 폐암환자는 미충족 수요가 높은 치료 영역이다. KRAS는 P53 와일드 타입이냐 아니냐에 따라 다른데 중요한 것은 확인되면 TMB, PD-L1 수치도 높다. 아마도 면역항암제와 병용해도 효과가 있을 것으로 예상한다. 조병철: ROS1 타깃 치료제도 개발이 한창이다. 비소세포폐암 환자의 1~2%에서 발생해서 매우 작은 치료 영역이지만 이 시장을 타깃하기 위해 6개의 치료제가 개발되고 있는 상황이다. 국내에서 치료할 수 있는 옵션은 크리조티닙이 유일하고 추가로 엔트렉티닙 및 라로렉티닙이 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 면역항암제 '키트루다'와 '알림타' 병용 카드가 폐암 1차옵션으로 NICE 가이드라인에 이름을 올린다. 면역항암제 병용전략이 대세로 부각되는 상황에서, 선발품목인 PD-1 계열 면역관문억제제 키트루다 기반 병용 전략이 항암제 기금을 적용받는 치료 옵션으로 진입하는 것. 관련 업계에 따르면, 최근 업데이트를 앞둔 영국 국립보건임상연구원(NICE)의 가이드라인에는 이러한 변화가 포착됐다. 이번 드래프트 가이드라인에서는, 키트루다(펨브롤리주맙)와 알림타(페메트렉시드) 및 플래티늄 기반 항암화학요법을 병용하는 전략을 새롭게 권고했다. 특히 치료경험이 없는 비소세포폐암 환자에 1차 치료제로, 항암제기금(CDF)을 활용하는 방식이다. NICE는 "해당 병용요법의 비용효과성과 관련 항암제 기금을 활용한 방안을 고려했다"며 "내년 6월까지 키트루다의 유효성 데이터를 제출받아 추가 검토할 계획"으로 전했다. 최종 가이드라인은 오는 1월 발표될 예정이다. 관련 임상자료는 올해 미국암연구학회(AACR) 연례학술대회 '폐암 면역항암제 병용치료 세션(Immunotherapy Combinations: The New Frontier in Lung Cancer)'에서 선공개되기도 했다. 올해초 해당 병용요법의 혜택을 담은 Keynote-189 임상에 중간분석 결과 일부가 공개되기는 했지만, 구체적 내용까지는 언급되지 않았던 상황. 그 결과, 키트루다 병용전략은 전체 생존기간(OS) 및 질병무진행생존기간(PFS)을 개선시키는 아웃콤을 제시했다. 여기서 눈길을 끄는 점은, 동 임상은 그동안 바이오마커로 설정한 'PD-L1 발현율'과 무관하게 EGFR 또는 ALK 유전자 변이가 없으면서 기존 치료 경험이 없는 폐암 환자를 대상으로 삼았다는 대목이었다. 종양학회 관계자는 "면역항암제 등장 이후 폐암 치료 영역에 큰 변화가 없던 NCCN 가이드라인 마저도 작년 한해 10회 이상의 임상 업데이트가 이뤄졌다"며 "급변하는 치료 패러다임에 아직 사용기간이 짧은 만큼 면역항암제별 임상효과를 고려해 최적의 환자에 처방될 수 있게 준비를 해야 한다"고 설명했다. 한편 PD-1 계열 면역관문억제제 경쟁품목인 옵디보(니볼루맙)도 폐암 병용 전략으로 1차약 진입을 앞두고 있다. BMS제약은 옵디보와 자사 CTLA4 계열 면역항암제 여보이(이필리무맙)를 함께 쓰는 병용요법에 임상 자료 제출을 완료한 상황. 해당 'CheckMate-227' 병용 임상 결과지는 새로운 바이오마커로 종양변이부담(TMB)을 설정하고, 내년 상반기 미국FDA 최종 적응증 추가 결정만을 남겨놓고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 면역항암제 '키트루다'와 '옵디보'가 폐암 1차약 최종 임상 결과를 놓고 맞붙는다. 비소세포폐암 영역에서 키트루다(펨브롤리주맙)와 옵디보(니볼루맙)간 처방권 경쟁이 극화되는 가운데, 향후 1차약 병용전략에 승부를 가늠해볼 수 있는 이번 임상 결과에 이목이 쏠리고 있다. 현재 폐암약 2차 옵션으로 급여권에 진입한 이들 면역항암제 임상 경쟁은, 16일(현지시간) 미국암연구학회(AACR) 2018년 연례학술대회 '폐암 면역항암제 병용치료 세션(Immunotherapy Combinations: The New Frontier in Lung Cancer)'에서 베일을 벗는다. 두 품목 모두 동일한 PD-1 계열 면역관문억제제로서, 여타 암종 대비 시장 규모가 큰 비소세포폐암 분야에 병용 1차약 임상의 세부 결과를 각각 내놓는 것이다. 관전 포인트는, 이번 세부 결과 발표 이후 면역항암제 2종의 1차약 경쟁을 비롯 향후 처방 패턴에 까지 적잖은 영향이 관측된다는 점이다. 항암화학요법이나 표적항암제 치료 여부에 상관없이 1차 옵션으로 우선 처방이 가능해지기 때문에, 수 조원이 걸린 폐암약 시장 주도권 잡기에 사활을 건 모양새로 풀이된다. 더욱이 키트루다가 국내 식약처 허가사항을 토대로, 최근 'PD-L1 발현율(TPS)'이 50% 이상인 국내 폐암 환자에 1차약 급여 확대가 논의 중인 상태라 이번 임상 데이터에 귀추가 주목되는 이유다. 한 종양학회 관계자는 "선발 품목인 키트루다나 옵디보에 바이오마커로 설정된 PD-L1 발현율이 서로 다르게 설정, 허가된 상황에서 이번 학회에 발표될 임상결과에 따라 향후 임상 데이터 논의나 병용 처방 양상에도 적잖은 영향을 미칠 것"이라고 예상했다. 서울아산병원 종양내과 이대호 교수는 "면역항암제 등장 이후 폐암 치료 영역에 큰 변화가 없던 NCCN 가이드라인 마저도, 작년 한해 10회 이상의 임상 업데이트가 이뤄졌다"며 "급변하는 치료 패러다임에 아직 사용기간이 짧은 만큼 면역항암제별 임상효과를 고려해 최적의 환자에 처방될 수 있게 준비를 해야 한다"고 설명했다. 폐암 1차약 임상 경쟁 핫이슈, 키트루다vs옵디보 병용카드 최종 결과는? AACR 학회기간 병용치료 세션에 공개되는 2건의 주요 임상은, 키트루다와 옵디보 면역항암제 병용요법(1차약)을 다뤘다. MSD 키트루다는 알림타(성분명 페메트렉시드) 등의 항암화학요법과 병용한 'Keynote-189' 임상을, BMS제약은 옵디보와 자사 CTLA4 계열 면역항암제 여보이(이필리무맙)를 함께 쓰는 'CheckMate-227' 임상을 선보이는 것. 올해초 Keynote-189 임상의 결과(중간분석 톱라인 데이터)의 일부가 공개되기는 했지만, 구체적 내용까지는 언급되지 않았었다. 눈길을 끄는 점은, 키트루다의 임상은 그동안 바이오마커로 설정한 'PD-L1 발현'과 무관하게 EGFR 또는 ALK 유전자 변이가 없으면서 기존 치료 경험이 없는 폐암 환자를 대상으로 삼았다는 점이다. 옵디보의 경우엔, 과거 단독요법(발현율 1% 이상)으로 비소세포폐암 1차약 도전에 일부 차질을 빚었던 터라 이번 병용 1차약 임상에 거는 기대가 크다. 이미 해당 병용조합은 지난달 전이성 대장암에도 미국FDA 우선심사검토 대상 약물로 지정받으면서, 오는 7월 승인을 기다리고 있다. 업계 관계자는 "과거 옵디보가 실패한 임상에, 키트루다가 최근 PD-L1 발현율 1% 이상인 폐암 환자에 1차 단독요법으로 긍정적인 결과를 내놓았다"며 "해당 폐암 환자에서 1차 단독요법으로 전체생존 기간 개선 효과를 보인 첫 무작위 3상임상인 만큼, 후발품목인 아테졸리주맙이나 더발루맙 등에도 경쟁요소가 될 것"으로 예상했다. 한편 일주일 앞서 키트루다의 단독요법 3상임상(KEYNOTE-042) 중간분석 결과도 발표됐다. 해당 임상에는 편평 및 비편평 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현율이 1% 이상인 이들로, 기존 백금 기반 화학요법 대비 OS 개선을 입증했다. 다만 2차 평가변수인 무진행 생존기간(PFS)은 연구가 진행 중이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "후보님, 팩트(사실)만 가지고 얘기하시지요." 박전 대통령 탄핵 후 치뤄진 올해 대선 후보자 토론 과정에서 유행처럼 번진 말이다. 각종 의혹과 추측들이 난무하면서, 되려 팩트보다 정설처럼 받아들여지는 우려의 상황들이 연출됐다. 식약처 허가 1년 반만인, 지난 5일부터 급여 적용이 시작된 3세대 비소세포폐암 표적항암제 '타그리소(오시머티닙)'의 등재 과정도 비슷했다. 제약사와 공단간 이견의 골이 깊어지면서 3차까지 이어진 약가협상을 두고, 업계 관계자들은 수많은 썰과 추측들을 쏟아냈다. 여차하면 한국 시장에서 타그리소가 빠진다는 그럴듯한 소문까지 나돌았다. 더욱이 타그리소보다 일찌감치 약가협상을 마친 국산신약 한미약품의 '올리타(올무티닙)'의 낮은 약가가 알려지면서 형평성에 대한 의혹까지 증폭된 것이다. 그런데, 의약품의 허가나 급여를 놓고 꼭 짚고 넘어가야 할 팩트는 다른 게 아니다. 현대의학사가 근거중심 의학으로 대변되듯 임상근거가 빠진 팩트는, 정점에 설 수 없는 이유다. 타그리소와 올리타 급여 이슈에서 부인 할 수 없는 팩트들은 몇 가지가 있다. 2015년까지 게피티닙 및 얼로티닙, 아파티닙 등 1, 2세대 표적항암제(EGFR-TKI)들을 사용하다가 내성이 생긴 환자들에는 마땅한 치료 옵션이 없었다. 이들 획득 내성 환자의 60%가 T790M 돌연변이가 원인으로 지목되는 상황에서, 유일한 대안으로 등장한게 3세대 표적항암제 타그리소와 올리타였다. 하지만 등장 이후의 행보는 엇갈렸다. 글로벌 3상임상을 순차적으로 끝마친 타그리소와 2상임상으로 신속허가를 받은 올리타의 임상근거에, 국제 암 가이드라인은 상반된 입장을 취한 것이다. 국내를 비롯 전세계 암전문가들이 가장 많이 참조하는 미국종합암네트워크(NCCN)나 유럽임상종양학회(ESMO) 등 올해 가이드라인의 변화를 살펴보면, 1차 치료후 T790M 돌연변이 내성이 생긴 해당 환자에는 2차 이상 치료제로 유일하게 타그리소를 강력 권고(카테고리 1)하고 있다. 또 내년도 NCCN 가이드라인 첫 번째 업데이트 버젼에서는, 해당 비소세포폐암 중 뇌전이가 진행된 환자에는 타그리소를 추천하고 나섰다. 국내 학계 관계자의 말을 빌리면 "팔은 안으로 굽는다고, 국산 혁신신약이 잘되길 바라는 마음은 다를게 없다"면서도 "(가이드라인 등재 여부와 관련) 올리타의 경우 2상임상 확장연구 발표 이외에 정확한 피어리뷰(peer review)를 거친 공식적으로 게재된 논문이 없는 상황"이라고 지적했다. 일부 국제학회에 발표(presentation)된 데이터는 있지만, 가이드라인 반영에 필수적인 공식적인 게재(publication) 논문이 부족하다는 평가가 나오는 것이다. 이제 이들 3세대 폐암표적항암제의 급여권 처방이 시작됐다. 막 출사표를 타그리소가 던지는 메시지는 분명하다. 한국인 환자가 대거 등록된 임상 근거나 뇌전이 환자에서의 치료 혜택이 핵심이다. 그럼에도 아직 풀어야 할 과제는 있다. 급여 적응증에 포함된 T790M 돌연변이 환자를 걸러내는 '혈액 진단검사법'의 경우 식약처와 한국보건의료연구원(NECA)으로 부터 최근 신의료기술 허가를 받았지만 아직 급여가 확대되지 않고 있기 때문이다. 조직생검과 혈액생검을 효율적으로 상호보완할 수 있는 내성 진단 검사법의 급여 숙제가 남아있는 것. 많은 이슈를 낳고 급여권 첫발을 뗀 3세대 표적항암제 타그리소의 처방행보에 귀추가 주목되는 이유다.

메디칼타임즈=문성호 기자 직장, 전립선 암 환자의 간·폐 전이에 대한 의심소견이 없는 상태에서 양전자단층촬영(PET) 실시한다면 심사 조정된다. 건강보험심사평가원은 30일 2015년 8월 진료심사평가위원회에서 심의한 양전자단층촬영(PET) 인정여부 등 7개 항목을 홈페이지를 통해 공개했다. 우선 진료심사평가위는 직장, 전립선 암 환자의 간·폐 전이 및 타검사상 전이 의심소견이 없는 상태에서 초기 병기 설정 시 PET 검사를 실시한다면 청구를 인정하지 않기로 결정했다. 현재 전립선암 관련 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인 및 전문가에 따르면 직장암에서 병기설정 시 PET 검사는 간·폐 전이가 없는 환자에게 일률적으로 시행하는 것은 권장되지 않고 있다. 전립선암에서도 병기설정 시 일률적으로 PET 검사를 시행하는 것은 권장되지 않고 있다. 따라서 진료심사평가위는 "NCCN 가이드라인 등 관련 자료를 참조할 때, 타 영상검사에서 간·폐 전이가 없는 직장암 환자에게 시행한 PET 검사는 치료방향 결정을 위해 필요한 경우로 보기 어려워 요양급여비용으로 인정하지 않기로 했다"고 설명했다. 이어 "타 영상검사에서 전이의심 소견이나, 불분명한 소견이 없는 전립선암 환자에게 시행한 PET 검사도 치료방향 결정을 위해 필요한 경우로 보기 어렵다"고 지적했다. 한편, 심평원은 ▲Ramosetron HCl제제 인정여부 ▲동문맥단락(AP shunt)이 동반된 간세포암에서 1일 간격으로 시행한 간동맥 화학색전술(TACE)과 경피적고주파열치료술(RFA) 인정여부 ▲혈액 응고장애가 있는 간세포암에서 1일 간격으로 시행한 간동맥 화학색전술(TACE)과 고주파열치료술(RFA)의 인정여부 등을 추가로 공개했다. 이 밖에 ▲급성 동량성 혈액희석(Acute Normovolemic Hemodilution: ANH) 수가 산정방법 ▲자677-2 간암에 실시하는 경피적고주파열치료술 시 산정한 바2가(2) 마스크에 의한 폐쇄순환식 전신마취료 인정여부 ▲조혈모세포이식 요양급여대상 인정여부 등에 대한 심의사례도 확인할 수 있다.