지난 40년간 신약의 승인 검토기간이 지속적으로 짧아지면서, 처방권 진입 이후 발생할 수 있는 약물의 안전성 관리 감독체계를 보다 강화해야 한다는 평가가 나왔다.

대표적 신약허가 테이블인 미국FDA의 1983년부터 2018년까지 승인 자료를 분석한 최신 보고서에서는, 신약 검토와 허가에 필요한 주요 임상데이터의 제출 건수가 줄어든 만큼 이에 따라 발생할 수 있는 문제점들에 보완책이 필요하다는 입장을 분명히 했다.

이러한 평가를 담은 보고서는 미국하버드의대 조나단 대로우(Jonathan J. Darrow) 교수팀이 진행한 연구 결과로, 국제학술지인 JAMA 1월14일자 온라인판에 게재됐다(doi:10.1001/jama.2019.20288).

주목할 점은 신약 승인이 짧아진데, 관련 신속심사 제도 등이 정비된 것과 함께 허가당국이 개발사에 요구하는 임상 데이터가 적어진데다 대리평가지표(surrogate endpoints)의 사용이 늘어난 것도 주요한 이유로 분석했다는 것.

실제 보고서에서는, 신약 허가에 토대가 되는 주요 임상연구(pivotal trials) 제출 건수가 줄었다는 부분을 분명히 적시했다. 이에 따르면, 1995년부터 1997년까지는 두 건의 피보탈 임상을 근거로 허가를 받은 신약이 80.6%를 차지한 반면 2015년~2017년까지 기간엔 52.8%로 그 수가 급감한 것이다.

특히 임상 디자인에 있어서도, 실험 약물을 위약 또는 대조약물과 비교해본 주요 임상을 최소 1건 이상 가지고 있는 신약의 경우도 동기간 44%에서 29%까지 감소한 것으로 보고됐다.

더불어 신약 허가에 있어 새로운 기전의 약물 진입이 빨라진 것도 간과할 수 없는 변화로 언급했다.

1990년~1999년까지 생물할적제제를 포함한 신약의 평균 허가 건수가 34건에서 2010년부터 2018년까지는 41건으로 지속 오름세를 나타냈다. 여기서 새로운 기전의 생물학적제제 평균 승인 건수도 1990년~1999년까지 기간엔 매년 2.5건에서, 2000년~2013년 5건, 2014년~2018년까지는 12건으로 계속해서 증가세를 보였다.

이밖에도 신속허가(패스트트랙)와 과련한 제도들이 다양하게 도입된 것도, 이러한 신약 허가 검토기간을 줄이는데 역할을 한 것으로 평가했다.

이를 테면, 1983년 도입된 '희귀의약품지정(The Orphan Drug Act)'을 비롯한 생명을 위협하는 난치성 중증 질환을 적응증으로 개발된 신약들의 빠른 도입을 위해 3상임상을 건너뛰고 허가를 내주는 '패스트트랙(Fast-Track)'이 1988년 도입됐으며, 패스트트랙과 비슷한 성격을 가졌지만 허가임상에서 더 많은 대리평가지표를 사용할 수 있도록 해주는 '가속심사제(Accelerated approval)'가 1992년도에 본격 운용에 들어간 것이다.

또한 1992년, 검토기간을 줄이는 '우선심사(priority review)' 대상 선정과 2012년 만들어진 '혁신신약지정(Breakthrough Therapy)'제도 등도 신약의 허가를 앞당기는 뚜렷한 흐름을 보여준다고 평가했다.

혁신신약 지정 약물과 비지정 신약들, 실제 반응률 및 안전성 차이 없다?

연구팀은 보고서를 통해 "지난 40년간 신약 허가과정에는 약제의 작용기전이 복잡하고 다양해지면서 이를 평가하는 방식에서도 대리지표를 사용하는 등 많은 변화들이 생겨났다"며 "대표적으로 FDA 역시 이러한 변화를 수용해 이전보다 적은 임상 데이터의 요구와 더많은 대리측정지표를 사용하는 등 검토기간이 지속적으로 짧아지고 있는 상황"이라고 평가했다.

그러면서 "신약의 유효성 평가가 무엇보다 중요하지만, 허가제도가 간소화되면서 엄격한 임상 데이터 평가가 적어졌을때 발생할 수 있는 문제점들을 고려해야만 한다"고 덧붙였다.

한편 이번 논문 발표와 동시에 게재된 편집자 논평에서도 혁신신약 지정과 신약 허가 간소화 등의 이슈에서 발생할 수 있는 안전성 문제를 지적했다(doi:10.1001/jama.2019.20538).

여기서 2018년 4월 24일자 임상종양학회지(Journal of Clinical Oncology)에 공개된 'FDA가 지정한 혁신신약과 비혁신 신규 항암제들간의 유효성, 안전성 차이(Efficacy, Safety, and Regulatory Approval of Food and Drug Administration–Designated Breakthrough and Nonbreakthrough Cancer Medicines)'나는 논문을 인용해 "이들 간에는 치료 반응률을 비롯한 작용기전, 사망률, 심각한 이상반응 등에 눈에 띌만한 차이가 없었다"는 점을 분명히 언급했다.

논평을 실은 존스홉킨스의대 조슈아 샤프스테인(Joshua M. Sharfstein) 교수는 "물론 허가 진입장벽을 낮추면서 심각한 위험이 따르는 약물에 대한 시판 후 안전성에 대한 관리 감독을 강화하는 방향성을 잡은 것은 좋게 생각한다"면서 "이와 관련해 환자 위해성 모니터링에 있어 REMS(Risk Evaluation and Management Strategies) 프로그램에 더 많은 감독이 필요할 것"이라고 강조했다.