메디칼타임즈=문성호 기자난소암, 자궁경부암과 함께 3대 부인암으로 꼽히는 '자궁내막암' 국내 치료환경이 빠르게 변화하고 있다. 글로벌 제약사들의 면역항암제가 치료옵션 전면에 부상하고 있기 때문이다. 결국 임상현장 선택의 관건은 '급여' 적용 여부에 따라 갈릴 전망이다.왼쪽부터 한국GSK 젬퍼리, 한국MSD 키트루다 제품사진이다. 두 면역항암제 모두 자궁내막암 1차 치료 적응증을 보유하면서 경쟁 국면이 벌어지고 있다.8일 제약업계에 따르면, 최근 건강보험심사평가원은 암질환심의위원회를 열고 항 PD-1 면역항암제 젬퍼리(도스탈리맙, 한국GSK)의 자궁내막암 1차 치료 급여 설정 필요성을 인정했다.자궁내막암은 자궁체부 중 내벽을 구성하는 자궁내막에 생기는 암이다. 국내 발생빈도는 서구에 비해 높지 않은 편이었으나, 환자수가 지속적으로 증가하며 3대 부인암 중 최근 증가세가 가장 가파르다. 실제로 2015년까지 가장 낮은 발생자 수를 보였지만, 2019년부터 현재 까지 부인암 발생자수 1위를 유지하고 있다. 그러나 문제는 다른 부인암 보다 자궁내막암 치료는 오랜 기간 동안 소외 돼 왔다는 점.실제로 지난 20년 간 자궁내막암 치료에는 파클리탁셀 등 올드드럭이 장악해왔다.이 가운데 암질심은 젬퍼리를 성인 환자 대상 '새로 진단된 진행성 또는 재발성 불일치 복구결함(mismatch repair deficient, dMMR)/고빈도 현미부수체 불안정(microsatellite instability-high, MSI-H) 자궁내막암'에 백금 기반 화학요법과의 병용요법으로 급여기준 마련 필요성을 인정했다.참고로 젬퍼리의 1차 치료 허가는 '젬퍼리와 백금 기반 화학요법 병용요법'을 대조군인 '위약과 백금 기반 화학요법 병용요법'과 비교 평가한 'RUBY' 연구를 바탕이 됐다. RUBY 연구는 3기 혹은 말기 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 494명을 대상으로 진행됐으며, 이 중 118명의 환자가 dMMR/MSI-H 바이오 마커를 보유했다.연구를 통해 젬퍼리 병용요법군은 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자에서 추적 기간 중앙값 24개월 기준으로 PFS 61.4%(95% CI: 46.3-73.4)를 확인하며, 위약 대조군의 15.7%(95% CI : 7.2-27.0) 대비 유의미한 개선을 보였다. 이는 질병 진행 또는 사망 위험을 대조군 대비 72%(HR: 0.28, 95% CI : 0.16-0.50) 낮춘 것이다. 지난해 성인 2차 치료제로 급여를 적용받은 데 이어 1년도 안 돼 곧장 표준치료 옵션으로 부상한 것이다.그 사이 대표 면역항암제인 '키트루다(펨브롤리주맙. 한국MSD)도 동일 적응증 1차 치료로서 국내 허가를 지난 8월 획득한 상황.  허가의 기반이 된 KEYNOTE-868/NRG-GY018 3상 임상에서는 dMMR 환자 225명과 불일치 복구 결함이 없는(pMMR, mismatch repair-proficient) 환자 591명을 대상으로 위약 대비 키트루다 요법의 효과를 평가했다. 추적 관찰기간 중앙값 12개월 시점 분석에서 불일치 dMMR 환자군의 무진행 생존율은 74%로, 38%인 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험을 70% 감소시켰다(HR=0.30; 95% CI, 0.19 to 0.48). pMMR 환자군에서는 중앙값 7.9개월 시점에 분석이 이루어졌으며 키트루다는 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험을 46% 감소시키며 치료 효과를 입증했다(HR=0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71). 자궁내막암 1차 치료에서 불일치 복구 결함(MMR) 여부에 관계없이 허가 받은 면역항암제는 키트루다가 처음이다.즉 현재 임상현장에서 비급여로 젬퍼리와 키트루다를 모두 dMMR 자궁내막암 성인 환자 1차 치료에 활용 가능한 상황에서 젬퍼리가 먼저 급여 진입에 속도를 내고 있는 셈이다. 다만, 젬퍼리가 암질심에서 급여기준 설정 필요성을 인정받은 반면, 한국MSD는 자궁내막암 적응증에서의 키트루다 급여 신청 여부를 검토 중이라는 입장이다. 키트루다의 경우 올해 8월 기준으로 총 17개에 달하는 적응증에 급여를 신청한 상황에서 자궁내막암까지 추가 신청하기에는 한계가 있을 것이란 의견도 적지 않다.   김재훈 대한부인종양연구회장(강남세브란스병원 산부인과)는 "두 치료제의 임상연구 설계가 다르다. 설계에서의 차이를 고려해 임상현장에서도 환자의 종양종류(암종 혹은 육종)를 고려해 치료에 활용한다"며 "두 치료제 모두 진행성 또는 재발성 자궁내막암에서 효과를 보이고 있어, 치료제의 효과를 절대적으로 비교하기는 어렵고, 관점에 따라서도 다르게 평가할 수 있다"고 설명했다.그는 "짧은 기간 동안 투여해도 효과를 보인다면, 정부입장에서는 보험재정이 덜 투입된다고 볼 수 있고, 환자입장에서도 전체 치료기간이 줄어들어 선호하는 부분도 있다"며 "하지만 치료기간이 길어야 불안함을 덜 수 있다는 반응도 있다. 입장이나 관점에 따라 장단점이 달라지기 때문에, 어느 치료제가 꼭 나은지 단적으로 비교하기엔 어려움이 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 '키트루다'와 '옵디보'를 잇는 동일 계열 면역항암제 후보물질이 처방권 진입을 서두르고 있다. 관전 포인트는 새로 처방권 경쟁을 준비 중인 PD-1 계열 면역관문억제제가, 2015년 항암제 사업부와 노바티스의 백신 사업부를 맞교환하는 방식으로 공격적 M&A를 시행했던 GSK의 작품이라는 대목이다. 27일 현지시간 면역항암제 '도스탈리맙(dostarlimab)'의 임상1/2상 'GARNET 연구' 결과는, 코로나19 여파로 온라인 미팅으로 대체 진행된 부인과종양학회(Society of Gynecologic Oncology, SGO)에서 업데이트 보고됐다. 작년 3월 유럽임상종양학회(ESMO)에서 첫 임상결과지가 공개된지 정확히 1년 여만이었다. 일단 자궁내막암(endometrial cancer)을 주요 적응증으로 잡은 이번 결과에 따르면, 백금계 기반 항암화학요법을 시행한 재발성 또는 진행성 자궁내막암 환자에서 도스탈리맙의 개선효과는 40%가 넘는 치료반응률을 보고하며 합격점을 받았다. 그런데, 임상에 또 다른 관건은 참여한 환자들 대부분이 'DNA 복제실수교정결핍(DNA Mismatch Repair Deficient, dMMR)'을 가진 환자들이었다는 점. 현재 항암제 시장에 나온 신약들 가운데, 해당 dMMR 환자들에 사용할 수 있는 항암제 옵션은 손가락에 꼽는 상황이기 때문이다. 실제 동일 PD-1 계열 면역항암제 선발품목인 MSD '키트루다(펨브롤리주맙)'를 비롯한 바이엘의 '비트락비(라로트렉티닙)', 로슈의 NTRK 유전자 변이 표적항암제 '로즐리트렉(엔트렉티닙)' 정도가 미국FDA에 정식 허가를 받고 치료 가능 옵션으로 이름을 올리고 있는 상황이다. 그런만큼 GSK 입장에서도 면역항암제 도스탈리맙에 거는 기대는 크다. 작년 상반기, GSK가 항체약물을 전문적으로 개발하는 바이오텍인 테사로(Tesaro)를 51억 달러(한화 약 6조2500억원)에 인수하면서 공을 들인 항암제 파이프라인에는 도스탈리맙도 포함된다. 이번 업데이트에는 dMMR을 가진 자궁내막암 환자 71명을, 최소 6개월간 추적관찰한 결과를 토대로 하고 있다. 이들은 도스탈리맙 네 가지 용량을 투여받았는데, 3주 1회 500mg 용량으로 치료를 시작해 6주간격 1000mg 용량을 질환이 진행될 때까지 유지요법으로 사용했다. 여기서 항암제 효과 판정기준인 객관적 반응률(ORR)과 반응기간(DOR)이 일차 평가지표로 잡혔다. 주요 데이터를 보면, 도스탈리맙의 ORR은 42% 질환 조절률은 58%를 보고했다. 특히 전체 환자군의 13%가 완전 반응(CR)에 도달했으며, 30%의 환자군이 부분반응(PR)을 보고한 것으로 나타났다. 이밖에 11.2개월의 추적관찰기간 DOR은 1.87개월부터 19.61개월로, 중간값은 아직 분석이 진행 중인 상황이다. 안전성과 관련해서는 비교적 좋은 내약성이 관찰됐는데, 이상반응으로 인한 치료 중단 비율이 2% 수준에 그쳤다. 이와 관련해 회사측은 "기존에 PD-1 계열 면역항암제들에서 보고된 안전성 프로파일과 다르지 않은 결과"였다고 전했다. GSK는 "도스탈리맙이 dMMR을 가진 자궁내막암 환자에서 추가적인 치료 옵션으로 잠재적인 치료 혜택을 확인한 결과"라며 FDA에는 동일 적응증으로 신약승인 신청서를 제출한 상태로 밝혔다. 한편 도스탈리맙의 임상은 dMMR과 MSI-H(microsatellite instability-high)를 가진 환자들의 코호트 임상 5건도 추가로 진행 중인 상황이다. dMMR과 MSI-H를 모두 가진 자궁내막암 외에도 비자궁내막암종, 비소세포폐암, BRCA 변이에 상관없는 백금계 항암화학요법에 저항성을 보인 난소암 환자들을 대상으로 2B상 연구도 공개될 예정이다. 작년 3월 GSK는 125명의 환자를 대상으로 한 GARNET 임상의 예비분석 결과를 공개한 바 있는데 여기서 ORR은 30%로, MSI-H 환자군에서는 49%의 상대적으로 높은 치료반응률을 보고했다.