SGLT-2 억제제와 GLP-1 RA 제제의 등장으로 DPP-4 억제제의 시대는 끝날 것인가? 대답은 "아니오"다.

심혈관 안전성 연구(CVOT)가 당뇨병 약제의 선택 기준으로 부각되면서 DPP-4 억제제 계열의 위상이 예전만 못하다. 심혈관 보호 혜택으로 무장한 SGLT-2 계열이 잇단 국제학술대회에서 가이드라인 권고 순위에서 우위를 점하면서 DPP-4 억제제의 쇠락을 예견하는 목소리도 나온다.

하지만 DPP-4 억제제는 장점이 많은 약이다. 과거 심혈관계 이슈로 퇴출됐던 로지글리타존과 같은 약제를 생각했을 때 위약과의 '비열등성' 확인만으로도 DPP-4는 적어도 국민 당뇨약으로서 '구관이 명관'이라는 점을 입증한 셈. 2제, 3제 병용요법에 있어서 비교적 자유로운 보험 급여와 적은 저혈당의 위험, 체중 변화와 신기능에서 자유롭다는 점도 DPP-4 처방의 효용으로 꼽힌다.

특히 고위험군을 대상으로 한 'CARMELINA 연구'와 최대 8년이라는 장기간에 걸친 'CAROLINA 연구'에서도 DPP-4 약제의 심혈관 안전성을 재확인한 것도 DPP-4 억제제 의 탄탄한 근거로 기능한다.

그간 진행된 DPP-4 억제제들의 CVOT 연구를 성분별로 정리했다.

▲CAROLINA(2019년) - 리나글립틴

8년이라는 기간 동안 리나글립틴와 글리메피리드(설폰요소제)를 헤드 투 헤드 비교한 CAROLINA 연구가 지난달 제79차 미국당뇨병학회 정기학술대회(ADA 2019) 메인 심포지엄에서 발표됐다.

이 연구는 심혈관계 위험이 높거나 심혈관계 질환을 동반한 6033명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했다. CAROLINA는 과거 연구들과 달리 위약 대신 설폰요소제와의 직접 비교를 통해 실제 데이터에 근접했다는 것이 장점으로 꼽힌다. 또 추적관찰 기간의 중간값도 6년 여로 가장 길다.

연구는 설폰요소제인 글리메피라이드 4mg과 리나글립틴 5mg(1일 1회)을 비교해 심혈관계 안전성을 평가했다. 1차 목표는 심혈관계 사망을 비롯한 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)의 발생까지의 기간으로 설정됐다.

결과를 보면 리나글립틴은 초기 제2형 당뇨병 환자의 3P-MACE 발생에 있어 글리메피라이드 대비 위험도를 2% 떨어뜨렸다. 우월성 입증은 못했지만 비열등성 검증에는 합격점을 받았다.

또 DPP-4 약물은 심혈관계 사망률에 대한 위험을 증가시키지 않았고(HR 0.98, P=0.76), 모든 사망 원인은 중앙값 6.3년 추적 기간 동안 리나글립틴과 글리메피리드간에 차이가 없었다(HR 0.91, P=0.23).

예상대로 리나글립틴은 기전 상 글리메피리드에 비해 저혈당의 위험이 유의하게 감소했다. 리나글립틴은 글리메피라이드 대비 저혈당 위험이 77% 줄였으며, 중등도 이상 저혈당에서는 82% 감소, 중증 저혈당은 85% 감소, 저혈당으로 인한 입원은 93%까지 감소했다.

아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "이번 연구를 통해 DPP-4 억제제 투약 시 심혈관 혜택은 없지만 결코 위험하진 않다는 게 밝혀졌다"며 "이외 대조약 대비 체중 증가가 적고, 저혈당의 위험이 적은 부분도 DPP-4 억제제의 장점"이라고 설명했다.

그는 "SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 혜택이 밝혀졌지만 DPP-4, SGLT-2 억제제 모두 나름의 포지션이 있는 약제기 때문에 한 약제가 다른 약제를 대체하는 그런 성격은 아니"라며 "비교적 자유로운 보험 급여, 체중 변화가 적은 점, 적은 저혈당 위험, 신기능에서 자유로운 점 등을 고려하면 DPP-4 억제제는 말 그대로 가장 무난한 약"이라고 말했다.

이어 "심혈관 이슈가 없는 환자에서 DPP-4로 충분히 혈당이 조절된다면 굳이 SGLT-2로 바꿔야 할 필요가 없다"며 "게다가 SGLT-2의 체중 감소는 누구에게는 장점으로 다가올 수 있지만 다른 누군가에겐 단점이 될 수 있어 결코 SGLT-2의 심혈관 혜택만으로 DPP-4를 대체할 수 없다"고 덧붙였다.

▲CARMELINA(2018년) - 리나글립틴

CARMELINA 연구는 심혈관계 질환 및 신장 질환 발생 위험이 높은 환자를 대상으로 심혈관 안전성을 확인했다.

연구는 심혈관질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자 6979명을 대상으로 2.2년(중앙값) 동안 리나글립틴 1일 5mg와 위약군을 비교, 관찰했다.

결과를 보면 리나글립틴은 심혈관계 안전성과 위약과 유사했다. 일차 평가변수인 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 발생에 영향을 미친 심혈관계 사건 발생 비율은 리나글립틴 투여군이 12.4%, 위약군이 12.1%로 유사했다.

심혈관 사망, 비 치명적 뇌졸중 또는 비 치명적 심근 경색의 최초 발생까지의 시간은 리나글립틴 투여군은 위약군에 비해 유의한 차이가 없었다(HR 1.02, P=0.74).

심혈관 사건 발생(엔드포인트)까지의 시간은 리나글립틴을 투약한 노인과 신장 기능이 손상된 노인간에 유의한 차이가 없었다. 또 연령이나 eGFR 상태와 상관없이 리나글립틴은 위약에 비해 심부전으로 인한 입원 위험을 증가시키지 않았다(HR 0.90, P=0.26).

또한 신장 기능의 저하를 반영하는 통합 평가변수 발생률은 리나글립틴 투여군이 9.4%, 위약군이 8.8%로 장기간 신장 안전성도 확인됐고 심부전에 의한 입원율도 각각 6%, 6.5%로 DPP-4 억제제의 심부전 발생 위험 가능성을 불식시켰다.

아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "DPP-4 억제제 성분 중 삭사글립틴을 대상으로 한 기존 연구에서 심부전 위험 증가 가능성이 제기된 바 있다"며 "더 장기간에 걸친 대규모 최신 연구를 통해 조금씩 누명이 풀리고 있다"고 말했다.

그는 "삭사글립틴, 리나글립틴이 아닌 다른 성분 약도 다 안전하다는 데는 논쟁의 소지가 있지만 보통은 타 성분도 괜찮다고 볼 수 있을 것 같다"며 "일단 심부전 발생 우려는 소각됐다고 보는 편이 합당하다"고 덧붙였다.

▲TECOS(2015년) - 시타글립틴

2형 당뇨병과 심장 질환 병력이 있는 환자 1만 4671명을 대상으로 한 TECOS 연구는 시타글립틴을 대상으로 심혈관계 안전성을 평가했다.

정의된 1차 복합 평가 변수는 ▲심혈관계 관련 사망 ▲비 치명적인 심근경색 ▲비 치명적인 뇌졸중 ▲불안정 협심증으로 인한 입원 중 하나의 사건이 확진되기까지 소요되는 시간으로 정의됐다. 연구 결과 시타글립틴은 위약 투여군 대비 비열등성을 입증했다.

시타글립틴 투여군과 위약군에서 1차 평가 변수 발생 환자 비율은 각각 11.4%와 11.6%로 크게 차이가 없었다.

주요 2차 평가 변수는 ▲심혈관계 관련 사망 ▲비 치명적인 심근경색 또는 비 치명적인 뇌졸중이 확진 되기까지 소요되는 시간으로 정의됐다. 2차 평가 변수에서도 시타글립틴은 위약군 대비 비열등성을 입증했다.

특히 DPP-4 억제제와 관련돼 논란된 심부전 발생 우려를 말끔히 씻어냈다.

심부전으로 인한 입원 비율은 시타글립틴 투여군과 위약군 모두 3.1%로 차이가 없었다. 모든 원인으로 인한 사망의 발생은 시타글립틴 투여군이 7.5%, 위약 투여군이 7.3%로 유사했다.

췌장염이나 췌장암 발생 위험, 저혈당이나 암 등에 대해서도 두 군에서 통계적인 차이는 없었다. 급성 췌장염 발생은 시타글립틴 0.3%, 위약군 0.2%로 통계적으로 유의한 차이는 없었고 췌장암 발생 빈도 역시 각각 0.1%, 0.2%로 비슷한 결과가 나왔다.

신장 기능을 평가하기 위한 eGFR 수치는 연구 기간 중 두 군 모두에서 약간 감소했다.

▲EXAMINE(2013년) - 알로글립틴

DPP-4 억제제의 심혈관 안전성 검증을 다룬 연구는 삭사글립틴 성분의 SAVOR-TIMI 53를 비롯해 알로글립틴의 EXAMINE, 시타글립틴의 TECOS 임상 등이 있다.

EXAMINE를 포함한 일부 연구는 심부전과 관련한 이슈를 발생시켰지만 기존 연구 대비 대규모, 장기간에 걸친 CARMELINA/TECOS 등의 최신 연구를 통해 논란이 소각됐으므로 본편에선 심혈관 안전성 결과만 다뤘다.

EXAMINE 연구는 DPP-4 억제제 중 최초로 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 겪은 고위험군 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 심혈관 안전성을 조사했다.

총 5380명의 환자를 무작위 배정해 40개월까지 추적 관찰했고 연구 목표는 심혈관 원인, 비 치명적 심근경색 또는 비 치명적 뇌졸중으로 인한 사망이다.

연구 결과 위약군 대비 심혈관계 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 입한 입원을 증가시키지 않는다는 것이 밝혀졌다.

일차 평가 변수에 대한 알로글립틴군과 위약군의 비율은 각각 11.3% 대 11.8%로 비열등성을 입증했다(HR 0.96). 암, 췌장염 및 투석 발생 부분도 서로 유사했다.

▲SAVOR-TIMI 53(2013년) - 삭사글립틴

2013년 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서 발표된 SAVOR TIMI-53 연구는 제2형 당뇨병 환자 1만 6492명을 삭사글립틴군과 위약군으로 무작위 분류해 2.1년 동안 추적했다.

SAVOR-TIMI 53 연구는 심혈관 부작용 이슈로 퇴출된 아반디아(성분명 로시글리타존) 이후 DPP-4 억제제의 심혈관 위험성을 높이지 않는다는 사실을 확인했다는 점만이라도 큰 의의를 지닌 연구다.

1차 종료점인 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중의 발생은 삭사글립틴군 투여군에서 7.3%, 위약군 7.2%로 유사했다(HR 1.00).

2차 평가 변수는 관상 동맥 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 불안정 협심증 입원, 관상 동맥 혈관 재개 통술, 심부전 발생 비율로 삭사글립틴군은 12.8%, 위약군 12.4%로 통계적으로 차이가 없었다(HR 1.02).

급성 및 만성 췌장염의 발생률은 삭사글립틴이 0.3%, 위약군이 0.2%였다.

당초 계획했던 위약군 대비 우월성을 입증하진 못했지만 SAVOR-TIMI 53 연구는 고위험군 환자도 추가 심혈관 위험없이 쓸 수 있는 당뇨병 약제를 확인했다는 점에서 향후 심혈관 안전성에 초점을 맞춘 DPP-4 억제제 관련 연구의 발판이 됐다.

이렇듯 다양한 안전성 연구가 나오면서 인제의대 박정현 교수는 "DPP-4 억제제는 위약과 비교를 통한 연구는 물론 SU 제제와 비교한 연구를 통해 안전성을 검증한 유일한 연구"라면서 "저혈당이 낮고, 안전한 약물이라는 점에서 당뇨병 치료의 근간이 되는 약물이 될 것"이라고 평가했다.