대한고혈압학회가 최근 프랑스 국립의약품청(ANSM)이 올메사르탄에 대한 급여중단 조치 관련 이슈에 대해 공식적인 입장을 밝혔다.

지난 19일 고혈압학회는 "이번 이슈는 인종적 차이로 국내 한국인 환자는 올메사르탄 함유제제의 안전성이 문제가 될 가능성은 낮다"고 밝혔다.

이어 "FDA에서도 관련 증상이 나타날 경우만 약제의 중단 및 교체를 권고했다"면서 "이번 조치는 프랑스에서 자국의 특성을 반영해 내린 조치로 국내에서는 신중하게 대처해야한다"고 덧붙였다.

이는 앞서 식약처가 프랑스발 올메사르탄 이슈와 관련 국내 주요학회에 의견을 요청한 데 따른 것이다.

고혈압학회는 프랑스 급여중단 사유 중 하나인, 타 ARB제제 대비 효과가 입증되지 않았다는 지적에 대해서도 이미 미국 FDA에서 타 ARB와 차이가 없다고 명확한 결론을 내린 사항이라고 못박았다.

이어 부작용으로 언급되는 셀리악병(Celiac disease)의 발생 위험 또한 한국인에게는 실체조차 명확하지 않은 부작용이라고 판단했다.

결과적으로 프랑스발 올메사르탄 이슈를 국내 그대로 적용, 해당 품목에 대해 급여 중단 등 조치에 대해 재검토할 필요가 있다는 얘기다.

고혈압학회는 "불확실한 우려로 이미 건강상의 이득을 누리고 있는 환자가 ARB에 허가받지 않은 항고혈압 약물을 투여하는 것을 꺼려 복용율이 감소하면 오히려 공중 보건을 저해한다"면서 "유관 전문가의 신중한 대처가 요구된다"고 거듭 강조했다.

학회는 이어 "올메사탄과 장질환의 연관성에 대한 주의를 기울여 지속적인 부작용을 모니터링 함으로써 올메사탄에 의한 장염의 연관성을 확인하는데 노력을 기울여야한다"고 덧붙였다.

다음은 고혈압학회가 식약처에 제출한 의견서 전문이다.

1. 올메사르탄 함유 제제에 대한 논란에 대한 경과와 현황

1) 동계열의 의약품보다 유익성이 낮은가에 대한 논란
안지오텐신 수용체 차단제 (angiotensin receptor antagonist: ARB)는 ACE억제제에 비해서 심혈관계 사망률을 감소시키는 효과가 적다는 메타분석과 같은 후향적 보고가 있었다.

그러나 ONTARGET 연구와 같이 대규모 무작위 연구에서 ACE억제제와 ARB의 효과는 차이가 없는 것으로 결론이 났다고 볼 수 있다.

또한 현실적으로 ACE 억제제는 마른기침 때문에 실제 약물에 대한 순응도는 매우 불량하므로 ARB는 매우 효과적인 대안이라 할 수 있으며 특히 우리나라와 같은 동양인에서 마른 기침이 흔하므로 국내에서는 ARB가 매우 흔히 처방되는 약물이다.

ARB 중 올메사르탄은 미국 FDA에서는 당뇨병에 있어서 심혈관계 위험도가 증가하는지에 대해서 최근에 근거가 없다고 문서를 발표한 바 있다. 그 중에는 미세단백뇨를 동반한 당뇨병 환자의 임상연구데이터에서 고용량 올메사르탄을 복용한 환자에서 심혈관사망이 증가하는 경향을 보였으나 심장마비를 감소시켜 전체적으로는 유해하다는 증거가 부족하다고 결론내렸다.

말기신부전 환자에서 진행된 연구에서 심혈관 위험이 증가하는 경향을 보였으나 마지막 약 복용 후 30일 이후에 발생한 환자를 제외한 면밀한 분석에서는 차이가 없었다. 그리고 미국의 메티케어 데이터나 영국의 자료에서도 의미있는 위험성을 보이지는 않았다.

마지막으로 제조사에서 제시한 관찰연구에서도 위험성은 관찰되지 않았다.

2) 올메사르탄과 중증 장질환의 발생 위험

ARB 중 올메사르탄이 심한 위장관계 증상을 유발하고 외국의 사례에서 celiac disease 또는 sprue-like enteropathy와 같이 심한 위장관계 합병증과 관련이 있다는 보고가 있었다.

Celiac disease는 밀, 보리, 호밀에 있는 불용성 단백질인 글루텐의 섭취로 인해 발생하는 소장의 흡수장애로 설사, 지방변, 복통, 체중감소, 영양결핍 등의 증상을 보이는 질환이다. 서양에서는 유병율이 1%까지 보고되고 있으나 다른 아시아 국가와 마찬가지로 국내에서는 2013년에 36세 여자 환자가 처음으로 보고되었고 아직까지 유일한 성인 증례보고이다.

올메사르탄에 의해 유발되는 celiac disease는 글루텐에 의해 유발되는 celiac disease와는 원인에 있어서는 차이가 있지만 임상 양상은 유사하다.

올메사르탄은 2002년에 개발된 약제이며 미국 FDA에서는 올메사르탄과 관련하여 2010년 올메사르탄에 대해 승인하기 전 제조사 의견에는 관련성이 "매우 낮다(very unlikely)"고 하였고 이에 대해 10개월간의 자체조사를 시행하였다.

또한 시판 이후 FDA에서 자체적으로 Mini-Sentinel system에 의한 조사를 시행하였으나 올메사르탄과 타 ARB간에 celiac disease와 연관성에 있어서 차이가 없다고 결론내렸다.

2012년 기준으로 미국에서는 190만명이 올메사르탄을 복용하였는데 FDA의 부작용보고 시스템 (FAERS)에서는 23례를 보고하였고 2012년에 Rubio-Tapia A 등이 2008년부터 2011년까지 자료에서 22례를 보고하여 FDA에서는 올메사르탄과 celiac disease와 관련성을 인정하였다.

미국에서는 올메사르탄 투여 후 발병하는데 최소한 2년 정도 노출 기간이 소요되어 잠복기간이 길었다. 약제와의 관련성을 입증하는데 있어서 재투여 반응은 매우 중요한데 FAERS에서 발견된 23례 중 재투여시 양성반응은 10명에서 보였다. 그리고 이러한 올메사르탄에서 보고되는 celiac disease는 타 ARB에서는 관찰되지 않는 것 (lack of class effect)으로 발표하였다.

2013년 FDA는 이러한 근거에 의해 올메사르탄 복용 중 심한 설사, 지속적인 설사, 체중감소의 부작용이 발생하면 즉시 주치의와 상의하도록 약전을 변경하였고 이러한 자료를 근거로 올메사르탄 복용 환자가 설사, 체중감소의 부작용이 있을 경우 다른 원인이 없다면 투약을 중단할 것을 권고하였다.

발병기전은 불분명하나 약제 복용이후에 상당한 기간이 경과된 후에 발병하며 림파구 침윤, 섬유화성 대장염, HLA-DQ2/8과의 연관성 때문에 올메사르탄의 pro-drug에 대한 국소적 지연과민반응 (localized delayed hypersensitivity) 또는 세포매개성 면역반응이 관여할 것으로 추측하고 있다.

ARB에 일반적으로 나타나는 TGF-beta의 억제로 인해 장의 항상성(homeostasis)가 무너지기 때문이라는 주장도 있으나 명확한 기전은 알려져 있지 않다.

2. 논란의 발단

최근 프랑스에서 건강보험공단자료를 이용하여 2007년부터 2012년까지 86만명의 올메사르탄 복용 자료를 분석한 결과 ACE억제제에 비해 투여 1~2년부터 오즈비 3.66(95%신뢰구간:1.84-7.29)로 위험도가 높았고 2년 이후는 오즈비가 10.65였다. 프랑스 국립의약품건강제품안전청(ANSM)의 자체 조사에서도 100000 person-years 당 입원을 요하는 celiac disease의 발병율이 8.9로 타 ARB 1과 ACE억제제 1에 비해 높다고 결론을 내렸다.

이러한 자료와 올메사르탄이 심혈관계 사망률 감소의 효과가 분명하지 않다는 점을 이유로 2016년 4월 올메사르탄을 보험급여목록에서 삭제하여 2016년 7월 3일부터 급여가 중지될 예정이다. ANSM은 올메사르탄을 복용 중인 고혈압 환자는 주치의의 지시를 받을 때까지 올메사르탄을 계속 복용할 것을 요청하였다.

3. 국내 현황

현재까지 국내에서는 celiac disease 자체가 증례 보고도 거의 없을 정도로 드문 질환이고 비슷한 임상양상을 보일 수 있는 올메사르탄과 관련된 celiac disease 증세 역시 논문으로 보고된 증례는 아직까지 없었다.

올메사르탄 유발성 celiac disease의 기전은 아직 밝혀지지 않았지만 원인 물질이 다르더라도 발병 기전이 어느 정도 유사하여 올메사르탄의 약리학적 성분에 대해서 일종의 장의 과민반응 또는 면역반응이 관여한다. 또한 임상적 발현이 celiac disease 양태로 나타난다.

이 두 가지 특성이 국내에도 그대로 적용된다면 서양에서 1%의 유병율을 가지고 있는 질환이 올메사르탄과 관련하여 100000 patient-year 당 10 이하로 드물게 발병한다면 일반적인 celiac disease가 아직까지 단 1례가 보고된 우리나라에서 올메사르탄 관련 celiac disease가 임상적인 문제가 될 가능성은 거의 없다고 사료된다.

미국의 사례가 발병하는데 걸리는 시간이 최소한 2년은 소요된 반면에 프랑스에서는 1년 이후에도 발병한 예가 드물지 않았기 때문에 올메사르탄의 성분에 대한 장의 반응에 있어서 인종적 차이가 있을 것으로 볼 수 있다.

글루텐에 대한 반응이 올메사르탄에도 그대로 적용될 수 있는지 여부는 논란의 여지가 있으나 동양권에서 celiac disease가 매우 드문 질환임을 감안하면 올메사르탄에 대한 장의 과민반응 역시 낮게 나타날 가능성이 있다.

4. 국내 대책

당초 ANSM에서 올메사르탄의 급여를 중지한 이유에는 celiac disease 뿐만아니라 심혈관계 질환에 대한 이득이 입증되지 않았음을 지적하였다. 이 점에 대해서는 미국 FDA에서는 명확한 결론을 내리기를 타 ARB와 차이가 없다고 보고하였다

올메사르탄과 관련된 celiac disease에 대해 FDA의 결정은 그 연관성을 인정하였음에도 불구하고 관련 증상이 나타나면 약제를 중단 및 교체할 것만을 권고하고 있는 반면에 프랑스에서는 급여항목에서 아예 삭제하는 결정을 내렸다.

프랑스에서 이렇게 강경한 조치를 취한 배경에는 celiac disease가 더 조기에 발병하고 더 많이 발병하였기 때문에 자기 나라의 특성을 반영하여 내린 조치라고 사료된다.

마찬가지로 우리나라도 현 시점에서 우리나라 자료의 특성과 현재까지 부작용에 대한 경험을 종합적으로 고려할 때 올메사르탄에 의한 celiac disease는 적어도 우리나라에서는 실체조차 명확하지 않은 것으로 볼 수 있다.

따라서 이러한 불확실한 연관성에 대한 우려로 인해 올메사르탄으로 혈압을 조절함으로써 건강상의 여러 이득을 누리고 있는 많은 환자들이 ARB에 국한되지 않는 막연한 항고혈압 약물을 투여하는 것에 대해 꺼려하여 복용율이 떨어지거나 국가적으로 고혈압 조절율이 나빠져 공중 보건을 저해하는 사태가 발생하지 않도록 관계자 및 유관 전문가의 신중한 대처가 요구된다.

또한 앞으로 대한고혈압학회 및 유관전문가 간의 협조를 통해 올메사르탄과 장질환의 연관성에 대한 주의를 기울여서 지속적으로 부작용에 대해 모니터링 함으로써 올메살탄에 의한 장염의 연관성을 확인하는데 노력을 기울여야 할 것이다.