메디칼타임즈=이인복 기자의료기관 방문 등의 불편함을 줄이면서도 같은 효과를 기대할 수 있다는 점에서 주목받던 토실리주맙 자가주사 요법이 예상치 못한 암초에 걸리는 모습이다.정맥 주사에서 피하 주사(자가요법)로 변경시 일부 환자들에게 류마티스 관절염 발적 위험이 무려 20배나 증가한다는 국내 리얼월드데이터가 나왔기 때문이다.토실리주맙을 정맥에서 피하로 변경시 체중당 용량에 따라 류마티스 관절염 발적 위험이 20배까지 높아진다는 연구가 나왔다.2일 대한의학회 국제학술지 Journal of korean medical science에는 국내 환자들을 대상으로 한 토실리주맙 자가 주사 전환시 임상 예후에 대한 연구 결과가 게재됐다(doi.org/10.3346/jkms.2022.37.e138).토실리주맙은 류마티스 관절염에 사용되는 인터루킨-6 억제 기전의 생물학적 제제로 과거 정맥 주사 형태로 처방이 이뤄져 왔다.이후 치료시마다 의료기관 방문 등의 불편함을 해소하기 위해 자가 주사 형태의 피하 제제가 나오면서 주목을 받았던 것이 사실.실제로 실제 임상 현장에서의 환자 수요를 분석한 결과에서도 피하 주사에 대한 선호도는 정맥 주사보다 월등히 높다는 보고가 전 세계적으로 이어지고 있는 상황이다(Inflamm Bowel Dis 2012;18(8):1523–1530).이에 대한 기반 연구들도 이러한 전환의 타당성을 뒷받침했다. 피하 주사가 나온 후부터 지속적으로 이뤄진 연구에서 정맥 주사에서 피하 주사로 전환해도 효과가 유지되는 것이 확인됐기 때문이다(Rheumatol Ther 2019;6(1):61–75).이러한 경향에 논란이 일기 시작한 것은 바로 코로나 대유행 시점부터다. 코로나 대유행 기간 동안 정맥 주사에서 자가 주사로 전환한 류마티스 환자들 중 절반에 가까운 사람들이 증상 악화를 겪는 경향이 발견된 이유다(Rheumatology(Oxford) 2021;60(2):977–979).서울아산병원 류마티스내과 김용길 교수가 이끄는 연구진이 국내 환자들을 대상으로 이러한 전환에 따른 예후 변화에 대한 연구를 진행한 것도 이러한 이유 때문이다.과연 우리나라 류마티스 관절염 환자들에게 이러한 전환이 어떠한 영향을 주는지를 실제 임상 결과에서 확인하기 위해서다.토실리주맙 주사 방식 변경시 류마티스 관절염 발적에 영향을 주는 요인이에 따라 연구진은 6개월 이상 정맥 주사 형태로 토실리주맙을 처방하던 106명의 환자를 대상으로 피하 주사로 전환한 뒤 이에 따른 예후를 분석했다.그 결과 이 환자 중 29.7%가 피하 주사 형태로 변경 후 류마티스 관절염 발적을 경험한 것으로 나타났다. 나머지 70.3%는 주사 변경 후에도 안정적 상태를 유지했다.또한 이렇게 발적이 나타난 환자에게 다시 정맥 주사로 변경한 결과 90%의 환자가 재투여 후 6개월 내에 다시 안정적 반응을 유지하는데 성공했다.이렇듯 피하 주사로 변경시 발적이 나타난 환자들은 정맥 주사 요법 시 체중당 토실리주맙의 용량과 메토트렉세이트 사용 여부가 직접적 영향을 주고 있었다.다변량 로지스틱 분석 결과 피하 주사 변경 후 발적이 일어난 환자들은 정맥 주사로 치료시 체중당 토실리주맙을 많이 처방했을 수록 발적 위험이 20배나 늘어났기 때문이다.즉, 류마티스 관절염 치료를 위해 정맥 주사로 토실리주맙을 처방할때 체중 당 고용량이 들어갔을수록 피하 주사로 전환하면 발적이 일어날 위험이 높다는 의미가 된다.아울러 메토트렉세이트를 같이 처방하지 않은 경우 류마티스 관절염 발적이 일어날 위험이 8.5배 늘어나는 것으로 집계됐다.연구진은 "정맥에서 피하로 제형을 전환한 환자의 29.7%에서 발적이 나타났으며 이 환자들을 다시 정맥 주사로 변경할 경우 류마티스 관절염 증상이 개선됐다"며 "결국 정맥 주사 형태가 피하보다 류마티스 관절염의 활성을 더 효과적으로 제어한다는 것을 시사한다"고 설명했다.이어 "또한 정맥 주사에서 피하 주사로 처방을 변경할때 메토트렉세이트를 병용할 경우 약물 효능을 유지하는데 도움이 될 수 있다는 것을 보여준다"며 "피하 주사 변경 처방시 이러한 요소들을 고려해야 한다 의미"라고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자JW중외제약이 수입하는 '악템라주(토실리주맙)'가 2세 이상 중증 코로나19 치료제로 긴급사용승인됐다.15일 식품의약품안전처는 코로나19 확진자가 급격히 증가하는 상황에서 치료제의 공급 부족을 사전에 방지하기 위해 '악템라주(토실리주맙)'를 긴급사용승인한다고 밝혔다.악템라주악템라주는 전신 코르티코스테로이드를 투여받고 있으며, 산소치료가 필요한 입원 환자, 즉 중증 이상에 사용이 가능하다.식약처는 국외 사용 사례, 임상시험 논문 등 관련 자료, 감염내과 전문의 자문 결과 등을 종합적으로 검토하고 '공중보건 위기대응 의료제품 안전관리ㆍ공급위원회위원회' 심의를 거쳐 이번 긴급사용승인을 결정했다.국외에서도 '악템라주'는 중증 코로나19 환자의 치료에 효과가 있어 긴급사용승인(미국), 또는 허가(유럽, 일본)를 받아 사용되고 있다.또한 '악템라주'는 국내에서 이미 류마티스 관절염 치료제로 허가받아 사용되고 있는 항체의약품(주사제, 정맥투여(1회 60분 이상))이다.

메디칼타임즈=최선 기자 로슈의 류마티스관절염 치료제 악템라(성분명 토실리주맙)가 지난달 코로나19 환자대상으로 임상 3상에 착수한 가운데 긍정적인 시그널이 지속적으로 나오고 있다. 다발성골수종 환자에서 토실리주맙으로 성공적으로 치료한 첫 사례가 나온데 이어 20명의 환자 대상으로 한 연구에서도 주요 증상들이 개선되며 치료제 개발에 청신호가 켜졌다. 중국과학기술대학교 Xuhan Zhang 등 연구진이 진행한 코로나19 감염자에 대한 토실리주맙 투약 증상 보고가 블러드 어드밴시스(blood advances)에 3일 게재됐다(doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001907). 로슈의 악템라 인터루킨(IL)-6 수용체 억제제인 악템라는 체내 류마티스관절염 염증 유발 단백질을 차단한다. 주로 자가면역질환이나 류마티스관절염 치료용도로 사용된다. 2012년 국내 제약사인 JW중외제약이 악템라의 국내 독점 판권을 사들여 2013년부터 판매하고 있다. 악템라는 지난달 19일 미국FDA의 승인을 받고 코로나19 감염증 환자 가운데 중증 폐렴으로 입원한 환자에 치료 효과를 평가하는 3상을 진행하고 있다. 중국과학기술대 연구진은 코로나19 감염시 과도한 면역 반응과 강한 수준의 인터루킨-6을 포함하는 강한 사이토카인 폭풍이 활성화된다는 점에 착안, 인터루킨 억제제가 증상 완화 및 치료에 효과적일 수 있는지 확인했다. 대상자는 중국 우한시 거주 60세 남자로 2020년 2월 1일 병원 방문시 가슴 CT 영상 확인 후 입원했다. 환자는 COVID-19로 진단됐고 항바이러스 치료를 위해 매일 3회 200mg 아르비돌 정제를 경구 투여했다. 환자는 입원 8일차에 흉부 CT 영상을 통해 양측의 폐에서 음영 및 높은 수준의 혈청 IL-6을 확인했다. 연구진은 입원 9일차에 정맥주사로 1회 8mg/kg으로 토실리주맙을 투약했다. 결과를 보면 환자가 호소하던 가슴 압박감은 12일차에 사라졌고, IL-6 수준은 투약후 10일 동안(121.59→20.81pg/mL) 점차 감소했다. 그 기간동안 일시적인 IL-6의 피크(317.38pg/mL)가 일어나긴 했지만 연구진은 이를 정상적인 T세포의 회복으로 설명했다. 입원 19일차에 환자는 세 번째 흉부 CT 스캔을 통해 폐의 음영 범위 감소를 확인했다. 환자는 3월 13일에 최종 완치 판정을 받고 퇴원했다. 관련 소견은 모두 정상 범위에 있었다. 연구진은 "이번 연구는 토실리주맙이 코로나19 바이러스 감염의 치료에 효과적임을 나타낸다"며 "토실리주맙이 골수종 환자에서 임상적 치료에 효과적임을 입증하는 첫 번째 사례이지만 안전성 및 효능을 결정하기 위해 무작위 대조 시험이 필요하다"고 결론내렸다. 중국 안휘병원 Xiaoling Xu 연구진이 진행한 20명의 코로나19 환자를 대상으로 시행한 토실리주맙 투약 연구(chinaXiv : 202003.00026v1)에서도 긍정적인 결과가 포착됐다. 연구진은 중증 이상의 코로나19 환자를 대상으로 2월 5일부터 2월 14일까지 토실리주맙을 투약하고 이후 효과를 후향적으로 분석했다. 결과를 보면 대부분의 환자가 며칠 내에 열이 정상으로 돌아왔고 다른 모든 증상이 호전됐다. 20명의 환자 중 15명(75%)이 산소 호흡이 줄었으며 한명의 환자는 산소 요법을 중지했다. CT 스캔에서 폐 병변 불투명도를 나타낸 19명의 환자(90.5%)가 호전됐다. 말초혈액에서 감소된 림프구의 비율은 투약 5일 후 52.6% 환자에서 정상으로 돌아왔다. 비정상적으로 상승된 C-반응성 단백질은 84.2% 환자에서 유의하게 감소했다. 토실리주맙으로 치료한 후 평균일수는 13.5일로 최종적으로 19명의 환자(90.5%)가 퇴원했고 나머지도 회복중에 있다. 연구진은 "토실리주맙은 코로나19 중증 환자에게 효과적인 치료법으로 볼 수 있다"며 "이번 투약에선 심각한 부작용이 보고 되지 않았다"고 말했다. 이와 관련 국내 연구진들도 기전상 증세 완화 효과가 있을 수 있다는 설명이다. 고려대의대 감염내과 A 교수는 "면역세포가 바이러스와 싸우는 과정에서 사이토카인을 분비한다"며 "이는 정상 면역 물질이지만 과다 분비되면 정상 세포까지 공격하는 사이토카인 폭풍 현상이 나온다"고 밝혔다. 그는 "류마티스관절염도 면역체계가 자기 자신을 공격하는 현상으로 발생한다"며 "따라서 이를 억제하는 류마티스관절염 치료제가 코로나19에도 효과를 가질 가능성은 있지만 증세 완화에 초점을 맞춘만큼 항바이러스제와의 병용 요법 등이 추가로 진행될 필요가 있다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 진료현장에서 '먹는 류마티스약 젤잔즈=생물학적 제제'라는 공식이 만들어졌다. 젤잔즈(토파시티닙)가 7월부터 급여 기준 확대 및 장기 처방 조건이 신설되면서, 기존 생물학적 제제와 동등하게 보험 급여가 확대되는 이유. 한국화이자제약은 최초의 JAK 억제제 계열 경구용 류마티스관절염 표적 치료제 젤잔즈의 보험 급여 기준이 오는 7월 1일부터 확대 적용된다고 밝혔다. 이로써 젤잔즈는 2가지 종류 이상(메토트렉세이트 포함)의 항류마티스제제(DMARDs)로 6개월 이상(각 3개월) 치료하였으나, 치료효과가 미흡하거나 상기 약제들의 부작용 등으로 치료를 중단한 환자 대상으로 보험급여가 적용된다. 또한 다른 종양괴사인자알파저해제(TNF-α) 또는 아바타셉트, 토실리주맙 주사제에 효과가 없거나 부작용으로 투약을 지속할 수 없는 경우, 복약 순응도 개선을 위해 젤잔즈로 교체투여할 시에도 급여를 적용 받는다. 장기 처방에 대한 조건도 신설됐다. 젤잔즈의 장기처방 시 1회 처방기간은 최대 30일분까지로 인정됐으며, 최초 투약일로부터 24주 이후에 안정된 질병활동도를 보이고 부작용이 없는 환자의 경우에는 최대 60~90일분까지 인정한다. 이번 급여 확대는 국내외 허가사항 변경 및 최근 미국 및 유럽 임상 가이드라인의 변화를 근거로 했다. 2016 유럽류마티스학회(EULAR)와 2015 미국류마티스학회(ACR) 가이드라인에서 젤잔즈를 생물학적 제제와 동등한 치료 단계에 포함한 바 있다. 최근 젤잔즈는 생물학적 제제와 직접비교 임상을 통해 병용요법에서의 비열등성을 입증해 효과 및 안전성 근거를 추가했다. 경구용 치료전략으로서 아달리무맙과 직접 비교한 3b/4상인 'ORAL Strategy' 연구 결과, 각 치료군에 대해 연구의 일차 평가기준인 6개월 시점에서 ACR50 반응을 달성한 환자의 비율은 ▲젤잔즈 5mg 1일 2회(BID)와 MTX 병용요법군 46.0% ▲젤잔즈 5mg BID 단독요법 38.3% ▲아달리무맙 40mg 2주 간격과 MTX 병용요법군 43.8% 로 나타났다. 해당 연구는 올 해 6월 세계적 의학학술지인 란셋(The Lancet) 온라인판에 게재됐다.

메디칼타임즈=메디칼트리뷴 기자류마티스관절염(RA)에 이용되는 생물학적제제 6개를 직접 비교한 결과 관해율 도달과 지속률 면에서 골리무맙(아나킨라), 아바타셉트(오렌시아), 토실리주맙(심포니)의 3개 제제가 우수한 것으로 나타났다. 기존 약물인 에터나셉트(엔브렐), 인플릭시맙(레미케이드), 아달리무맙(휴미라)은 모두 해당되지 못했다. 도쿄의대 하치오지병원 류마티스내과 오카 히로시 교수는 이 병원의 치료성적에 근거해 활동성 RA에 대한 생물학적제제 6개의 관해 도달률, 지속률, 안전성을 검토하자 이같이 나타났다고 지난 18일 교토에서 열린 57회 일본류마티스학회에서 발표했다. 관해율 50% 이상, 지속률 100%는 단 2개 이번 연구 대상자는 치료 중인 활동성 RA 244명 가운데 생물학적제제를 계속 사용 중인 55명(평균 52세, 여성 47명). 각 생물학적제제 사용례수(중복가능)는 에터나셉트 17명, 토실리주맙 14명, 아바타셉트 13명, 골리무맙 9명, 인플릭시맙 7명, 아달리무맙 3명. 복약 지속률과 임상적 관해 도달률, 투여 중지례에 대해 후향적으로 검토했다. 임상적 관해를 종창관절수와 압통관절수가 각각 1개 이하, C반응성단백질(CRP) 0.3㎎/dL 중 하나를 만족하는 경우로 했다. 그 결과, 달성률 50% 이상을 보인 경우는 토실리주맙(67%), 골리무맙(60%), 아바타셉트(57%)였다. 지속률 80% 이상인 경우는 골리무맙(100%), 아바타셉트(100%), 토실리주맙(83%) 3개였다. 에터나셉트는 76%였다. 골리무맙과 아바타셉트는 관해 도달률 50% 이상이면서 지속률은 100%였다. 투여가 중지된 중증 부작용은 폐렴 1명, 중증 투여시 반응 2명, 봉와직염 1명, 백혈구감소 1명으로 폐렴과 봉과직염 증례는 입원했다. 오카 교수는 "활동성 RA에 대해 관해율, 지속률이 우수한 생물학적제제는 골리무맙, 아바타셉트, 토실리주맙 3개였다. 이들은 투여하기 쉬운 피하주 제제로 통일된다"고 말했다. 한편 에터나셉트는 1주에 25mg 제제를 사용했다는 점에서 의료비용이 가장 저렴하고 지속률이 높았다. 교수는 생물학적제제의 치료는 효과, 안전성, 지속률 등 3가지 요소를 환자의 배경에 맞춰 선택해야 한다고 덧붙였다.