메디칼타임즈=문성호 기자글로벌 제약사들이 자사 보유 정맥투여(IV) 형태 치료제의 피하주사(SC) 제형 개발에 속도를 내고 있다. 긴 투여시간이 소요되는 IV 형태 치료제의 단점을 보완하고자 항암제 영역 전반으로 SC 제형 전환 흐림이 확대되고 있는 형국이다. 특히 이러한 흐름에 SC 제형 기술을 보유한 국내 기업까지 덩달아 큰 주목을 받기도 했다. 그렇다면 실제 임상현장에서의 성공가능성은 어느 정도일까. 항암제들의 SC 제형 전환 흐름 속에서 제약‧바이오업계에서는 시선이 실제 임상현장으로 쏠리고 있다.항암제 전 영역으로 확대되는 SC 제형24일 제약‧바이오업계에 따르면, 최근 글로벌 제약사들이 특허 만료 방어 등을 이유로 자사가 보유한 IV 제형 항암제들의 SC제형 전환을 위한 임상에 적극 나서고 있다.여기서 SC 제형은 피부 아래 조직에 약물을 주사하는 것이다. 보통 팔뚝이나, 허벅지, 복부에다가 주사를 놓는다. 그동안 항암제는 정맥으로 주사를 놓는 IV 제형이 대부분이었다. 약물의 빠른 흡수와 정확한 투여가 장점이지만 시간이 오래 걸린다는 단점이 있다. 항암제 정맥주사를 위해 환자는 병원을 방문해야 하며 보통 4~5시간 주삿바늘을 꼽고 있어야 하는 부담을 갖기 일쑤였다.반면, 항암제를 SC 제형으로 개발 할 시 환자 투약 편의성이 대폭 개선된다는 장점이 있다. 약물 투여 시간은 수 시간에서 최대 10분 이내로 줄어들기 때문에 환자는 항암제 주사를 위해 긴 시간 병원에 머물 필요가 없어진다. 이에 따라 면역항암제를 보유한 글로벌 제약사들이 SC 제형 전환 임상 및 허가 추진에 적극 나서고 있다. 주요 면역항암제를 보유한 글로벌 제약사들이 기존 정맥주사 형태의 치료제를 피하주사 형태로 전환하기 위해 노력하고 있다.올해 1월 로슈가 '티쎈트릭(아테졸리주맙)' SC 제형에 대한 유럽의약품청(EMA) 품목허가를 받은 데 이어, BMS‧오노가 '옵디보(니볼루맙)'를, MSD가 '키트루다(펨브롤리주맙) SC 제형 연구개발 최종 단계에 다다른 상황이다.이들 면역항암제들은 특허 만료로 인한 매출 감소를 방어해야 한다는 공통분모가 존재한다. 여기에 미국 시장으로 대표되는 글로벌 시장에서 환자 접근성 측면에서 SC 제형이 가진 장점이 더 크다는 것도 개발 열기에 기름을 붓고 있다. 대표적인 품목이 존슨앤드존슨(J&J)의 리브리반트(아미반타맙)다.현재 J&J는 미국임상종양학회(ASCO)에 공개된 PALOMA-3 연구를 통해 IV 제형 대비 SC 제형의 비열등성을 확인 한 바 있다. 이를 바탕으로 최근 FDA에 리브리반트 SC 제형의 추가 허가를 신청한 상태다. 연세암병원 조병철 교수(종양내과)는 "미국에서는 주사제에 대한 인센티브가 있는데 정맥주사를 쓰나 피하주사를 쓰나 보상 정도가 같다"며 "굳이 흔히 나타나는 주사관련 이상반응이 나타나는 정맥주사 형태를 고집할 이유가 없다"고 설명했다.같은 병원 임선민 교수(종양내과) 역시 "피하 주사로 진행되면 1~2분이면 리브리반트 투약이 이뤄진다. 정맥주사 형태로 생겨날 수 있는 이상반응이 있다면 고열 및 혈압이 떨어진다는 점"이라며 "피하 주사로 진행된다면 이러한 이상반응이 줄어들 것이라는 생각을 갖고 있다"고 전했다.국내 도입되는 SC 제형 '성공할까'글로벌 시장에서의 이 같은 흐름 속에 국내 임상현장에서도 기존 IV 제형의 단점을 극복한 SC 제형 품목 도입이 가속화되고 있다.대표적인 품목을 꼽는다면 최근 급여로 도입된 로슈의 페스코다. 페스코는 정맥주사 제형인 허셉틴(트라스투주맙)과 퍼제타(퍼투주맙)를 피하주사제로 변형시켜 개발된 항암제다. 국내에서는 최초의 개량 생물의약품으로 지난 2021년 9월 허가를 받았다.이에 따라 페스코는 IV 제형인 두 품목을 하나로 합쳐 SC 제형으로 개발, 유방암 환자들의 치료제 투여 시간을 대폭 감소했다는 평가를 받고 있으며 개량신약 가산도 받아 최근 급여로 적용받아 임상현장 활용이 시작됐다. 실제로 허셉틴·퍼제타 정맥주사로 3주마다 유지요법 치료를 받던 전이성 HER2 양성 유방암 환자가 페스코 SC로 변경한다면 4시간이 넘는 투약 및 모니터링에 시간이 20분까지 줄어들 것으로 기대된다. 페스코 도입에 따른 치료제 유지요법 시 제형별 투여 및 관찰 시간(자료 제공 : 한국로슈)이제 남은 것은 국내 임상현장에서 얼마큼 SC 제형이 활용 가능할지다.환자 투여 면에서는 분명한 장점이 존재하지만 미국 등 글로벌 시장과 달리 국내 임상현장에서는 지리적 접근성이 뛰어난다는 점에서 시장을 빨리 대체하기란 한계가 있다는 의견도 존재한다. 동시에 의료진이 그동안 경험하지 못한 SC 제형으로 선뜻 변경하기에는 쉽지 않을 것이란 의견도 적지 않다.하지만 대부분의 항암제 투여가 대형병원 중심으로 이뤄지는 데다 현재와 똑같이 주사실에서 이뤄진다는 점이 더 긍정적일 것이란 의견도 존재한다. 오히려 많은 환자가 투여 받을 수 있다는 이유에서 SC제형의 빠른 안착을 불러올 수 있다는 의견이다.삼성서울병원 박연희 교수(혈액종양내과)는 "국내 환자들은 병원에서 기다리기를 원하는 경우가 있고, 큰 병원의 경우는 대기 시간이 길어 (SC 제형)갈아타는 것을 선호할 수 있다"며 "임상연구 외 실제 현장에서 처방된 지 오래되지 않았기 때문에 당장은 기다리더라도 정맥주사를 선호할 수 있다"고 평가했다. 

메디칼타임즈=문성호 기자한국로슈의 유방암 치료제 '페스코(퍼투주맙·트라스투주맙)'가 8월부터 급여로 적용될 것으로 보인다.이 가운데 피하주사(SC) 제형인 페스코의 국내 임상현장 활용도가 주목을 받고 있다. 기존 정맥주사 제형에서 SC 제형으로 변형시킨 제품인 만큼 활용도가 클 것이라는 제약업계의 기대감이 반영된 것이다. 한국로슈 유방암 치료제 페스코 제품사진.24일 제약업계에 따르면, 보건복지부는 로슈의 유방암 치료제 '페스코'를 오는 8월부터 건강보험 급여로 등재할 예정이다. 지난해 8월 건강보험심사평가원 암질환심의위원회 문턱을 넘은 지 1년 만에 급여에 등재되는 셈이다.페스코는 정맥주사 제형인 허셉틴(트라스투주맙)과 퍼제타(퍼투주맙)를 피하주사제로 변형시켜 개발된 항암제다.국내에서는 최초의 개량 생물의약품으로 지난 2021년 9월 허가를 받았다.정맥주사 제형인 두 품목을 하나로 합쳐 SC 제형으로 개발, 유방암 환자들의 치료제 투여 시간을 대폭 감소했다는 평가를 받고 있다. 실제로 허셉틴·퍼제타 정맥주사로 3주마다 유지요법 치료를 받던 전이성 HER2 양성 유방암 환자가 페스코 SC로 변경한다면 4시간이 넘는 투약 및 모니터링에 시간이 20분까지 줄어들 것으로 기대된다.임상현장에서도 이 같은 페스코의 급여 적용에 대해 긍정적인 평가를 받고 있다.흔히 나타나는 주사관련 이상반응이 나타나는 정맥주사 형태를 고집할 이유가 없어질뿐더러 환자관리가 굉장히 편리해지기 때문이다.동시에 투약시간이 줄어들면 순응도가 월등히 높아지고 좀 더 의료진이 적극적인 처방으로 이어질 수 있다는 전망이다. 익명을 요구한 한 대학병원 종양내과 교수는 "SC 제형 형태로 주입했을 때 장점이 투약 기간이 상당히 짧아진다는 점"이라며 "정맥주사 형태로 생겨날 수 있는 이상반응이 있다면 고열 및 혈압이 떨어진다는 점이다. 피하 주사로 진행된다면 이러한 이상반응이 줄어들 것이라는 생각을 갖고 있다"고 말했다.그는 "다만, 미국의 경우 클리닉에서 암 환자들이 치료제를 투여받은 것이 일반적"이라며 "국내의 경우는 사정이 다르다. 대학병원 중심으로 암 환자 치료가 이뤄지는 만큼 치료제 특성과 국내 임상현장의 특성을 반영해 치료제 투여가 이뤄질 것 같다"고 전했다.한편, 복지부의 페스코 급여 등재 방침에 맞춰 심평원도 페스코 급여 기준 설정을 위한 의견수렴을 진행하고 있다. 의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면, 지난해 허셉틴과 퍼제타의 국내 처방 매출은 565억원, 1113억원이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 유방암 환자 대부분은 조기에 발견된다. 1기 환자가 약 45%로 가장 많고 2기가 약 31%, 0기(상피내암)가 약 16%를 차지하는 것으로 조사된다. 결과적으로 조기 유방암으로 분류되는 0~2기까지를 모두 합하면 92% 수준에 이르는 상황인 것이다. 실제 2017년 기준, 매년 2만 6천여명의 새로운 유방암 환자가 생겼는데 이는 10명 중 9명이 조기 유방암이라는 얘기. 여기서 검사법에 따라 차이가 있겠지만, HER2 양성 조기 유방암이 차지하는 비율은 통상 20% 수준을 넘기면서 특정 유전자 변이 환자들의 유병 분포가 적지 않은 규모를 보이고 있는 것이다. 메디칼타임즈와 만난 한국유방암학회 술기이사인 강수환 교수(영남대병원 유방내분비외과)는 "실제 임상 현장에서도 비슷한 비율로 HER2 양성 유방암 환자를 마주한다"면서 "조기 유방암의 치료에 있어 핵심은 완치이며, 이는 재발을 막을 때 가능하다. 재발률을 최대한 낮추고 생존율을 늘리기 위해서는 보다 효과적인 약제를 자유롭게 선택할 수 있도록 건강보험에서 도와줘야 한다"고 의견을 전했다. 이와 관련해, 진료현장에서도 HER2 양성 유방암 환자의 경우 높은 재발률 문제가 치료의 관건으로 자주 거론되고 있다. 일반적으로 유방암 환자는 조기에 발견해 치료해도 20~30%가 재발을 경험하게 되는데, HER2 양성 유방암은 질환 특성상 재발 위험이 보다 높은 것으로 나타나기 때문이다. 지금껏 공개된 연구들에 따르면, 유방암 환자가 '완전관해(pCR)' 상태에 도달한 경우 재발률이 56% 감소하며, 사망 위험도 64% 낮아지는 것으로 확인됐다. 때문에 학계 전문가들은 생존율 데이터를 얻기 어려운 조기 유방암 환자들의 예후를 예측할 수 있는 중요한 지표 중 하나로 완전관해 지표에 주목하고 있다. 강 교수는 "병리학적 완전관해는 조직학적으로 암세포가 사라졌다는 뜻이지만, 여전히 재발 위험은 남아있기 때문에 완치와 동일시될 수는 없다"며 "선행화학요법과 수술을 통해 완전관해가 확인된 환자라도 15% 정도는 재발을 경험하는 것으로 알려져 있기 때문"이라고 설명했다. 그러면서 "HER2 양성 유방암 환자는 재발 위험을 최소화할 수 있도록 수술 전과 수술 후를 포함해 1년은 HER2 표적치료제를 투여하는 것이 바람직하다"면서 "현재 건강보험 급여 기준에서 HER2 표적치료제의 투여 기간을 수술 전과 수술 후 합해 1년 이내로 권고하고 있다"고 덧붙였다. 선행화학요법을 6회, 수술 후 12회로 1년 간 약 18회 정도 치료를 진행하는데 환자의 컨디션이나 개인 사정에 따라 횟수에 차이가 있지만 1년을 넘기지 않는다는 얘기다. 강 교수는 HER2 양성 조기 유방암 환자들을 위한 치료 환경의 개선에도 힘써야 한다는 의견을 분명히 했다. 그는 "국내에서 퍼제타 및 허셉틴 병용요법이 선행화학요법(수술 전 보조요법)에서는 작년 선별급여를 통해 대부분의 환자분들이 감당할 수 있는 수준으로 부담이 낮아졌다. 이제는 비용 때문에 선행화학요법을 포기하는 환자들은 거의 없다"고 전했다. 이어 "정작 문제는 수술 후 보조요법이다. 다행히 병용 약제들에 대한 건강보험 지원은 가능해졌지만, 퍼제타에 대해서는 여전히 환자들이 약제비를 100% 스스로 부담해야 한다"면서 "선행화학요법과 같이 선별급여를 통해 30%까지만이라도 부담이 낮아진다면 의료진 및 환자들도 선택의 폭이 훨씬 커질 수 있을 것"이라고 말했다. 얘기인 즉슨, 조기 유방암 환자는 완치를 목표로 하는 환자들인데 유방암이 재발하면 항암치료 반응이 좋지 않고, 예후 또한 불량하기 때문에 치료가 훨씬 까다로워질 수 있다. 더불어 재발 이후에는 치료 목적이 완치가 아닌 생명 연장, 삶의 질 유지로 목표가 완전히 달라지는 이유다. 강 교수는 "조기 유방암은 완치를 통해 환자들이 병없이 살 수 있도록 할 수 있는 처음이자 마지막 기회라고 볼 수 있다"고 강조했다. 병용전략과 관련해, 약물 기전적으로도 허셉틴과 퍼제타를 같이 쓰는 방안에 분명한 이점도 언급됐다. "두 치료제 모두 HER2 표적치료제이지만, 작용 방식에 차이가 있어 함께 썼을 때 분명히 시너지가 있다"며 "HER 단백질 수용체가 과발현되면 유방암 세포의 분열과 증식을 촉진시키는 것으로 알려졌는데 허셉틴은 HER2에 결합해 신호전달을 방해한다. 퍼제타는 허셉틴과 다른 부위의 HER2를 표적하기 때문에 상호보완적으로 보다 강력하게 HER2 이합체화를 차단함으로써 암세포의 성장을 지연시킬수 있다"고 전했다. 다음은 강수환 교수와의 일문일답. Q. HER2 양성 조기 유방암 환자에 퍼제타를 활용한 수술 전 보조요법이 작년부터 선별급여를 통해 건강보험이 적용됐다. 어느정도 변화를 체감하나? -HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 전 선행화학요법 표준치료는 세포독성항암제인 AC(독소루비신∙시클로포스파미드) 투여 후 탁산과 HER2 표적치료제 허셉틴을 병용 투여하는 것이었다. 퍼제타도 허가 약제로 쓸 수는 있었지만, 약제비 부담이 있어 환자들의 치료 접근성이 낮았다. 다행히 작년 5월부터 선별급여를 통해 수술 전 보조요법에서 퍼제타를 병용투여할 때 환자의 본인부담률이 30%으로 줄었다. 환자들은 이에 더해 실손보험을 통해서도 지원을 받을 수 있다. 급여 적용 이후 HER2 양성 유방암 환자의 치료 패러다임은 완전히 바뀌었다. 대부분의 HER2 양성 조기 유방암 환자들에게 'TCHP' 요법을 쓴다. 즉, 탁산(Taxane), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 허셉틴(Herceptin), 퍼제타(Perjeta) 네 가지 약제를 6사이클(cycle) 투여한 뒤 수술을 진행한다는 얘기다. 물론 30%의 본인부담률에 대해서도 비용 부담을 느끼는 환자의 경우 AC와 허셉틴 병용요법을 쓴다. 그러나 선별급여 이후 퍼제타를 더한 치료 비용은 대부분의 환자들이 감당할 수 있는 수준이 된 것 같다. 처음엔 부담을 느끼던 환자들도, 퍼제타를 함께 투여했을 때 병리학적 완전관해(pCR)율이 더 좋다는 점을 잘 설명해 드리면 대부분 치료를 결심한다. Q. 수술 전 선행화학요법으로 퍼제타를 병용 투여한 환자들은 기존 치료법 대비 완전관해율의 차이가 어느정도 되나? -HER2 양성인 환자에게 퍼제타 병용요법을 사용하면 기존치료 대비 완전관해율이 크게 증가한다. 기관에 따라 다르지만 퍼제타 기반 선행화학요법 이후 확인되는 완전관해율은 65%에서 최대 80%에 이른다. 보수적으로 생각해도 최소 절반 이상은 완전관해가 온다고 볼 수 있다. 완전관해가 확인되면 재발률뿐 아니라 생존율 개선까지 기대할 수 있기 때문에 선택하지 않을 이유가 없다. Q. 그렇다면, 수술 후 보조요법에 대한 의견은 어떠한가. -환자들이 경제적으로 가능하다고만 한다면 수술 후에도 퍼제타 기반 치료를 받을 수 있도록 적극적으로 권해야 한다는 생각이다. 앞서 언급했듯이 수술 후 병리학적 완전관해(pCR)가 확인된 환자라도 15%의 재발 위험이 여전히 남아있기 때문이다. 퍼제타 병용요법은 6년 추적 관찰한 임상연구를 통해 재발 위험 감소 효과에 대한 근거를 가지고 있다. 연구에 따르면 퍼제타 병용요법은 기존 요법 대비 침습성 질환의 위험을 24% 낮춰 더 우수한 재발 위험 감소 효과를 보였다. 특히 림프절 전이 양성 환자는 재발 위험이 더 높은 것으로 알려졌는데, 해당 환자군에서 재발 위험 감소 효과가 28%로 더 크게 나타났다. Q. 임상 결과와 비교해 실제 치료현장에서 HER2 표적치료제의 치료반응은 어땠나? -임상연구와 큰 차이가 없었다. 3명 중 2명 정도의 비율로 완전관해(pCR)가 확인되고 있다. 이번주에 두 명의 HER2 양성 환자를 수술했는데, 이분들도 최종 결과는 지켜봐야겠지만 완전관해가된 것으로 예상된다. 이 때문에 최근에는 HER2 양성으로 확인된 환자분들에게는 "치료 잘 받으시면 세 분 중 두 분은 병을 없앨 수 있다"고 설명하며 치료 의지를 심어주기도 한다. 모든 환자에게 임상시험 결과 및 개인적인 치료 경험에 근거하여 가능한 치료옵션을 최대한 자세하게 설명한다. 결국 치료는 환자분들이 받는 것이므로 환자분들의 선택에 도움을 드리려 노력한다. 다만 때에 따라 치료비 부담이 큰 약제들은 오히려 희망고문이 될 수 있을 것 같아 고민스러운 점도 있다. 특히 수술 후 보조요법에서 허셉틴에 퍼제타까지 함께 쓰는 것이 더 효과적이기에 이를 소개하지 않을 수는 없겠지만, 허셉틴은 보험이 되는 반면 퍼제타를 병용하면 비급여 치료비가 추가적으로 발생하기 때문에 환자 접근성을 생각하면 의료진 입장에서 아쉬운 측면이 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 호르몬 양성 유방암 분야에 항암화학요법부터 표적 치료제, 그리고 면역 항암제까지 소위 '암 정복'을 위한 다양한 선택지가 활발히 논의되고 있다. 특히, HER2 양성 조기 유방암에는 치료 선택지가 늘면서 완치를 거론할 정도로 치료 예후가 크게 개선된 것이다. 실제 불과 몇 년 전만 하더라도 HER2 양성 조기 유방암에는 수술 후 보조요법으로 선택 가능한 표적 치료제는 단 한 가지에 불과했다. 사진: HER2 양성 유방암 선발품목인 허셉틴(좌) 퍼제타(우) 그러나, 지난해 '퍼제타'∙'허셉틴' 병용요법을 필두로, 올해 '캐싸일라' 단독요법이 HER2 양성 조기 유방암 수술 후 보조요법 치료 영역에서 적응증을 추가로 획득하며 보다 다양한 치료 옵션을 확보하게 된 것이다. 여기서 퍼제타∙허셉틴 병용요법의 경우 림프절 전이가 있는 환자군을, 캐싸일라 단독요법은 수술 전 보조요법 시행에도 불구하고 수술 부위에 암이 남아있는 환자군을 대상으로 유의미한 재발 위험 감소 효과를 보였다. 해당 유방암들이 10년 후에도 재발할 수 있으며, HER2 양성 유방암 환자의 4명 중 1명에서 재발이 발생하는 점 등을 고려할 때 두 치료 옵션은 장기적인 관점에서 유의미한 임상적 혜택을 제공할 것으로 기대되는 이유다. 림프절 전이 양성 환자 퍼제타 병용 투여 "추가적 재발 위험 감소 재확인" HER2 양성 조기 유방암 치료는 허셉틴 개발 전과 후로 나뉜다. 허셉틴은 유방암 중에서도 난치성 암종으로 여겨지던 HER2 양성 유방암을 치료 가능한 유방암으로 바꾸며, 패러다임 전환을 이끌었다. 이어 퍼제타, 캐싸일라가 연이어 개발되며 HER2 양성 유방암에 맞춤 항암 치료 시대를 주도한 것이다. 지난 11일(현지 시간) 2019 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS) 학술대회에서는, HER2 양성 조기 유방암 수술 후 보조요법 부문에서 퍼제타∙허셉틴 병용요법의 효과를 확인하기 위한 'APHINITY 연구' 6년차 분석 결과가 공개됐다. 여기서 재발 고위험군, 특히 림프절 전이가 있는 환자군의 치료는 새로운 전기를 맞이한 것으로 분석했다. 주요 연구 결과를 보면, 전체 환자군의 재발 위험 감소 효과는 23%, 재발 고위험군인 림프절 전이 양성 환자군의 재발 위험 감소 효과는 기존 3년 차에서 보인 23%에서 28%로 유의미하게 개선됐다. 무엇보다 이러한 재발 위험 감소 효과는 호르몬 수용체 양성 여부와 관계없이 모든 그룹에서 일관되게 나타나고 있다는 점에서 의미를 갖는다. 재발은 암 환자의 치료 성적을 좌우할 정도로 중대한 정신적 스트레스 요인이다. 최근 공개된 한 역학조사에 따르면, 재발을 걱정하는 것만으로도 암 환자의 상대적 사망 위험이 약 2.5배에서 높게는 6.8배까지 치솟았다. 재발위험 감소 효과를 보인 새로운 치료 옵션에 대한 환자들의 니즈가 큰 이유이기도 하다. HER2 양성 유방암 분야도 마찬가지다. 재발에 대한 우려가 큰 고위험군 환자들일수록 재발 위험을 낮춘 치료 옵션에 대한 수요가 크다. 암이 재발했다는 사실로 인한 충격도 크지만 재발하는 경우 다시 항암 치료 과정을 겪어야 하고 치료 예후도 불량하기 때문이다. 때문에 이번 샌안토니오유방암 심포지움에서 공개된 퍼제타∙허셉틴 병용요법은 6년 차 추적 관찰 결과를 통해 기존 표준 치료 요법 대비 더 큰 생존 개선 혜택을 보이면서, 퍼제타∙허셉틴 병용요법이 보다 많은 환자에게 장기적인 관점에서 재발 위험 감소라는 유의미한 혜택을 줄 수 있을 것으로 주목되는 이유다. '2시간->5분' 투여시간 단축, 고정용량 복합제 피하주사 주목 한편 6년차 추적 관찰 결과를 통해, 퍼제타∙허셉틴 병용요법의 기존 표준치료 대비 개선된 재발 감소 효과와 일관된 안전성 프로파일을 보이면서 피하주사 제형의 퍼제타∙허셉틴 고정용량 복합제에도 귀추가 주목된다. 기존의 정맥주사 제형으로 퍼제타∙허셉틴 병용 치료를 받게 되면 약 2시간의 투여 시간이 소요됐다. 하지만 퍼제타∙허셉틴 고정용량 복합제 피하주사는 투여 시간을 약 5~8분 내외로 단축시킨 것으로 나타났다. 퍼제타∙허셉틴 고정용량 복합제 피하주사에 앞서 지난 2014년 출시됐던 허셉틴 피하주사 제형의 경우, 투여시간을 단축시키면서도 체중과 관계없이 고정용량을 투여해 정맥주사 제형 대비 경제성이 높은 것으로 평가받았다. 뿐만 아니라 정맥주사 투여 과정에서 환자들이 고통을 호소하는 멍이나 기타 불편감도 덜한 것으로 알려져 있다. 때문에 퍼제타∙허셉틴 고정용량 복합제도 피하주사 출시를 통해 많은 환자들의 치료 편의성을 개선하고 삶의 질이 높일 수 있을 것으로 이목이 집중된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 HER2 양성 유방암 환자를 대상으로 한 표적항암제 '퍼제타'의 장기간 병용전략에 힘이 실리고 있다. 앞서 4년차 중간분석 결과가 보고된데 이어, 최근 6년차 분석 자료가 나오면서 조기 유방암의 경우 '수술 후 보조요법(어쥬번트)'로의 처방 영역 확대가 강조되기 때문이다. 특히 재발 고위험군으로 거론되는 '림프절 양성' 환자군에서 이러한 재발 및 사망 위험 감소 혜택이 뚜렷하게 나타났다는 대목은 강점으로 평가된다. 사진: 퍼제타. 12일(현지시간) 글로벌 유방암 학술회로 손꼽히는 샌안토니오 유방암 심포지엄(2019 San Antonio Breast Cancer Symposium)에서는 퍼제타(퍼투주맙)의 대표적 병용 임상인 'APHINITY 연구'의 6년차 추가분석 결과가 첫 업데이트됐다. 여기서, HER2 양성 유방암 환자에 사망 및 재발 위험을 지속적으로 감소시키는 개선효과를 추가적으로 제시한 것. 특히 수술 후 보조요법으로 퍼제타와 '허셉틴(트라스투주맙)'을 함께 썼을때, 조기 유방암 단계에서 재발 및 사망 위험을 줄이는 임상적 혜택을 확인했다. 학회 이사장인 마틴 피카르트(Martine Piccart) 교수는 "수술 이후 기존 항암화학요법에 더해 트라스투주맙을 병용하는 전략은 해당 환자군에서 치료 성적의 개선효과가 주목할 만했다. 하지만, 여전히 30% 수준의 환자에서는 재발 부담을 안고 있는 상황"이라면서 "이번 추가 업데이트 자료를 통해 퍼투주맙은 HER2 양성 유방암에 장기간 병용 옵션으로 재발과 함께 질환의 진행을 줄이는 유효 옵션으로 기대를 모으게 될 것"이라고 강조했다. 앞서 3상임상인 APHINITY 연구는 작년 초 공개된 4년차 분석 결과에서도 개선 혜택을 보고한 바 있다. 퍼제타+허셉틴 병용 치료군은 표준화학요법과 허셉틴만 투여한 대조군에 비해 재발 또는 사망 위험이 19% 줄인 것. 또한 상대적으로 재발 위험성이 높은 '림프절 양성' 환자군에서는 이러한 혜택이 뚜렷했다. 이들에서 재발 및 사망 위험을 23% 낮추면서, 퍼제타 병용요법의 임상적 유용성에 무게를 실은 이유다. 때문에, 해당 환자군의 경우 퍼제타와 허셉틴 병용전략의 가장 큰 치료 혜택을 얻을 수 있는 환자군으로 관측되기도 한다. 이번 6년차 중간 분석 결과에서는 전체 생존기간(OS)과 함께 새로운 평가지표로 잡힌 'IDFS(Invasive disease free survival)' 및 심장 안전성 자료에 주목한 것이 차별점이다. 연구를 보면 2011년 11월부터 2012년 8월까지 진행된 분석에는 퍼제타 치료군 2400명과 위약군 2405명이 등록됐다. 이번 OS 업데이트는 올해 6월19일까지 진행된 결과물로 총 추적관찰 기간은 74.1개월(중간값)에 달하는 장기간 임상자료로 평가된다. 그 결과, 퍼제타 병용군에서는 IDFS와 관련해 유방암 재발과 사망 위험을 위약군에 비해 24% 줄이는 개선효과를 나타냈다. 더욱이 재발 위험성이 높은 림프절 양성 환자군에서는 앞선 4년차 중간보고 결과에서와 같이 IDFS가 87.9%로 보고되며 위약군 83.4%와는 4.5%의 차이를 보였다. 결과적으로 해당 환자군에서 퍼제타를 병용했을 때 암 재발 위험을 28%까지 감소시키는 것으로 분석한 것. 또한 주요 평가 지표 가운데 하나였던 심장 사건 발생(cardiac event)과 관련해서는, 새롭게 관찰된 안전성 이슈는 없는 것으로 보고했다. 연구팀은 "위약군과 비교해 퍼투주맙 병용군에서도 원발적인 심장사건 발생은 1% 미만으로, 장기간 병용전략에도 안전성을 제시하는 결과"라면서 "APHINITY 임상은 총 10년 장기 추적 관찰을 예정하는 상황에서 다음 중간분석 보고는 오는 2022년으로 잡고 있다"고 덧붙였다. 한편 APHINITY 임상에 1차 평가변수로 설정된 'IDFS 지표'도 주목할 대목이다. 기존 임상 연구들에서는 대개 1차 평가변수로 'DFS(disease free survival)'를 설정해왔던 상황. 그런데 그간 임상시험들에서는 어떤 질환 이벤트의 발생을 포함시키느냐에 따라 정확한 DFS의 정의가 다르고, 임상간 치료효과를 해석하거나 평가하는데 어려움이 발생한다는 지적이 나왔다. 따라서 지난 2007년부터는 전문가 컨센서스를 통해 국립암연구소(NCI)에서는 표준화된 평가지표로서, IDFS의 사용을 적극 추천해오고 있다. 임상에서 치료법의 효과를 더 정확하게 평가할 수 있고, 기존 연구와의 비교나 메타분석 등에 보다 적합하다는 평가가 나오기 때문이다.

메디칼타임즈=박상준 기자 보장성 강화 정책과 맞물려 주춤했던 의약품 시장이 다시금 커지고 있다. 메디칼타임즈가 의약품 시장정보 전문회사인 아이큐비아(IQVIA)의 데이터를 독점 확보해 분석한 결과, 지난 한 해 국내 의약품 시장의 총 규모는 18조 5930억원으로 집계됐다. 이는 전년(2017년) 대비 8.5% 성장한 것으로 지난 4년간(2014~2017년) 가장 큰 성장폭이다. 해당 기간 매년 1조원씩 성장하고 있는데, 이대로라면 올해 의약품 시장이 20조원에 육박할 것으로 전망된다. 지난 4년간 의약품 시장 성장 추이 단위는 10억원(출처 아이큐비아) 불과 10년 전만해도 국내 의약품 시장은 12조 6000억원(2009년)이었다. 이후 2년만에 14조원으로 껑충 뛰었지만, 2012년 4월부터 시행된 약가일괄인하 제도로 2년 동안 정체기(2011~2013년)를 맞았다. 하지만 2013년 중반부터 보장성강화 정책이 시행되면서 다시 성장하는 모습이다. 전체 의약품 규모에서 약국, 병원, 개원의가 차지하는 의약품 시장 또한 점점 증가하고 있다. 약국, 병원, 개원의 의약품 시장 성장률은 전년대비 각각 7.8%(12조원), 10.3%(5조7400억원) , 7.8%(8500억원) 증가했다. 무엇보다 8.5%의 성장은 전문의약품이 견인한 것으로 나타났다. 지난해 전문의약품 시장의 성장률은 9.3%로, 일반의약품 성장의 3배(3.3%)에 달한다. 시장 상승을 이끈 약물은 다국적 제약사의 오리지널 고가약이 다수를 차지했다. 성장률 순위 상위 20개 제품 중 3개 제품을 제외한 17개가 다국적 제약사의 오리지널 품목이다. 특히 암치료제들이 나란히 1, 2, 3위에 등장해 눈에 띈다. 전문의약품 시장을 이끈 상위 20개 의약품 매출. 진한 남색 그래프가 총 매출액이다. 단위는 10억원(출처 아이큐비아) 가장 큰 성장을 기록한 약물은 면역항암제인 키트루다와 타그리소가 이름을 올렸다. 면역항암제 키트루다는 지난해 총 700억원의 매출을 올렸는데, 전년대비 무려 475%의 성장을 기록했다. 아울러 타그리소의 총 판매량도 590억원으로 이또한 성장률은 475%다. 다음으로 옵디보 580억원(361%), 젠보야 330억원(142%), 퍼제타 310억원(166%), 입랜스 250억원(286%), 키프롤리스 190억원(999%, 신규), 마비렛 140억원(999%, 신규), 릭시아나 300억원(71%) 등이 주성장 품목이다. 이에 따라 상위 20개 약제계열에서도 항체 항종양제 시장이 가장 큰 폭으로 증가했다. 항종양제 시장(MAB ANTINEOPLASTICS)은 4900억원으로 전년대비 56.3%가 성장했다. 또 표적항암제 시장(대표적인 표적치료제(PROTEIN KINASE INH A-NEO) 시장도 4410억원으로 39% 성장폭을 이뤘다. 그외에 안지오텐신2 수용체 길항제 계열 복합제 고혈압 치료제 시장(6920억원, 10.2%), 항위궤양 시장(6510억원, 7.2%), 항혈소판 억제제 시장(5070억원, 8.4%), DPP-4 억제제 당뇨병 시장(4460억원, 8.4%)이 괄목할만한 성장을 이뤘다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 HER2 양성 유방암 치료제 '퍼제타'가 조기 유방암에서 건강보험급여 적용 범위가 확대된다. HER2 양성 유방암 치료제 퍼제타(퍼투주맙)가 20일부터 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 전 보조요법에서 선별급여를 적용 받게 됐다. 이외에도 수술 후 보조요법에서 퍼제타를 제외한 병용요법 약제까지 급여 범위가 확대되는 것. 퍼제타는 지난 2017년 항HER2 치료를 받은 적이 없는 HER2 양성 전이성 또는 절제 불가능한 국소 재발성 유방암 환자의 1차 치료제로 급여를 획득한 바 있다. 이어 이번 선별급여를 통해 국소진행성, 염증성 또는 초기 단계(지름 2cm 초과)인 HER2 양성 유방암 환자의 수술 전 보조요법에서 플루오로우라실, 에피루비신과 싸이클로포스파마이드 또는 카보플라틴을 포함하는 치료 요법의 일환으로 허셉틴·도세탁셀과 병용 투여 시 퍼제타에 대한 환자 본인부담비율이 30%로 조정됐다. 수술 전 보조요법에서 퍼제타 외 병용약제에 대해서는 본인부담비율 5%가 적용된다. 또한 림프절 양성인 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법 치료 시에도 퍼제타를 제외한 병용약제에 급여가 적용돼 병용약제의 환자 본인부담비율이 5%로 줄어든다. 퍼제타는 'NeoSphere 임상' 연구를 통해 HER2 양성 조기 유방암 환자(417명)의 수술 전 보조요법에서 대조군인 허셉틴+도세탁셀 병용요법 대비 개선된 병리학적 관해율(pCR) 을 보였다. 아울러 TRYPHAENA 임상 연구에서는 퍼제타를 투여한 모든 치료군에서 57.3%~66.2%의 병리학적 관해율(pCR)을 확인했다. 또한 APHINITY 임상연구를 통해 HER2 양성 조기 유방암 환자(4805명)의 수술 후 보조요법 치료에서 퍼제타 병용요법은 대조군인 허셉틴 단독요법 대비 침습성 질환(invasive disease)의 위험을 19% 감소시켰으며, 림프절 전이 양성인 환자군(3005명)에서는 침습성 질환의 위험을 23%까지 낮춘 것이 확인된 바 있다. 한국로슈 유방암 사업부 김진희 책임자는 "이번 퍼제타 수술 전·후 보조요법에서 급여 확대를 통해 전이성 유방암 환자뿐 아니라 조기 유방암 환자도 퍼제타 치료에 대한 접근성이 높아졌다"고 말했다. 이어 "조기 유방암은 HER2 양성 유방암 치료여정에서 환자의 장기적인 치료 예후를 결정 짓는 중요한 단계인 만큼 수술 전 보조요법에서 퍼제타 선별급여 적용과 수술 후 보조요법에서 퍼제타를 제외한 병용 약제에 대한 급여 확대가 우리나라 HER2 양성 유방암 치료 성적 향상에 기여할 수 있는 계기가 되기를 바란다"고 밝혔다. 한편 퍼제타는 세계 최초의 HER2 이합체화 억제제로 허셉틴(트라스투주맙)과 상호보완적인 기전으로 HER2 수용체에 작용해 암세포의 성장을 차단한다. 2013년 5월 HER2 양성 전이성 유방암 치료제로 식품의약품안전처 허가를 획득했으며 2014년 9월 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 전 보조요법, 2018년 4월 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로 적응증을 확대한 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 전이성 유방암 환자에서 '퍼제타'와 '허셉틴 피하주사제형'의 병용 전략이 국내 처방 범위를 확대한다. 기존 허셉틴 정맥주사제형(IV)에 이어 피하주사제형(SC)까지, 모든 제형에 퍼제타 병용 요법이 사용 가능해진 것. 최근 식품의약품안전처는 로슈의 HER2 양성 전이성 및 조기 유방암 환자를 대상으로 퍼제타(퍼투주맙)와 고정용량 피하주사 제형인 허셉틴SC(트라스투주맙) 병용투여에 대한 허가를 결정했다. 이번 허가 결정에는 MetaPHER 임상 결과가 근거가 됐다. 해당 3b상 연구에는 412명의 HER2 양성 전이성 유방암 환자를 대상으로 퍼제타+허셉틴SC+도세탁셀 병용요법의 안전성을 확인했다. 여기서 1차 평가변수로 3등급(Grade 3) 이상의 이상반응을 포함한 전반적인 안전성 프로파일이 다뤄졌다. 또 주요 2차 평가변수는 무진행생존기간(PFS), 전체 생존기간(OS) 및 전체 반응률(ORR)이 평가됐으며 최종 분석은 아직 이뤄지지 않았다. 중간 분석 결과, 퍼제타+허셉틴SC+도세탁셀 투여군의 안전성 프로파일은 기존의 CLEOPATRA 연구로 알려진 퍼제타+허셉틴IV+도세탁셀 병용투여시의 안전성 프로파일과 일관되게 나타났다. 2차 평가변수 결과 중 1년 무진행생존율(PFS)은 63.1%로, 기존 퍼제타+허셉틴IV+도세탁셀 병용요법에서 관찰된 것과 유사한 유효성을 보였으며 객관적 반응률(ORR)의 경우 74.1%로 나타났다. 한국로슈 항암제사업부 신정범 책임자는 "퍼제타와 허셉틴SC 병용요법 허가는 로슈가 HER2 양성 유방암 분야에서 임상적 효과 뿐 아니라 환자의 치료 편의성까지도 개선해 나가겠다는 의지를 보여주는 것"이라며 "앞으로도 로슈는 환자중심주의를 실현하기 위한 혁신적 아이디어를 임상현장에 구현하는 데 최선을 다하겠다"고 강조했다. 한편 퍼제타는 올해 4월 식품의약품안전처로부터 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법 치료제로 적응증을 추가 획득한 바 있어 현재 국내 허가 적응증은 HER2 조기 유방암의 수술 전·후 보조요법 및 전이성 유방암의 1차 치료이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최근 면영항암제를 비롯한 신규 항암제들의 병용 적응증 범위가 넓어지면서, 의료 보장성 차원에서 병용약제의 급여화에도 제도적 장치가 요구되고 있다. 국내외 주요 학회에서 발표된 최신 암 치료 지견에 따르면, 항암 치료 분야 병용요법이 꾸준히 늘고 있는 추세로 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 분자 표적 치료, 면역항암제 등 다양한 조합의 병용요법 임상이 활발히 진행되고 있다. 특히 올해엔, 세계최대 암학회인 미국임상종양학회(ASCO) 및 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 면역항암제 병용요법이 주요한 이슈로 다뤄지며 관련 임상이 대거 쏟아져 주목을 받았다. 이미 작년 발표된 제약조사업체인 이밸류에이트 보고서에서는, 면역관문억제제와 병용요법을 진행 중인 임상 수는 총 765건(2017년 5월 기준)으로 215건을 기록한 2015년 대비 약 3.6배가 증가했다. 항암제 병용 전략에 무게추, 표적약 입랜스 면역항암제 키트루다 등 병용 급여 이슈 그런데 쟁점은, 최신 항암제들의 사용 범위가 병용쪽으로 확대되는 추세와 달리 급여권 진입은 지체되고 있다. 항암치료 분야 주목을 받고 있는 면역항암제 '키트루다(펨브롤리주맙)' 3제 요법의 병용 급여도 여기에 속한다. 비소세포폐암 1차 치료에 이용되는 키트루다+알림타+카보플라틴 3제요법의 경우, 현행 알림타와 카보플라틴 병용전략에 비해 객관적 반응률(ORR)이 유의하게 개선됐지만 국내에선 여전히 3개 약제 모두 비급여로 분류되며 환자 부담이 적지 않은 상황이다. 또한 호르몬 양성 및 HER2 음성 전이성 유방암 표적치료제로 계열약 최초 급여권에 진입한 '입랜스(팔보시클립)'도 얘기가 다르지 않다. 최초 경구용 CDK4/6 억제제 표적 치료옵션으로 등장한 입랜스는, 지난해 급여 등재됐지만 현재 두 개의 국내 허가 적응증 가운데 폐경 후 여성에서 1차 내분비 요법으로서 레트로졸과 병용 시(작년 11월)에만 급여를 인정 받았다. 정작 허가사항은 획득했지만, 국내 유방암 발생이 높은 '폐경 전 젊은 환자'들에서의 항암제 접근성은 낮다는 대목이다. 사정을 들여다보면 내분비요법 후 질환이 진행된 여성의 경우 파슬로덱스(풀베스트란트)와 병용하는 2차 치료는 급여 혜택에서 제외된 탓이다. 2016년 8월 레트로졸+입랜스 병용요법과 파슬로덱스+입랜스 병용요법이 모두 허가 받았으나, 파슬로덱스와의 병용시에는 2개 약제 모두 비급여 처리가 되는 이유다. 특히 학계는 국내 유방암 환자의 주요 발병군이 40~50대 젊은 여성으로, 절반 이상이 폐경 전 여성에서 나타나고 있어 이들을 위한 다양한 치료 옵션 마련이 필요하다는 의견이 나오고 있다. 실제로 미국종합암네트워크(NCCN), 미국임상종양학회(ESMO) 등 글로벌 학계에서는 해당 환자의 생존기간 연장과 삶의 질 향상에 무게를 둔 호르몬요법을 우선 권고하는 입장. 전이성 유방암 환자의 삶의 질을 높이기 위한 방편으로, 초기 부작용이 덜한 치료제의 사용을 추천하는 치료 트렌드가 보여지는 것이다. 병용 급여에 논의가 진행 중인 파슬로덱스의 경우, 2007년 10월 국내 허가를 받은 스테로이드성 항에스트로겐제제로 지난 10년간 3차약에서 2차약으로, 작년 11월 1차약까지 순차적 라벨 확대 절차를 밟았다. 같은 시기 HR 양성 및 HER2 음성 전이성 유방암 환자에 CDK4/6 억제제 계열 최초 표적항암제인 입랜스와의 병용요법을 추가 승인 받았지만, 급여권 진입이 늦어지고 있다는 평가가 나오고 있다. "유효성 안전성 인정했지만…" 퍼제타 병용 급여 진입에만 4년 걸려 한편 항암제 병용 급여가 지체된다는 지적은 최근 얘기만은 아니다. 4년이 넘는 시간을 공회전하다 급여권에 진입한 HER2 양성 전이성 유방암약 퍼제타(퍼투주맙) 3제요법도 대표적 사례. 허셉틴(트라스투주맙)+도세탁셀+퍼제타 3제요법은, 전이성 유방암에 대해 항 HER2 치료 또는 화학요법 치료를 받은 적이 없는 HER2 양성 전이성 또는 절제 불가능한 국소 재발성 유방암 환자에서 1차 치료요법으로 트라스투주맙 및 도세탁셀과 병용투여로 2013년 첫 허가를 받았었다. 임상전문가, 환자 등의 요구가 빗발쳤지만 병용 급여 진입은 말그대로 길었다. '명백한 임상적 유용성 개선이 확인된 경우'에 한해 퍼제타를 제외한 허셉틴과 도세탁셀에 부분 급여를 인정하는데 까지 3년여의 시간이 걸린 것이다. 그러다 1년 반이 지난 작년 6월에서야 해당 3제요법은 퍼제타가 위험분담제(RSA) 계약을 맺으며 처방권에 진입하게 됐다. 치료적 대안이 없던 환자가 해당 병용 전략을 급여 처방받는데 까지 총 4년여의 기간이 지체된 셈이다. 최근 국회 토론회에서 대한항암요법연구회 강진형 회장(서울성모병원 종양내과)은 "(신규 항암제들 관련) 적응증의 범위가 계속해서 늘어가는 상황에서 급여의 범위와 관련해서도 문제가 제기된다"며 "중증 질환의 보장성 강화와 관련해 신규 등재 못지 않게 최신 항암제들의 병용전략이 확대되면서 급여 기준에 논의가 필요한 시점"이라고 지적했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 조기 유방암에 새로운 치료전략으로 표적항암제 병용전략의 활용 방안에 이목이 쏠리고 있다. 질환 특성상 여타 암종과 비교해 조기 진단시 생존율은 높지만, 재발 빈번한 문제가 원인으로 꼽힌다. 실제 국내 분포가 많은 HER2 양성 유방암 환자에서도, 초치료 전략으로 수술 전후 보조요법의 활용 전략과 재발 방지에 주안점을 잡아가는 분위기다. 29일 국립암센터 유방암센터 박인혜 박사는 국내 HER2 양성 유방암 진료 현장의 치료 트렌드를 소개했다. 박 교수는 "현재 조기 유방암 치료 전략을 짤 때에는, 수술 전과 후 보조요법을 설정하고 재발을 막는데 초점이 맞춰지게 된다"고 밝혔다. 현재 한국인의 암발생 빈도를 보면, 여성에서는 유방암이 가장 높지만 사망 빈도는 7위 정도를 차지한다. 박 교수는 "우리나라의 경우 서구와 달리 생산활동이 활발한 40대 후반에서 50대 초반 연령대에서 유방암 발병이 정점을 찍고 있다"며 "초기에 발견시 생존률은 90% 이상으로 높지만, 말기의 경우 생존율이 20% 수준으로 낮아지며 난치성 질환에 해당한다"고 특징을 짚었다. 그에 따르면, 유방암에서 가장 난치성 영역으로 꼽히는 아형은 HER2 양성과 TNBC 양성 환자들이다. 더욱이 전체 유방암 가운데 HER2 양성 환자가 20~25%, TNBC 양성이 18% 수준을 차지하는 상황. 박 교수는 "유방암 아형마다 생존율이나 예후에도 뚜렷한 차이를 보인다"며 "그러한 가운데 HER2 유형이 가장 특징적이라는 것을 2000년대 확인한 바 있다"고 설명했다. 종양 학계에 HER2 양성 유방암이 규정된 것은 1986년으로 거슬러 올라간다. 그로부터 12년 후 HER2 양성 유방암을 표적으로하는 항암제 허셉틴(트라스투주맙)이 미국FDA에 허가를 받고 시장에 진입한 뒤, 국내에도 2002년 HER2 양성 전이성 유방암에 허셉틴과 파클리탁셀 병용요법이 처방권에 진입했다. 박 교수는 "유방암의 경우 폐암이나 여타 진행성 암종에 비해 전체 생존기간(OS)이 길게 잡히기 때문에, 한 가지 치료제 임상에 국한해 OS를 늘리는게 쉽지는 않다"며 "때문에 재발 예방 측면에서 전체생존율(OS)과 무질병생존율(DFS) 등의 평가변수를 살펴본다"고 설명했다. 이어 "항HER2의 치료기전에서는 처음 등장한 트라스투주맙에 이어 HER2와 HER3와 만나는 부위에 작용하는 퍼투주맙 등 다양한 옵션이 진입했다"며 "단독보다 이중억제기전에 시너지 효과를 보이는 퍼투주맙의 경우엔 조기 유방암에서 재발률 및 생존율 향상에 효과를 검증해가는 상황"이라고 말했다. 여기서 관전 포인트는, 현행 치료 옵션의 확대 측면이다. 지난 4월 퍼제타(퍼투주맙)가 국내 식약처로부터 HER2 양성 조기 유방암 치료 수술 전 및 수술 후 보조요법 모두에 적응증을 확대받으면서 병용전략에 선택지를 늘린 것이다. 기존에는 수술 후 보조요법으로 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 항암화학요법(케모)과 표적치료제 옵션인 '허셉틴'을 1년간 사용했다. 그런데 여기에 ▲케모+허셉틴(기존) ▲케모+허셉틴+퍼제타 두 가지 병용 옵션이 추가된 셈. 물론 같은 HER2 양성 유방암 표적 치료제로, GSK 타이커브(라파티닙)가 있지만 현 적응증상 진행성 및 전이성 유방암에 국한돼 있어 보조요법 시장에는 해당되지 않는다. 현재 부작용 문제 등으로 3차 이상으로 밀려있다. 올해 미국임상종양학회(ASCO) 진료지침에서도 HER2를 겨냥한 기반 치료 전략을 1차 및 2차, 3차 치료 옵션으로 강력 권고했다. 박 교수는 "현재 유방암 병용전략에 있어서는 치료 차수별로 약제가 묶여 있기 때문에 치료제 선택에 제한점은 나온다"면서 "해외와 달리 제한된 선택 옵션으로 의사의 재량권이 없는 상태라 환자별 맞춤 치료 전략에서는 안타까운 부분은 있다"고 조언했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "사실 퍼제타(퍼투주맙)는, 세상에 나오지 못할 치료제가 될뻔 했죠." HER2 양성 유방암 분야 허셉틴(트라스투주맙)과의 병용전략으로 '조기 유방암 환자 수술 전후 보조요법'에 처방 적응증을 꾸준히 넓혀가고 있는 퍼제타의 개발 뒷얘기이다. 현재 표적항암제 허셉틴으로 대표되는 1000억원 규모의 HER2 양성 유방암약 시장에선, 수술 후 보조요법 비중이 가장 큰 것으로 보고된다. 여기서 허셉틴과의 조합에 중심축을 담당하게될 치료 옵션으로 퍼제타를 꼽는 상황. 국내에서도 올해 4월부터는 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 전과 수술 후 보조요법 모두에서 퍼제타 기반 치료의 가능성이 열렸다. 식품의약품안전처가 재발 위험이 높은 해당 환자에서 퍼제타를 수술 전과 후 총 1년간 투여하는 처방 적응증을 확대 승인한 것. 그런데, 막상 개발과정을 들여다보면 허셉틴과의 케미를 자랑하는 퍼제타의 개발 과정은 순조롭지 못한 것으로 나타난다. 전임상 단계부터 퍼제타 개발에 참여한 로슈 글로벌 개발부서 전임상연구 총책임자 막스 하스만(Max Hasmann) 박사는 "허셉틴이 만들어지던 1986년도 퍼제타(2C4)는 활성도가 높지 않다는 이유로 연구 대상에서 제외됐지만, 제넨텍의 후속 기초연구를 진행하는 과정에서 흥미로운 결과를 확인하면서 본격적인 연구가 시작됐다"고 소개했다. 그러면서 "초기 물질을 발견했을 당시 퍼제타는 HER2 발현율이 낮은 적응증을 대상으로 한 임상들에서 좋은 결과를 보이지 못했다"며 "때문에 제넨텍은 2005년에 퍼제타 개발 프로그램을 중단하기도 했는데 로슈 독일 연구진이 허셉틴과 퍼제타의 병용요법에 전임상연구를 시작하면서 반전이 시작됐다"고 귀띔했다. 여기서 허셉틴과 퍼제타의 병용요법이 시도된 배경도 눈길을 끈다. 그는 "허셉틴과 퍼제타는 항체 결합을 하는 기전이 다른데도 같은 수용체(HER2)에 작용한다는 지점이 신기했다"면서 "하나의 수용체를 타깃하는 두 가지 표적치료제를 병용요법으로 쓰는 방식이 얼마나 유효할 지 기대가 컸는데 실제 퍼제타 병용요법의 전임상 데이터는 전례를 찾아보기 힘들 정도로 우수했다"고 회상했다. 이에 따르면, 당시 연구 참가자들은 허셉틴 치료에도 불구하고 암이 진행된 HER2 양성 진행성 전이성 유방암 환자들이 대부분이었다. 허셉틴 치료 이후에도 질환이 진행된 환자들이었기 때문에, 항암화학요법 없이 퍼제타를 병용했다. 연구를 시작하면서도 낙관적이지 못했는데 아주 놀라운 결과들이 나왔다. 하스만 박사는 "완전관해가 확인된 케이스만 5건이었고 부분관해를 보인 환자는 더 많았다. 연구 참여 당시 진행성 암이 있었던 환자들도 6개월 이상 안정된 모습을 보였다"면서 "전반적으로 50% 이상의 환자에게서 임상적 유용성을 확인할 수 있었던 만큼 허셉틴과 퍼제타를 함께 사용했을 때 시너지 효과가 있다는 것을 명확하게 보여준 연구였다"고 밝혔다. 이렇게 성공 가능성을 본 병용연구는 가속도가 붙게된다. 그는 "로슈의 독일 연구진에서는 퍼제타+허셉틴 병용요법의 가능성을 확인한 후 본격적인 연구에 착수했다"며 "그게 바로 전이성 유방암에 허가 임상인 CLEOPATRA 연구와 수술 전 보조요법인 NeoSphere 임상이었다"고 밝혔다. 재발 잦은 양성 유방암 "수술 후 보조요법 관건" 총 연구만 10년 계획 최근 퍼제타의 허가 적응증은, HER2 양성 유방암에 수술 후 보조요법으로도 한층 넓어졌다. 하스만 박사는 "이미 수술 전 보조요법에서 좋은 치료 성과를 보였기에, 다음 단계인 수술 후 보조요법에서 퍼제타 병용요법으로 완치에 얼마나 접근할 수 있는 지를 확인하려 했다"면서 "조기 유방암 환자들의 재발 위험 감소는 결국 전이성 유방암으로 인해 고통 받는 환자들을 줄일 수 있다는 뜻이기도 하다"고 말했다. 이번 허가 확대의 근거가된 APHINITY 임상에서 차별점도 언급된다. 기존 유방암 치료제 임상들을 보면 1차평가변수로 무병생존기간(DFS)을 많이 사용한데 반해, APHINITY 임상에서는 침습성 무병생존기간(iDFS)을 사용했다는 대목이다. 이에 대해 "연구에 iDFS를 활용한 이유는 치료의 효과를 보다 더 정밀하고 정확하게 확인하기 위해서"라면서 "DFS는 대장암처럼 유방암과 관련없이 새로 발생하는 암도 약제로 인한 재발로 간주하기 때문에 실제로 약물의 효과를 평가하기에 적절하지 않다는 문제점들이 있었다. 때문에 약물의 치료 효과를 보다 정밀하게 측정할 수 있는 평가변수로 iDFS를 선택하게 됐다"고 답했다. 다만 APHINITY 임상 결과에 DFS 지표가 완전히 배제된 것은 아니다. iDFS 뿐만 아니라 DFS도 2차 평가변수로 활용됐다. 해당 임상이 환자 재발률 감소에 초점을 맞춘 만큼, 총 연구기간은 10년으로 잡혔다. 올해로 4년차 결과가 나온 상황. 하스만 박사는 "퍼제타+허셉틴 병용 치료군은 2년차부터 허셉틴 단독요법군과 치료 효과에 차이를 보이기 시작했다"며 "대조군에서도 허셉틴이라는 우수한 치료제 때문에 치료 예후가 좋아 2년이 지난 후 치료 효과 차이를 확인할 수 있었다. 이후 추가 분석 발표 시점은 5년차 추적 관찰이 끝난 이후로 예상하는데 10년차까지도 연구 결과를 추적해 분석할 예정"이라고 말했다. 이어 "개인적으로는 추적관찰 기간이 길 수록 양 치료군 간에 차이가 더 크게 벌어져, 퍼제타 병용요법의 혜택을 확인할 수 있으리라고 생각한다"면서 "재발을 조금이라도 더 줄일 수 있는 치료제를 개발하기 위해 노력하는 과정에서 퍼제타는 유방암 치료의 종착지가 아닌 과정"이라고 강조했다. 다음은 향후 퍼제타 임상연구 계획과 관련한 일문일답. 퍼제타 피하제형 개발 막바지…"대장암 영역에도 주목" Q. 퍼제타는 허셉틴 치료에 병용요법으로 쓰여지는데, 향후 단독요법으로 활용 계획은? 하스만 박사-개발 초기 단계에서는 다양한 적응증을 대상으로 퍼제타 단독요법의 치료 효과를 연구했다. 그러나 3상 임상연구까지 추진할 만한 확신을 주는 결과는 얻지 못했다. 그 이유는 HER2 수용체의 활성화 기전과도 연관이 있어 보인다. HER2 양성 유방암에서 치료제는 HER2가 다른 HER family와 결합하는 이합체화 과정도 차단해야 하지만 HER2 수용체의 세포 바깥 부분을 잘라서 암세포의 추가적인 활성화를 막는 역할도 해야 한다. 이런 맥락에서 퍼제타와 허셉틴이 상호보완적인 역할을 해 치료 효과를 높이는 시너지에 주목한 것이다. Q. 두 치료제가 서로 같은 수용체를 표적하다 보니 치료 효과가 중첩되는 면도 있을 것 같다. -항체의 작용 기전에는 여러 유형이 있다. 한 가지는 수용체에 결합해 수용체의 활성화나 그 작용을 억제하는 효과이다. 쉽게 말해 항체의 팔에 해당하는 부분이 그 역할을 한다고 볼 수 있다. 이외 항체는 면역세포와 관련된 치료 효과도 있다. 이 역할은 항체의 몸통 또는 다리에 해당하는 부위가 담당한다. 허셉틴과 퍼제타의 치료 효과가 유사점을 보이는 부분은, 면역세포와 결합하는 몸체의 기능 쪽이라 생각하면 이해하기 쉬울 듯 하다. Q. 퍼제타 적응증 확대와 관련해 어떤 임상연구가 진행되고 있는가? -현재 퍼제타의 잠재력을 알아보기 위한 몇 가지 연구가 진행되고 있다. 그 중 하나가 미국 로슈 Medical Affairs 팀의 'My Pathway 연구'이다. 해당 연구에서는 여러 종류의 암의 특성을 분석해 각각의 암이 유발하는 결함들의 특징을 살펴본 후, 이를 기반으로 가장 적합한 치료제를 알아본다. HER2 관련 부분을 연구하는 팀도 있다. 해당 팀이 대장암, 간암, 유방암 등 HER2 양성의 특성이 있는 암종에 퍼제타+허셉틴 병용요법을 시도하는 연구를 진행 한다. 올해 ASCO에 중간결과가 발표됐다. 현재로서 가장 데이터가 많은 암은 대장암이다. Q. 허셉틴은 피하주사(SC) 제형이 있다. 퍼제타도 SC 제형을 개발하고 있나. -이미 퍼제타 SC 제형 관련 연구를 진행하고 있다. 특히 퍼제타와 허셉틴을 혼합한 고정용량복합제(FDC) 방식의 피하주사를 개발하기 위한 3상 임상연구를 진행하고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 HER2 양성 유방암약 시장 블록버스터 치료제인 '허셉틴'과 '퍼제타'를 한데 섞은, 최초 고정용량 복합제가 개발 막바지에 접어 들었다. 해당 주사제 품목은 입원 치료를 필요로 하는 정맥주사제(IV)가 아닌, 피하주사제형(SC)이라는데 주목된다. 관련 업계에 따르면, 최근 로슈는 허셉틴(트라스투주맙)과 퍼제타(퍼투주맙)의 고정용량복합제(FDC) 피하주사제형 개발 글로벌 3상임상을 시작한 것으로 확인됐다. HER2 양성 조기 유방암 치료 전략에서, 수술 전 및 수술 후 보조요법으로 허셉틴과 퍼제타의 병용요법 적응증이 대폭 확대된 상황이라 복합제의 등장에 기대를 모은다. 현재 허셉틴의 경우 정맥주사 및 피하주사제형 모두를 보유한 상황. 때문에 이들 표적치료제의 시너지 효과를 위해 애드온 개념으로 많이 사용하는 퍼제타의 피하주사 제형 개발에 관심이 따른다. 로슈 본사 관계자는 "현재 허셉틴과 퍼제타의 고정용량을 한 주사제에 담은 고정용량복합제로 후기임상을 막 시작한 상태"라면서 "특히 해당 품목은 피하주사제형으로 개발이 진행되고 있다"고 말했다. 국내에서도 허셉틴과 퍼제타의 조합은, HER2 양성 조기 유방암 환자에 커버리지가 대폭 확대됐다. 작년 6월부터 전이성 유방암에 위험분담계약(RSA)을 맺고 급여권에 진입한 퍼제타는, 전체 유방암의 90%를 차지하는 조기 유방암 보조요법 시장에도 깃발을 꼽은 것이다. 올해 4월 국내 식약처로부터 HER2 양성 조기 유방암 치료 수술 전 및 수술 후 보조요법 모두에 적응증을 확대받으면서, 허셉틴과 퍼제타 기반 치료의 혜택을 공인받은데 따른다. 허셉틴으로 대표되는 1000억원 규모의 해당 유방암 치료제 시장의 경우, '수술 후 보조요법' 비중이 가장 큰 것으로 보고되는 만큼 향후 퍼제타 옵션의 활용방안도 늘어날 것으로 관측된다. 한편 퍼제타는 미국FDA 등 주요 허가당국으로부터 APHINITY 임상(재발 초점)을 근거로, 조기 유방암 환자를 대상으로 수술 후 보조요법에 추가 승인받았다. 10년 장기 임상프로젝트인 해당 임상 결과에서, 상대적으로 재발 위험성이 높은 림프절 양성 환자군에서는 재발 및 사망 위험을 23% 낮추면서 병용요법의 혜택에 방점을 찍었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 조기 유방암 '수술 전후 보조요법' 분야에 신규 표적치료제의 진입으로, 환자 커버리지가 대폭 확대될 전망이다. 작년 6월부터 전이성 유방암에 위험분담계약(RSA)을 맺고 급여권에 진입한 로슈 퍼제타(퍼투주맙)가, 전체 유방암의 90%를 차지하는 조기 유방암 보조요법 시장에도 깃발을 꼽은 이유다. 허셉틴(트라스투주맙)으로 대표되는 1000억원 규모의 해당 유방암 치료제 시장은, '수술 후 보조요법' 비중이 가장 큰 것으로 보고되는 만큼 향후 퍼제타 옵션의 활용방안도 늘어날 것으로 관측된다. 이는 최근 HER2 양성 유방암 치료제 퍼제타가 국내 식약처로부터 HER2 양성 조기 유방암 치료 수술 전 및 수술 후 보조요법 모두에 적응증을 확대받으면서, 퍼제타 기반 치료의 가능성을 열어둔데 따른다. 관전 포인트는, 현행 치료 옵션의 확대 측면이다. 지금껏 'HER2 양성' 조기 유방암 환자에는, 수술 후 보조요법으로 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 항암화학요법(케모)과 표적치료제 옵션인 '허셉틴'을 1년간 사용했다. 그런데 퍼제타의 진입으로, 해당 수술 후 보조요법 치료 옵션에는 ▲케모+허셉틴(기존) ▲케모+허셉틴+퍼제타 두 가지 병용 옵션이 마련된 셈이다. 물론 같은 HER2 양성 유방암 표적 치료제로, GSK 타이커브(라파티닙)가 있지만 현 적응증상 진행성 및 전이성 유방암에 국한돼 있어 보조요법 시장에는 해당되지 않는다. 퍼제타의 경우 2014년 수술 전 보조요법에 적응증을 추가한지 4년만에 수술 후 보조요법으로도 허가를 확대하면서, 수술 전과 후 총 1년간 퍼제타를 이른바 애드온(add-on)하는 추가 치료전략이 가능해진 것으로 풀이된다. 치료 옵션의 선택폭이 넓어진 것에도 긍정적인 평가가 나온다. 전체 유방암 병기별 환자수 분포를 따져봤을때, 조기 유방암 환자 비중이 가장 높은 것으로 나타나기 때문이다. HER2 양성 유방암을 포함한 전체 유방암 병기별 환자 분포에 따르면, 조기 유방암 환자들이 전체의 90% 수준을 차지하는 것. 이들은 유방암을 진단받고 수술 전과 이후에 필요에 따라 보조요법을 사용해야 하는 이유다. 때문에 환자 분포가 적었던 전이성 유방암종에서, 조기 유방암에 수술 전후 보조요법(APHINITY 임상 근거)으로의 진입은 환자 관리 범위를 크게 확대한 것으로 판단된다. 업계 관계자는 "HER2 양성 유방암 영역에 수술 후 보조요법 치료전략에는 허셉틴과 항암화학요법 병용요법이 주를 이뤘다"면서 "현행 수술 후 보조요법 치료에도 불구 재발을 경험하는 미충족 수요가 따르는 상황에서 향후 허셉틴과 퍼제타의 상호보완적인 병용 사용을 고려할 수 있을 것"이라고 말했다. 한편 보건의료 빅데이터 분석 전문기업인 '코아제타'가 심평원에 급여청구된 데이터 중 바이오약물 22종을 분석해본 결과, 2016년 급여청구 된 바이오의약품 중에서는 허셉틴이 가장 높은 처방금액이 청구된 것으로 나타났다. 이에 따르면, 2016년 1000억원 이상 청구된 품목은 허셉틴이 유일했으며 허셉틴 등의 바이오의약품이 가장 많이 사용된 적응증은 유방암(C50상병, 964억원)으로 확인됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 HER2 양성 유방암 치료제 '퍼제타'가 조기 유방암 수술 전후 보조요법으로 적응증이 확대된다. 최근 퍼제타(퍼투주맙)가 식품의약품안전처로부터 재발 위험이 높은 HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법 및 수술 전, 후 보조요법으로 총 1년간 투여하는 적응증을 확대 승인받은데 따른다. 이로써 HER2 양성 조기 유방암 치료 수술 전 보조요법 및 수술 후 보조요법 모두에서 퍼제타 기반 치료의 가능성이 열렸다. 퍼제타의 수술 후 보조요법에 대한 적응증 추가는 2017년 6월 NEJM을 통해 발표된 다국가 3상임상인 APHINITY 결과를 근거로 한다. APHINITY 임상시험의 1차 평가변수는 기존 무병생존율(DFS)보다 조기 유방암에서 재발 위험 감소 효과를 정확하게 측정할 수 있는 침습성무병생존율(iDFS)로 설계됐다. 3년 추적 관찰 결과, HER2 양성 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법으로 6~8주기의 화학요법과 함께 투여했을 때 퍼제타·허셉틴 병용투여는 기존 허셉틴 단독투여 대비 침습성 질환의 위험을 19% 낮추며 재발 위험 감소 효과를 보였다. 또한 하위분석 결과에서 퍼제타·허셉틴 병용투여는 재발 고위험군 환자에게 더 큰 치료 혜택을 제공하는 것으로 나타났다. 림프절 전이 양성 환자군에서 퍼제타·허셉틴 병용 투여는 허셉틴 단독 투여 대비 침습성 질환 위험을 23%까지 낮췄다. 이외 2017년 12월 유럽종양학회지(Annals of Oncology)를 통해 발표된 BERENICE 임상시험은 HER2 양성 조기 유방암 환자가 수술 전 보조요법을 포함해 수술 후 보조요법까지 총 1년 간 퍼제타·허셉틴을 병용투여 할 수 있는 근거가 됐다는 평가다. 한국로슈 의학부 김수정 책임자는 "HER2 양성 유방암은 일반적인 유방암 보다 재발 위험이 높아, 현행 수술 후 보조요법 치료에도 불구하고 환자 4명 중 1명 이상이 10년 내에 재발을 경험하고 있어 아직까지 미충족된 의학적 요구가 큰 치료 분야"라고 말했다. 이어 "퍼제타와 허셉틴은 상호보완적으로 HER2 수용체의 활동을 차단하기 때문에, 병용 투여 시 HER2 양성 유방암 환자의 수술 전 보조요법부터 수술 후 보조요법까지 허셉틴을 단독 투여할 때 보다 개선된 임상적 혜택을 제공할 것으로 기대한다"고 밝혔다. 한편 지난 12월 미국FDA는 APHINITY 임상시험 결과를 토대로 퍼제타·허셉틴 병용 투여를 수술 후 보조요법으로 추가 승인했으며, 미국 NCCN 가이드라인과 St. Gallen 등의 국제 학회에서도 호르몬 음성 또는 림프절 전이 양성과 같은 재발 고위험군 환자에게 수술 후 보조요법 치료에 퍼제타·허셉틴 병용 투여를 권고하고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 급여권 진입이 길었던 HER2 양성 유방암 표적치료제 '퍼제타'의 쓰임새가 확대될 전망이다. 기존 HER2 양성 유방암 '수술 전 보조요법(네오어쥬번트)' 라벨에 더해, 조기 유방암에 '수술 후 보조요법(어쥬번트)'로까지 사용 영역을 넓히는 모양새다. 수술 후 보조요법으로 퍼제타(퍼투주맙)와 허셉틴(트라스투주맙)을 썼을때, 조기유방암 단계에서 재발 및 사망 위험을 줄이는 임상적 혜택이 검증받고 있다. 최근 미국FDA에서는 기존 HER2 양성 전이성 유방암 라벨에 더해, 조기 유방암 환자를 대상으로 퍼제타의 '수술 후 보조요법' 사용을 추가 승인했다. 여기에 임상적 근거를 제공한 것이 퍼제타의 후기임상 APHINITY 프로그램이다. 로슈는 "현재 4년차 데이터가 발표된 APHINITY 임상은, 총 10년 장기 추적 관찰을 예정하고 있다"며 "상대적으로 저위험군에 해당하는 환자군의 경우 늦은 시기에 재발이 주로 나타난다는 점을 감안했을 때, 추후 발표될 장기적인 추적 관찰 결과를 주목할 필요도 있다"고 정리했다. 일부 결과를 보면, 퍼제타+허셉틴 병용 치료군은 표준화학요법과 허셉틴만 투여한 대조군에 비해 재발 또는 사망 위험이 19% 줄었다. 특히 가장 위험하다고 간주되는 원발성 재발과 내장 재발률이 병용 치료군에서 유의하게 감소한 것이다. 의료계 관계자는 "허셉틴을 통해 조기 유방암 환자들의 생존율은 크게 개선됐다. 그러나 일부 연구에 따르면 10년간 추적 결과 4분의 1정도는 재발을 겪는 것으로 나타난다"고 말했다. 그러면서 "여전히 유방암의 완치에 대한 필요성이 남아있는 상황에서, 수술 후 보조요법으로 퍼제타와 허셉틴의 병용투여를 통해 조기유방암 단계에서 무질병생존율을 개선했다는 것은 의의가 있다"고 설명했다. 이외 상대적으로 재발 위험성이 높은 '림프절 양성' 환자군에서는 이러한 혜택이 뚜렷하게 보여졌다. 이들에서 재발 및 사망 위험을 23% 낮추면서, 퍼제타 병용요법의 임상적 유용성에 무게를 실은 것이다. 때문에, 해당 환자군이 퍼제타와 허셉틴의 병용전략의 가장 큰 혜택을 얻을 수 있는 환자군으로 관측되기도 한다. DFS->IDFS 최신 1차평가변수 적용…"저위험군 다수 포함 차별점" APHINITY 임상에서 1차 평가변수로 설정된 'IDFS 지표'도 주목할 대목이다. 기존 임상 연구들에서는 대개 1차 평가변수로 'DFS(disease free survival)'를 설정해왔다. 그간 임상시험들에서는 어떤 이벤트의 발생을 포함시키는지에 따라 정확한 DFS의 정의가 다르고, 임상간 치료효과를 해석하거나 평가하는데 어려움이 발생한다는 지적이 나오는 것이다. 지난 2007년부터 국립암연구소(NCI)에서는 표준화된 평가지표로서, IDFS(Invasive disease free survival)의 사용을 적극 추천하는 것도 같은 맥락이다. 임상에서 치료법의 효과를 더 정확하게 평가할 수 있을 뿐 아니라, 기존 연구와 비교나 메타분석 등에 적합하다는 평가가 나오기 때문. 실제 APHINITY 연구외에도, IDFS를 1차 평가변수로 적용한 임상들이 늘고 있는 것도 같은 이유인 것이다. 특히 APHINITY 연구를 보면 유방암 자체와 연관성이 없거나 치료 효과와 관련성이 떨어질 수 있는 이벤트를 제외해, 치료 효과가 희석되는 것을 막는데 초점을 맞췄다는 평가다. 연구팀은 "IDFS는 전혀 새로운 개념이 아니라 약물의 효과를 더욱 객관적으로 관찰하기 위한 진보한 개념의 DFS"라면서 "IDFS 개선은 전통적인 의미의 DFS의 개선과 마찬가지로 약제로 인해 환자의 재발과 사망 위험을 낮췄음을 의미한다"고 덧붙였다. 한편 조기 유방암 환자를 대상으로 시행된 기존 임상연구들과 비교해, APHINITY 임상은 상대적으로 저위험군 환자들을 많이 포함하고 있다. 수술 후 보조요법으로 허셉틴의 치료 효과를 평가한 BCIRG-006 연구에서는, 상대적으로 저위험군에 해당하는 림프절 음성 환자군이 약 29%, 호르몬 수용체 양성 환자군이 약 54% 포함됐다. 이에 비해 APHINITY 연구에서는 림프절 음성 환자군 약 38%, 호르몬 수용체 양성 환자군이 약 64% 포함돼 상대적으로 저위험군을 더 많이 포함한 상황이다.