류마티스 치료 임상 현장에서 2021년은 새로운 변화를 예고한 해다. 류마티스 관절염 치료제 야누스키나제(JAK) 억제제가 심혈관 부작용 이슈에 휩싸이면서 차세대 자가면역질환 치료제로서의 위상이 흔들린 것. 식품의약품안전처가 JAK 억제제 3개 성분에 대한 안전성 서한을 배포한 것 역시 처방 패턴의 변화를 예고했다.

해외에서 기존 치료제인 메토트렉세이트(MTX) 관련 처방 패턴에 변화가 감지되면서 국내에서의 수용 여부에도 관심이 쏠린 바 있다. 유럽 류마티스학회는 메토트렉세이트 투여 시 단기간 스테로이드 병합 치료를 권고한 반면 미국 류마티스학회는 단기간의 스테로이드조차 사용을 권고하지 않은 것.

실제 임상 현장은 어떻게 변했을까. 김지현 충북대병원 류마티스내과 교수를 만나 JAK 억제제 및 기존 치료제와 관련한 처방 패턴 변화와 그 가능성에 대해 들었다.

김 교수는 JAK 억제제의 안전성 이슈에 대해 신중한 접근을 주문했다. 서양인, 동양인의 유전적 차이 및 체형, 체중에 따른 투약 용량 등 변수가 존재하는 만큼 보다 면밀한 데이터 확보와 분석이 필요하다는 것.

김 교수는 "미국 FDA가 지난해 9월 젤잔즈(토파시티닙) 등에 대해 시판 후 안전성 조사 결과를 근거로 이 약물이 심장마비·뇌졸중·암·혈전·사망 위험을 높인다고 결론을 내렸다"며 "다만 부작용의 근거가 서양인 데이터를 대상으로 하고 있기 때문에 한국인을 포함한 아시아인에서도 과연 같은 부작용 우려가 있을지 아직 정확친 않다"고 말했다.

그는 "아시아인에선 혈전 부작용보다 오히려 감염과 관련한 이슈가 더 주목받는다"며 "아시아인을 대상으로 한 대규모·장기간 연구가 나와야 정확한 위험 부담을 알 수 있을 것"이라고 말했다.

FDA의 결정은 젤잔즈의 시판 후 조사인 'ORAL Surveillance' 연구를 근거로 했다. 연구는 한 가지 이상의 심혈관질환 위험요인을 가졌고 50세 이상인 류마티스 관절염 환자를 대상으로 젤잔즈 또는 TNF알파 억제제 중 하나를 무작위로 투여해 부작용 발생 정도를 살폈다.

김 교수는 "다양한 연구에서 치료제 성분마다 인종별로 부작용 위험도의 차이가 있을 수 있다는 가능성을 제기한다"며 "ORAL Surveillance 연구는 미국에서 서양인을 대상으로 진행됐기 때문에 아시아인을 대상으로 한 대규모·장기간 연구가 진행된다면 다른 결과가 나올 수 있다"고 밝혔다.

그는 "실제로 후속 연구에서 젤잔즈를 사용했을 때 서양인에선 혈전증 관련 이벤트가 많이 나오지만, 아시아인에선 그런 결과가 나오지 않았다"며 "오히려 아시아인에선 혈전을 비롯한 심혈관계 사건보다는 감염이 더 이슈가 더 많다"고 말했다.

이어 "본인 역시 여러 환자에게 JAK 억제제를 처방했지만 심혈관계 부작용을 경험한 적은 한 번도 없었던 반면 대상포진 발생 사례는 있었다"며 "일각에선 암 발병 위험을 높인다고 주장하지만 암은 다양한 요인이 복합적으로 작용하기 때문에 단면적으로 무엇을 원인으로 지목하기 어렵다"고 설명했다.

같은 JAK 억제제 계열 약물인 '올루미언트(바리시티닙)'와 '린버크(우파다시티닙)'의 유사 부작용 가능성에 대해서도 보수적인 접근을 주문했다.

젤잔즈가 염증 유발 물질을 모두 억제하지만 올루미언트와 린버크는 특정 물질만을 선택해 억제해 작용 범위가 더 좁기 때문에 부작용 발생 위험도 상대적으로 더 낮을 수 있기 때문이다.

김 교수는 "토파시티닙의 경우 약이 나온 지 10년 가까이 되기 때문에 부작용과 관련한 대규모 연구가 가능했다"며 "2019년 올루미언트 안전성 관련 연구에서 평균 4.6년, 최장 9.3년까지 추적관찰한 결과, 별다른 이슈가 없었지만 10년 이상 대규모 데이터가 쌓이면 올루미언트나 린버크도 유사 부작용이 여부를 확인할 수 있을 것"이라고 말했다.

김 교수는 "류마티스학회가 진행하던 환자 생물학적 제제 등록 사업을 TNF 알파 억제제뿐 아니라 JAK 억제제까지 확대해 진행하고 있다"며 " 국내 등록 환자를 대상으로 대규모 분석이 가능하기 때문에 다양한 연구가 가능할 것으로 본다"고 설명했다.

한편 기존 치료제인 메토트랙세이트에 대한 스테로이드 병용은 점차 줄어들 전망이다.

김 교수는 "류마티스 환자 치료시 기존의 DMARDs(Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)를 투약하면 효과가 나오기까지 오랜 시간이 걸리기 때문에 염증을 줄이기 위한 용도로 항염증제 코르티코스테로이드를 초기 저용량으로 사용한다"며 "스테로이드는 장점에도 불구하고 워낙 부작용이 많아 점차 안 쓰는 추세"라고 말했다.

그는 "아직 국내 지침이 정해지진 않았지만 해외에서 스테로이드 부작용을 우려해 메토트랙세이트와 병용 치료를 하지 않는 나라가 생기고 있다"며 "국내에서도 안전에 보다 방점을 찍어 안 쓰거나 용량을 줄이는 방향의 노력이 뒤따르고 있다"고 덧붙였다.