메디칼타임즈=허성규 기자현재까지도 많은 처방이 이뤄지고 있는 DPP-4 억제제와 복합제는 보통 1일 1회 복용이지만 최근에는 1일 2회 복용 시 부각되는 장점을 통해 시장에서 당뇨병 치료에 중요한 대안으로 떠오르고 있다.그 대표적인 사례는 JW중외제약의 가드렛(아나글립틴)과 가드메트(아나글립틴+메트포르민)가 꼽힌다.이에 메디칼타임즈는 대전 제일내과의원 김건영 원장을 만나 가드렛, 가드메트가 가지는 장점과 이를 활용한 스위칭 처방 사례를 들어봤다.대전 제일내과의원 김건영 원장우선 김건영 원장은 "많은 당뇨병 치료제 중에서 DPP-4 억제제는 의사들이 부담 없이 쉽게 처방할 수 있는데, 이는 비교적 오랜 경험이 있는 약제로 큰 부작용이 없으면서 혈당 조절에 기여할 수 있다는 점에서다"라며 "또한, 이미 많은 DPP-4 억제제들이 존재하지만 혈당의 변동성을 줄일 수 있고, 식후 혈당 조절 중 특히 저녁 식후 혈당 조절을 위해 가드렛, 가드메트가 그 대안이 될 수 있다"고 서두를 시작했다.이는 가드렛, 가드메트의 경우 일반적인 DPP-4 억제제와 달리 하루 2회 복용이라는 점에서 약물의 순응도 측면에서는 불편함을 겪을 수도 있지만, 저녁 식후 혈당만큼은 확실하게 조절할 수 있는 장점으로 작용한다는 설명이다.김 원장은 "현대인의 이상적인 식습관은 아침을 충분히 잘 먹고, 점심, 저녁으로 갈수록 적게 먹는 것이 건강에 바람직하지만 현실적으로는 그렇지 못한 경우가 더 많다"며 "이에 특히 당뇨병 환자의 경우 저녁 식후 혈당 조절이 안되는 경우가 많은데 이런 식습관이 혈당 조절 어려움에 많이 기여한다"고 전했다.김건영 원장의 경우 "처음에는 타 계열의 DPP-4 억제제를 주로 처방했으나 가드메트로 스위칭 처방 후 당 조절이 안되던 환자들이 저녁 식후 혈당이 호전되면서 당화혈색소 및 전반적인 혈당 조절에 많은 도움이 되는 경험들을 통해 가드메트 처방을 점점 많이 하게 됐다"고 언급했다.김 원장은 "저녁 식후 혈당 조절이 중요한데, 저녁 식후 혈당이 높을 경우 이는 아침 공복 혈당까지 영향을 주고, 결국 하루 혈당 조절을 어렵게 한다. 가드메트를 처방하게 되면 하루에 두 번 복용해야 하는 불편함은 있지만 확실한 저녁 식후 혈당 조절이 가능하여, 이를 통해 당뇨병 혈당 관리에 효과적인 이점이 있다"고 강조했다.이어 "식사를 조절하기 어려운 비만한 젊은 당뇨병 환자들의 경우 가드메트 처방 후 식사량 조절 및 체중 감량에도 도움이 되는 경우가 많았다"고 말했다.이외에도 "당뇨병 조절을 위해 다약제 사용 후에도 혈당조절이 어려운 경우 인슐린 치료가 필요하지만 이를 거부하는 환자들의 경우 식후 혈당 특히 저녁 식후 혈당 조절이 혈당 관리에 도움이 되는 경우가 많기 때문에 가드메트 처방이 좋은 대안이 될 수 있다"고 덧붙였다.이와 함께 그는 이미 다른 약제를 복용 중이지만 당화혈색소나 혈당 조절에 어려움을 겪는 경우 가드메트로 전환 시 혈당 조절에도 도움이 되는 경험이 많았다는 점도 강조했다.교과서적인 기준 이외에도 의사들마다 철저한 혈당 조절을 위해 당뇨병 약제변경의 기준이 있으나, 김원장의 경우 다른 약제를 처방한 상황에서도 당화혈색소 7.5% 이상이거나 8% 이상일 경우 저녁식후 혈당의 보다 철저한 조절이 중요하기 때문에 가드메트 처방을 고려하고 있다고 말한다.특히 김건영 원장은 "일부 환자들의 경우 1회 고용량 메트포르민 포함 DPP-4 억제제 복용 시 속불편감 등의 부작용으로 복용 순응도에 문제가 있는 경우에 가드메트처럼 2회로 나누어 복용 시 상대적으로 복용의 편리성을 느끼는 경우가 있어 복약 순응도에 도움을 줄 수 있다"고 전하며 실제 환자의 케이스 등을 예로 들며 가드메트의 다양한 처방 가능성을 설명했다.김건영 원장은 가드메트를 활용해 혈당 조절이 어렵던 환자의 혈당 개선 효과를 확인했다는 점을 강조했다.이를 살펴보면 55세 남성 환자로 타 병원에서 당뇨병 치료를 받던 중 여러 당뇨병 약제로도 혈당 조절이 어려워 인슐린 치료를 해야만 한다는 말을 듣고 본원에 내원하게 됐다.내원 당시 환자는 그동안 식단 조절과 운동을 철저히 하고, DPP-4억제제와 메트포르민 복합제 100/850mg, SGLT-2억제제, SU제제(글리메피리드)까지 복용하고 있는 상황임에도 불구하고 당화혈색소 8.1%로 혈당 조절이 불량해 인슐린 투여가 불가피한 상황이었다.이 환자는 인슐린 투여를 거부하고 약물로 당뇨 조절을 원했고, 김 원장은 식후 혈당 특히 저녁 식후 혈당조절이 당화혈색소 조절에 중요하리라 판단해 기존 DPP-4 억제제에서 가드메트 100/850mg 2회로 약물을 변경했다.처방 변경 2개월 후 당화혈색소를 확인한 결과 기존 당화혈색소 8.1%에서 6.9%로 확연히 떨어지는 것을 확인했으며, 다시 2개월 후에는 6.4%로 안정화되는 것을 확인해 환자 또한 안심하고 있으며, 현재는 약제를 감량 조절할 계획이다.이와 관련해 김건영 원장은 "당화혈색소의 호전을 위해서는 식후혈당, 특히 저녁 식후 혈당의 조절이 중요한데 저녁 식후 혈당 조절의 어려움이 있는 환자의 경우 1일 2회의 약물 복용이 장점이 됐다고 본다"며 "실제 현장에서 환자들이 인슐린을 투여 받아야 한다는 말을 듣는 것에 절망을 느끼는 경우를 많이 보는데 이 환자의 경우에도 비슷한 상황이었지만 가드메트 포함 약물 치료로 혈당 조절에 도움을 준 예"라고 전했다.마지막으로 김건영 원장은 "DPP-4 억제제마다 각각의 장단점이 있지만, 특히 저녁 식후 혈당 조절에 어려움이 있는 젊고 비만한 환자와 혈당조절이 불량하나 인슐린 치료를 거부하는 환자들에서 가드메트를 포함한 약물치료가 당뇨병 혈당 관리 및 치료에 있어서 좋은 대안이 될 수 있다"고 강조했다. 

메디칼타임즈=허성규 기자당뇨병 치료제 병용 급여기준이 확대 된 이후 국내사들의 복합제 경쟁이 점차 치열해 지고 있다.이는 3제 병용 등이 가능해짐에 따라 제약사들이 관련 품목을 연이어 내놓으며, 시장에서 경쟁력 확대에 나서고 있는 것.다파글리플로진+시타글립틴+메트포르민 3제 복합제인 한미약품의 '실다파엠'(좌)과 대원제약의 '다파시타엠'(우) 제품사진23일 식품의약품안전처에 따르면 제뉴원사이언스는 포시타엠서방정 3개 품목을 새롭게 허가 받았다.해당 품목은 SGLT-2 억제제 계열의 다파글리플로진과 DPP-4 억제제 계열의 시타글립틴, 메트포르민을 조합한 3제 복합제다.다만 해당 조합의 3제 복합제는 이번이 첫 허가는 아니다.이미 한미약품과 대원제약이 동일한 성분 조합을 허가 받으며 지난해 이미 출시해 시장 선점에 나선 상황.이에 제뉴원사이언스 역시 허가를 획득함에 따라 빠르게 급여 진입을 목표로 할 것으로 예상된다.특히 이번 허가가 주목되는 것은 최근 국내 당뇨병 치료제 병용 급여 기준 확대 이후 관련 복합제에 대한 관심이 이어지고 있기 때문이다.실제로 앞선 한미약품과 대원제약 외에도 동아에스티와 종근당 등이 기존에 보유한 성분을 활용한 3제 복합제 허가와 출시를 진행한 바 있다.동아에스티는 국산 26호 신약인 슈가논의 성분인 DPP-4억제제 계열의 에보글립틴과 SGLT-2 억제제 계열의 다파글리플로진에 메트포르민을 더한 슈가트리서방정을 허가 받아 출시했다.종근당은 TZD계열의 국산 20호 신약 듀비에의 성분인 로베글리타존과 DPP-4 억제제 계열의 시타글립틴에 메트포르민을 더한 3제 복합제 듀비메트에스서방정을 허가 받은 바 있다.이미 허가를 획득한 이들 품목 외에도 국내사들은 관련 3제 복합제 개발에 박차를 가하고 있다.실제로 LG화학 역시 기존의 제미글로정의 성분인 제미글립틴에 다파글리플로진과 메트포르민을 더한 복합제를 개발 중이다.한독 역시 테넬리아의 성분인 테네리글립틴에 엠파글리플로진과 메트포르민을 조합한 3제 복합제를 개발 중에 있다.아주약품 역시 다파글리플로진과 리나글립틴의 조합으로 허가 받은 다파리나에 메트포르민을 추가한 3제 복합제 개발에 착수했다.이외에도 엠파글리플로진과 리나글립틴에 메트포르민을 더한 3제 복합제 개발 역시 다수의 제약사 진행 중인 것으로 알려져 있다.즉 이번 3제 복합제의 허가 외에도 추가적인 후발주자들의 진입이 한동안 이어질 것으로 예상되는 것.이에따라 이미 시장에 진입한 기업들은 물론 추가로 합류할 제약사들간의 경쟁 구도에 관심이 주목된다.

메디칼타임즈=허성규 기자시타글립틴+다파글리플로진으로 뜨거운 관심을 받았던 SGLT-2억제제와 DPP-4억제제 조합이 한층 더 확대되는 모습이다.이는 시타글립틴에 엠파글리플로진을 더한 복합제와 여기에 메트포르민을 더한 3제까지 허가를 추진하고 있기 때문이다.엠파글리플로진의 오리지널인 자디앙(좌), 시타글립틴의 오리지널인 자누비아(우) 제품사진.식품의약품안전처 통지의약품 현황에 따르면 최근 시타글립틴+엠파글리플로진과 관련한 의약품의 허가 신청이 접수됐다.통지의약품에 이름을 올린 품목은 시타글립틴+엠파글리플로진 복합제 2개 품목과 해당 복합제에 메트포르민을 더한 3제복합제 6개 품목 등 총 8개 품목이다.해당 품목의 오리지널은 자누비아(시타글립틴)과 자디앙(엠파글리플로진)으로 이들은 이미 많은 관심을 받고 있는 품목이다.다만 이번에 도전하게 되는 품목은 기존에는 허가 신청단계까지 이르지 못했던 첫 품목이다.이는 이미 다양한 복합제의 경쟁이 복잡해지면서 새로운 조합에 대한 관심도가 커졌기 때문으로 풀이된다.특히 시타글립틴의 경우 지난 2021년 대원제약이 다파글리플로진과의 조합을 통해 첫 허가를 받은 이후 현재까지 100여개에 달하는 품목이 허가를 받으며 높은 관심을 받고 있는 품목이다.여기에 엠파글리플로진 역시 높은 관심을 받고 있는 품목으로 단일제는 물론 메트포르민을 더한 자디앙듀오와 에스글리토(엠파글리플로진+리나글립틴) 역시 높은 관심을 받으며 국내사들이 개발에 속도를 내고 있는 상황이다.이외에도 한독은 자디앙에 자사의 테넬리아를 더한 복합제 개발을 진행하고 있는 상황이다.즉 각기 다른 조합으로 높은 관심을 받고 있는 품목간의 새 결합이 이뤄지고 있는 것.이같은 조합의 변화는 관련 품목들의 특허 만료와 당뇨병 치료제 시장의 경쟁, 또 당뇨병 병용 투여에 대한 급여 확대 등이 영향을 미쳤다.실제로 지난해 다파글리플로진 성분의 포시가의 특허 만료를 시작으로 자누비아(시타글립틴), 트라젠타(리나글립틴), 자디앙(엠파글리플로진)의 특허 만료가 이어질 예정이다.여기에 지난해부터 보험급여가 확대됨에 따라 기존에 메트포르민을 중심으로 한 계열간 병용이 한정돼 있었으나, 메트포르민을 중심으로 사실상 모든 계열간 병용투여가 가능해졌다.즉 당뇨병 치료제에 대한 경쟁이 치열해지는 상황에서 계열간 복합제에 대한 관심이 더욱 높아지고 있는 것.이에따라 이번에 통지의약품으로 이름을 올린 해당 품목의 허가 여부는 물론 특허 만료 이후 이뤄질 이들 복합제들의 시장 경쟁에 관심이 모아진다.

메디칼타임즈=허성규 기자(왼쪽부터)HK이노엔 곽달원 대표, 한국아스트라제네카 전세환 대표HK이노엔(대표이사 곽달원)은 한국아스트라제네카(대표이사 사장 전세환)와 지난 30일 서울 중구에 위치한 HK이노엔 서울 사무소에서 직듀오서방정(다파글리플로진+메트포르민)과 시다프비아정(다파글리플로진+시타글립틴)의 코프로모션부터 포시가정(다파글리플로진) 유통까지 당뇨병 포트폴리오에 대한 전략적 협력을 기념하는 협약식을 진행했다.이번 계약에 따라 HK이노엔은 포시가의 복합제 직듀오 및 시다프비아의 국내 유통을 담당하고, 직듀오와 시다프비아의 마케팅과 영업은 양사가 공동으로 진행한다.또한, 포시가는 한국아스트라제네카를 통해 마케팅과 영업이 진행되고 HK이노엔을 통해 올해 하반기까지 공급될 것으로 예상되는 상황으로, 양사는 제2형 당뇨병과 만성심부전, 만성콩팥병으로 인해 포시가를 복용하고 있는 환자들이 불편을 겪지 않도록 공급안정을 위해 최선을 다할 예정이다.HK이노엔은 앞서 약 5년간 DPP-4 억제제 계열 약제와 해당 계열 복합제 등 당뇨병 치료제의 국내 판매를 진행한 바 있다. 이를 통해 시장에 대한 높은 이해도와 노하우를 바탕으로 향후 종합병원과 준종합병원 및 의원 대상 영업 마케팅에 집중할 계획이다.직듀오는 '포시가'와 메트포르민의 복합제로 SGLT-2 억제제와 메트포르민 복합제 중 국내 최초로 보험 급여에 등재됐다. 또한 지난 9월 급여 등재된 시다프비아는 '포시가'와 DPP-4억제제 계열 '시타글립틴'의 복합제로 여러 연구를 통해 유의한 혈당강하 효과를 확인했다.곽달원 HK이노엔 대표는 "HK이노엔이 보유한 당뇨병 치료제 시장의 탄탄한 네트워크와 공동 마케팅 경험을 토대로 한국아스트라제네카의 우수한 치료제가 국내 의료진과 환자에게 안정적으로 공급될 수 있도록 영업 마케팅 역량을 집중할 것"이라며, "종합병원을 포함한 전국 의료기관의 의료진을 통해 제2형 당뇨병 환자를 위한 치료 옵션으로 자리매김할 수 있도록 최선을 다하겠다"고 말했다.전세환 한국아스트라제네카 대표이사 사장은 "한국아스트라제네카는 HK이노엔과의 파트너십을 통해 앞으로 당뇨병 복합제 시장 확대를 견인하고, 더불어 국내 환자와 의료진에게 다양한 치료 옵션을 제공할 것"이라며 "특히 포시가의 안정적인 공급을 통해 제2형 당뇨병, 만성심부전, 만성콩팥병 환자들이 불편을 겪지 않도록 끝까지 최선을 다하겠다"고 덧붙였다.한편, 시다프비아는 한국아스트라제네카와 SK케미칼의 협약을 기반으로 엄격한 품질관리를 통해 생산되고 있다. 아스트라제네카는 시다프비아의 품목 허가권자(Marketing Authorization Holder, MAH)로서 국내 및 전 세계 상업화를 담당하며, SK케미칼은 제품의 생산과 공급을 담당하고 있다.  

메디칼타임즈=문성호 기자DPP-4억제제 계열 자누비아(MSD) 후발의약품(복제약)이 239개 품목이 쏟아진다.239개 품목이 일제히 출시를 앞둔 가운데 일선 내과 병‧의원에는 처방을 권하는 영업사원들의 방문이 줄을 잇고 있다. 한국MSD DPP-4 억제제 계열 당뇨병 치료제 '자누비아 패밀리' 제품사진.1일 제약업계에 따르면, 보건복지부는 자누비아 성분인 시타글립틴 물질특허 만료에 따라 9월 2일 총 239개 품목(단일제 157개, 복합제 82개)을 신규 급여 등재할 예정이다.시타글립틴 단일제의 경우 총 59개 업체의 157개 품목이 급여 등재된다. 복합제의 경우 63개 업체 82개 품목이 등재된다. 이중 다파글리플로진 등 SGLT-2억제제 성분에 시타글립틴과 메트포르민을 더한 3제 복합제는 9개 품목이다. 한미약품, 대원제약, 종근당이 시타글립틴이 포함된 3제 복합제를 출시한다.나머지 대부분 2제 복합제로 시타글립틴에 포시가 성분인 다파글리플로진을 더한 형태다.이 가운데 특허만료 이후인 2일부터 239개 품목에 달하는 시타글립틴 성분 자누비아 제네릭 출시가 예정됨에 따라 지난 달 부터 일선 내과 병‧의원에 주요 제약사 및 CSO 영업사원 방문이 줄을 잇고 있다.자신들의 제네릭 출시 사실을 안내하며 제품을 홍보하기 위함이다. 대한내과의사회 임원인 A내과 원장은 "정신이 없을 정도다. 오는 영업사원마다 자누비아 제네릭 제품을 알려주고 있다"며 "DPP-4 억제제 계열의 다른 당뇨병 치료제가 많은 상황에서 별다른 학술적 내용을 알릴 것도 없다"고 지적했다.그는 "문제는 제네릭 출시 사실을 알려오면서 다른 품목을 함께 들고 와 안내한다"며 "기존에 오리지널 품목을 처방하던 의료진 입장에서는 제네릭이 출시한다고 해서 처방코드도 없을 것이다. 근처 약국에 약도 없을 것이라 딱히 처방을 변경하지 않을 것"이라고 영업 행태를 꼬집었다.이에 따라 임상현장에서는 지나치게 많이 출시된 제네릭을 향해 피로감을 호소했다. 제네릭 출시에 있어 정책상의 관리가 필요하다는 뜻이다. 대한내과의사회 곽경근 총무부회장(서울내과)은 "지난 4월 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제인 포시가 특허만료로 다파글리플로진 성분 제네릭에 이은 자누비아 제네릭까지 한꺼번에 너무 많은 품목이 쏟아졌다"며 "민주주의 사회에서 조절할 수도 없는 상황"이라고 답답해 했다.그는 "오리지널에서 제네릭으로 처방을 변경한 뒤 근처 약국에 약이 없을 경우 민원이 제기되는 경우도 있다"며 "개인적인 의견으로는 제네릭 품목을 조절할 수 있는 제도가 필요하다고 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자LG화학은 제미글로 기반의 신규 당뇨 복합제인 '제미다파정(이하 제미다파)'을 오는 8일 출시한다고 4일 밝혔다.LG화학 신규 당뇨 복합제 제미다파제미다파는 DPP-4 억제제 및 SGLT-2 억제제 시장 선두 제품인 제미글로(제미글립틴)와 다파글리플로진 성분을 하나로 합친 개량신약으로, 각 계열 내 대표적 성분의 조합이라는 점에서 유용한 병용 치료 옵션이 될 것으로 보인다. 두 성분 조합의 복합제는 제미다파가 유일하다.이달부터 개정된 당뇨병용제 병용기준 확대에 따라 혈당이 적절히 조절되지 않는 메트포르민 및 SGLT-2 억제제 복용 환자에게 제미글로를 추가 처방할 수 있으며, 제미다파의 건강보험 급여 처방은 5월 1일부터 가능해질 전망이다.LG화학은 2019년 기존 2제 병용요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 고객의 페인-포인트를 반영해 신규 당뇨 복합제를 개발하기로 결정, 국내환자 784명이 참여한 임상시험에 200억원 이상을 투자했다.시험 결과 제미글로, 메트포르민, 다파글리플로진 조합의 3제 병용요법이 2제 병용요법(메트포르민 및 다파글리플로진, 메트포르민 및 제미글로) 대비 혈당 개선 정도가 더 큰 것으로 나타났다.LG화학 만성질환사업부장 황인철 상무는 "인슐린 생성 촉진을 돕는 DPP-4 억제제와 당을 체외로 배출하는 SGLT-2억제제 병용은 상호보완적 치료 효과를 낸다"며 "국내 환자 대상 대규모 임상적 근거 확보, 두 성분 조합의 유일한 복합제 등 제미다파만의 경쟁력을 바탕으로 1조원 규모 국내 당뇨시장을 지속 선도할 것"이라고 말했다.한편, LG화학은 제미다파 출시에 발맞춰 전국 의료진 대상으로 제미다파의 임상적 효용성 등을 알리는 심포지엄을 순차적으로 개최할 예정이다.LG화학은 2012년 국내 최초 당뇨신약 제미글로 출시 이후 제미글로 기반의 복합제 제미메트, 제미로우를 추가 출시하며 당뇨시장에서 경쟁해왔다. 지난해 유비스트(UBIST) 통계 기준 제미글로 제품군 매출은 1330억원을 기록했으며, 9개 제품의 DPP-4억제제 시장에서 22%의 높은 점유율을 보였다. LG화학은 제미메트 새 용량 출시 등 더욱 세분화된 선택지로 고객의 치료 경험을 지속 개선해 나갈 계획이다.

메디칼타임즈=문성호 기자SGLT-2억제제(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor)가 당뇨 외에 비알콜성 지방간 호전에도 효과적인 것으로 나타났다. 전체 지방간의 80%를 차지하는 비알코올성 지방간은 중성지방이 간세포의 5%이상 축적된 상태로, 비만과 연관되어 발생하기 때문에 제2형 당뇨와 동시에 발병하는 경우가 많다. 왼쪽부터 여의도성모병원 내분비내과 권혁상 교수, 김진영 임상강사, 김미경 교수, 숭실대 한경도 교수 가톨릭대 여의도성모병원 내분비내과 권혁상 교수 연구팀(내분비내과 김미경 교수, 김진영 임상강사, 숭실대학교 정보통계보험수리학과 한경도 교수)은 국내 당뇨 환자를 대상으로 비알코올성 지방간 표지자인 지방간 지수(FLI, fatty liver index)와 SGLT-2억제제 사용 연관성을 확인하는 연구 결과를 31일 발표했다. 연구팀은 국민건강보험공단 데이터베이스를 활용, 2014년부터 2017년까지 신규 SGLT-2억제제 복용자와 대조군인 DPP-4억제제 복용자를 대상으로 체질량 지수, 허리둘레, 혈중 중성지방 수치, 감마지티피 수치를 추출하여 지방간지수(FLI)를 계산, SGLT-2억제제 사용에 따른 지방간 지수 변화를 평가했다. 분석 결과, 약 2년간의 꾸준한 SGLT-2억제제 사용 후 지방간 지수 60이상이 될 위험률은 DPP-4억제제 사용에 비해 절반으로 감소했으며(오즈비 0.45, 95％신뢰구간 0.40-0.50), SGLT2-억제제 사용 환자군에서 지방간 지수 60이상인 고위험 환자의 비율이 42.3%에서 30.5%까지 감소했다.만성 질환에서 치료의 핵심이 되는 약물 순응도를 추가 분석했는데, SGLT-2억제제 사용률이 50% 이상 되는 환자들이 지방간 호전이 유의하게 나타났다. 이에 연구팀은 SGLT-2억제제 사용의 누적 효과가 체중 감소 및 지방간의 호전에 영향을 미치는 것으로 보았다. 김진영 임상강사(제1저자)는 "지방간을 쉽게 호전되는 질환으로 가볍게 생각하는 경우가 많지만 방치하게 되면 간경화나 간암과 같은 중증 질환으로 진행할 수 있다"면서 "SGLT-2억제제 계열의 약제를 과체중의 당뇨 환자에게 사용하면, 지방간의 유병률을 낮출 수 있을 것으로 기대된다"고 밝혔다.한편, 본 연구는 국제당뇨병연맹(IDF, International Diabetes Federation) 국제 학술지 당뇨병 연구와 임상진료(Diabetes Research and Clinical Practice, IF 8.18) 2022년 12월 온라인 판에 게재됐다.

메디칼타임즈=문성호 기자경보제약은 지난 1일 당뇨병 치료 복합제 '빌다메트정'을 출시했다고 3일 밝혔다.이번에 출시한 빌다메트정은 DPP-4 억제제 계열 당뇨병 치료제 성분 빌다글립틴과 메트포르민의 복합제로 50/500mg, 50/850mg, 50/1000mg 세 가지 용량으로 구성돼 있다.빌다정, 빌다메트정 제품사진.경보제약은 빌다메트정에 자체 합성한 신규염(질산염)을 사용해 빌다글립틴 성분의 흡습성을 개선해 고온 다습한 악조건에서 순도가 변하지 않게 안전성을 높였다. 기온 60°C, 습도 75%의 조건에서 30일간 진행한 장기노출실험에서 순도 99.9% 이상을 유지하는 것을 확인했으며, 실험결과를 바탕으로 관련 특허를 출원한 바 있다.이 제품은 동일성분 의약품이 알루미늄 PTP 포장을 적용한 것과 달리 개선된 흡습성과 안전성을 바탕으로 병포장으로 출시해 약사들의 조제 편의성과 환자들의 복약순응도를 향상시켰다.경보제약 관계자는 "지난 달 출시한 단일제 '빌다정'에 이어 이번에 복합제 빌다메트정 전 용량을 출시하며 빌다글립틴 성분의 당뇨병 치료제 라인업을 완성했다"며 "이번 '빌다시리즈'를 시작으로 2025년까지 DPP-4억제제 및 SGLT-2억제제 등 6개의 당뇨병 치료제 브랜드를 출시해 시장에서의 입지를 확대해 나갈 계획"이라고 말했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 국내 제약사들이 특허 분쟁 끝에 자격을 얻은 DPP-4억제제 계열 당뇨병 치료제 복제의약품을 경쟁적으로 출시하고 있다. 한국노바티스 DPP-4억제제 계열 당뇨병 치료제 '가브스(빌다글립틴)'의 후발약들이 그 주인공. 왼쪽부터 한미약품 빌다글 패밀리, 안국약품 에이브스정 제품사진이다. 한미약품은 당뇨병 치료제 '빌다글정 50mg(빌다글립틴염산염)'과 '메트포르민'을 결합한 복합제 '빌다글메트정' 3종(50/500mg, 50/850mg, 50/1000mg)을 출시했다고 10일 밝혔다. 앞서 대법원은 노바티스가 안국약품·한미약품을 상대로 제기한 가브스 물질 특허 존속기간 연장 무효 상고심에서 각하 판결을 내린 바 있다. 특허 분쟁에서 제네릭사의 승리로 사실상 마무리된 것. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, '가브스'와 메트포르민 복합제 '가브스메트'의 처방약은 약 450억원에 육박하는 블록버스터 약물이다. 이 가운데 한미약품은 국내사들 중 유일하게 빌다글립틴 성분 단일제와 메트포르민 복합제 전 함량 제품을 동시 출시하며 오리지널 의약품의 도전장을 던졌다. 출시와 함께 한미약품은 빌다글립틴 성분의 안전성을 개선했다며 오리지널 의약품과 진검승부를 예고했다. 한미약품 측은 "기존 제품과 다르게 병 포장 형태로 제품을 출시했다"며 "단일제인 빌다글정은 기존 제품보다 정제 크기가 작아 복약 편의성 향상도 기대되고 있다"고 설명했다. 이에 뒤질세라 안국약품도 같은 날 빌다글리틴 제네릭 '에이브스정'을 출시했다고 밝혔다. 안국약품 관계자는 "기존 글리메피리드 성분인 '글리베타정', 글리메피리드와 메트포르민 복합제인 '글리베타엠정', 피오글리타존 성분인 '피오렉스정'에 빌다글립틴 성분인 '에이브스정'까지 추가함으로써 다양한 혈당강하제 라인업을 구축했다"고 설명했다. 이어 "에이브스정의 약가는 267원으로 기존 빌다글립틴 성분 제품보다 15% 저렴해 환자의 경제적 부담을 줄였다"고 강조했다. 한편, 대한당뇨병학회(KDA) 및 미국당뇨병학회(ADA) 등 국내외 당뇨병 진료지침에서는 진단 초기부터 메트포르민과 DPP-4 억제제 병용과 같은 적극적인 혈당 강하요법을 권고하고 있다. KDA 가이드라인은 메트포르민과 빌다글립틴 조기 병용군에서 메트포르민에 순차적으로 빌다글립틴을 추가한 군에 비해 치료 실패시기를 연장시키는 효과가 있음을 확인한 VERIFY 연구를 조기 병용요법의 근거로 들었다. ADA 가이드라인 또한 당뇨병 환자의 치료 실패시기를 늦추기 위한 조기 병용요법을 Class A로 권고하면서 이 결과는 '빌다글립틴을 제외한 다른 약제로 일반화 할 수 없다'고 언급하고 있다.

메디칼타임즈=문성호 기자 한국노바티스의 DPP-4억제제 계열 당뇨병 치료제 '가브스(빌다글립틴)'의 후발약들이 내년부터 건강보험 급여권에 포함된다. 안국약품을 필두로 경보제약, 유나이티드제약 등 국내 제약사를 중심으로 제네릭 및 관련 복합제를 출시하고 나선 것. 이로 인해 내년 당뇨약 시장에서의 치열한 경쟁을 예고하고 있다. 노바티스 DPP-4억제제 계열 당뇨병치료제 가브스 22일 제약업계에 따르면, 보건복지부는 최근 이 같은 내용을 골자로 한 '약제 급여 목록 및 급여 상한금액표 개정안'을 마련해 건강보험정책심위원회 서면 심의를 받고 있는 것으로 나타났다. 앞서 대법원은 노바티스가 안국약품·한미약품을 상대로 제기한 가브스 물질 특허 존속기간 연장 무효 상고심에서 각하 판결을 내린 바 있다. 특허 분쟁에서 제네릭사의 승리로 사실상 마무리된 것. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, '가브스'와 메트포르민 복합제 '가브스메트'의 처방약은 약 450억원에 육박하는 블록버스터 약물이다. 하지만 특허 분쟁에서 제네릭사들이 승리하면서 내년부터 이에 대한 제네릭 의약품들이 쏟아진다는 점에서 치열한 경쟁이 불가피해진 셈. 실제로 이미 내년 가브스 후발약으로 나올 품목만 6개 제약사에서 11개가 예정돼 있다. 구체적으로 안국약품과 안국뉴팜이 '에이브스정'과 '빌다틴정'으로 가브스의 동일성분 제네릭으로 급여 등재될 예정이다. 동시에 한미약품과 경보제약은 염 변경의 방법으로 '빌다글정'과 '빌다정'을 각각 출시할 것으로 보인다. 또한 빌다글립틴, 메트포르민 복합제인 '가브스메트' 후발약들도 함께 급여권에 포함된다. 안국약품과 안국뉴팜이 각각 '에이브인메트'과 '빌다틴메트'를, 한미약품은 '빌다글메트'라는 이름으로 내년 급여권에 포함돼 처방 시장에서 경쟁한다. 마찬가지로 삼진제약과 한국유나이티드도 각각 '빌가드엠', '힐러스메트'라는 이름으로 복합제를 출시할 예정이다.

메디칼타임즈=문성호 기자 희귀 질환 전문 의약품 생산 및 영업에 힘을 쏟은 한독이 연이어 블록버스터 약물을 쏘아 올리며 눈에 띄는 성장세를 보이고 있다. 간판 약물인 솔리리스(에쿨리주맙)의 후속 제품인 울토미리스(라불리주맙)가 보험 등재 신청 1년 만에 급여권에 들어오면서 400억원대 블록버스터 약물로 기대를 받고 있는 것. 한독 울토미리스 제품사진. 7일 제약업계에 따르면, 한독의 2021년도 1분기 매출이 전년 같은 분기(1159억원) 대비 2.7% 성장한 1190억원을 기록한 것으로 나타났다. 지난해 창사 이래 첫 5000억원이 넘는 매출을 기록한 데 이어 올해까지 상승세를 이어나가면서 말 그대로 한독의 시대를 열고 있는 것. 이러한 배경에는 한독이 주력하고 있는 '희귀 질환' 분아가 한 몫 했다는 분석이 나오고 있다. 희귀질환자에게 필수적인 치료제라는 점에서 지난해 코로나 대유행 상황에서도 흔들리지 않는 버팀목이 됐다는 평가다. 실제로 한독의 경우 전통적으로 '희귀 질환'에 초점을 맞추고 전문 의약품 생산에 주력하고 있는 대표적인 제약사다. 대표적인 약물인 발작성 야간혈색소뇨증 치료제 '솔리리스'를 봐도 알 수 있는 부분. 의약품 시장 조사기관 아이큐비아에 따르면, 솔리리스의 매출인 2019년과 2020년 약 440억원을 기록한 데 이어 올해 1분기 약 114억원의 매출을 기록하며 한독의 간판 약물로 자리 잡은 상황이다. 다만, 하반기부터는 한독의 이 같은 전문 의약품 매출 지형도도 바뀔 전망이다. 이달부터 솔리리스의 후속약물인 울토미리스가 건강보험 급여로 적용받기 때문이다. 약가 측면에서도 기존 솔리리스보다 높은 상한금액인 559만 8942원으로 결정됐기에 제약사 입장에서도 긍정적으로 바라볼 수 있는 대목이다. 효과면에서도 솔리리스보다 우월하다. 지난해 10월 보험등재가 신청된 울토미리스는 솔리리스보다 약 4배 연장된 반감기를 갖고 있어 기존 2주 1회 투여에서 8주 1회 투여가 가능하다. 이로 인해 긴 투여 간격으로 연간 병원 방문 횟수를 26회에서 6.5회로 줄일 수 있는 장점을 지녔다. 이로 인해 의료현장에서도 솔리리스의 대체 약물로 울토미리스의 급여 전환 필요성을 인정한 것으로 나타났다. 실제로 혈액학회와 조혈모세포이식학회는 복지부에 "기존 약제와 효과 및 안전성은 유사하면서 반감기는 늘려 투여 간격이 늘어나 편리하다"고 의견을 제시한 것으로 확인됐다. 이에 따라 울토미리스 처방의 경우 기존 솔리리스와 마찬가지로 심평원의 사전 승인을 거쳐 의료기관은 환자에게 투여해야 한다. 자료출처 : 의약품 시장 조사기관 아이큐비아 한독 측은 기존 솔리리스의 후속 약물이라는 점에서 기존 400억원을 넘어서는 매출을 울토미리스가 그대로 이어갈 것으로 기대하고 있다. 한독 관계자는 "솔리리스를 투여 받던 환자들 대부분 울토미리스 투여로 이동할 것으로 예상한다"며 "4배 연장된 반감기를 갖고 있어 8주에 한 번 만 투여 받으면 된다는 장점이 크게 작용할 것"이라고 예상했다. 한편, 한독은 울토미리스 급여 등재를 계기로 당분간은 기존 제품의 판매와 영업‧마케팅에 주력할 것으로 보인다. 희귀질환과 중추신경계(CNS), 당뇨병 등 주요 전문의약품 매출 증대에 집중하겠다는 계획이다. DPP-4억제제 계열 당뇨병치료제인 테넬리아(테네리글립틴) 시리즈 영업에 집중하는 한편, 베링거의 SGLT-2 억제제 '자디앙(엠파글리플로진)'의 병용 투여에 대한 임상시험도 추진하고 있다. 한독 관계자는 "비항암제 분야 희귀질환 치료제의 전체 매출 중 24%를 차지할 만큼 주력분야로 자리 잡았다"며 "현재로서는 추가적인 급여 신청 계획을 가진 약물을 없는 상태로 기존 희귀질환 치료제 라인업의 안정적인 성장에 주력할 방침"이라고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 분야 대표적 경구 치료 옵션으로 주목받고 있는 'SGLT-2 억제제'의 계열효과(class effect) 논의가 여전히 뜨겁다. 국내 처방 점유율이 높은 DPP-4 억제제, TZD 계열약과의 병용시 보험급여 적용 이슈를 놓고도 오랜기간 팽팽하게 줄다리기를 해온 화두기 때문에 더 그렇다. 이를 놓고 최근 국내에서는, 대표단체인 대한당뇨병학회가 해당 계열약의 병용 처방 급여에 대한 의견서를 정부에 제출하며 가능성을 한층 끌어올린 상황이다. 이러한 관심은 올해로 80회차를 맞는 세계 최대규모 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회 자리에서도 다르지 않게 그려졌다. SGLT-2 억제제 선발품목들인 자디앙(엠파글리플로진)의 'EMPA-REG OUTCOME 연구' 포시가(다파글리플로진) 'DECLARE-TIMI 58 연구' 인보카나(카나글리플로진) 'CANVAS 연구' 등 대규모 심혈관 혜택 임상자료들이 연이어 발표되며 계열효과로 이목을 집중시킨 가운데, 마지막 주자로 나선 스테글라트로(에르투글리플로진)'의 대규모 심혈관 안전성평가 임상(CVOT) 'VERTIS-CV 연구' 결과에 자연스레 관심이 쏠릴 수 밖에 없는 눈치였다. 학회 마지막날 생중계된 에르투글리플로진의 심혈관 보호효과 데이터는 일단, 계열약의 전반적인 혜택을 놓고 경향성을 제시했다는 전문가 평가가 나왔다. 특히 자디앙과 포시가 등의 계열약에서 두드러졌던 심부전 개선효과 만큼은 그대로 이어졌다는 얘기. 관련 CVOT 가운데 심혈관질환자와 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상 참여비율이 가장 높았다는 대목에서, 추후 해당 치료제의 계열효과를 논의하는데 결정적인 역할을 담당할 것이라는 평가도 주목해볼 필요가 있다. 이처럼 현재 경구용 혈당강하제 시장에서 SGLT-2 억제제를 주목하는 이유는 간단하다. 2010년 심장병 안전성 문제로 시장 퇴출 파장을 일으킨 TZD 계열약 아반디아(-글리타존) 사태를 통해 처방권에 진입하는 모든 혈당강하제들에 심혈관 안전성 평가자료가 요구됐는데, 신규 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 이러한 안전성을 넘어 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 개선, 신장 보호효과 등에 두드러지는 혜택이 확인되면서 국내외 진료지침 변화를 주도하는 것이다. 그렇다면 SGLT-2 억제제들이 국내 처방권에 진입한 이후 굵직한 CVOT 결과들을 쏟아내기 시작한 2018년부터 2020년을 맞이한 지금까지, 이렇다할 진전없이 보류 중인 계열약들의 병용급여 확대 이슈를 다시 한 번 짚어볼 필요가 있다. SGLT-2 억제제를 포함한 DPP-4억제제 및 TZD 계열약의 허가사항 초과 당뇨병 치료제 병용요법 전면 급여확대 방안은, 당시 당뇨병학회 내부 의견좁히기가 실패로 돌아가면서 진척이 없는 논의를 이어갈 뿐이었다. 그런데, 주목할 점은 정작 이러한 당뇨병 치료제의 계열별 병용급여 확대 논의의 출발점은 의료계 현장에서 비롯됐다는 것이다. 동일 계열 약제라고 하더라도 개별 약제의 임상근거가 달라 적응증에 차이가 있고, 이로인해 처방현장에서는 삭감 사례 등 혼란이 빈번하게 발생했기 때문. 결국 지난 2013년 DPP-4억제제와 TZD 계열약의 병용급여가 확대 적용될 때와는 분위기가 사뭇 다른 셈인데, 경구용 당뇨병 치료제의 국내 급여기준에서 계열효과를 놓고 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제가 상반된 길을 걷는 것으로 보여진다. 더욱이 임상적 경험과 전문가 판단의 중요성을 강조해 온 의료계의 행보를 두고도 온도차를 보였다는 점. 올해초 신임 당뇨병학회 이사장 취임식에서도 해당 계열약제의 병용 처방 급여에 대한 계획이 분명히 언급된 가운데 "최근 추세는 가이드라인상에도 권고수준 가운데 전문가들이 내놓는 'Expert recommendation(근거 E)'이 있다. 신약이 필요한 환자에는 먼저 쓰고 추후 안전성 평가를 지속적으로 진행하는 방식도 고려해볼 수 있다"면서 전문가 판단의 중요성을 재차 강조한 바 있다. 당연히 '같은 기전을 가진 약제의 기대효능을 인정한다'는 계열효과에 대한 의견은 다양하게 나올 수 있다. 학계 임상의들마다 의견이 분분하고 제약사 별 이해관계도 다를 수 있다. 문제는 보험 급여 적용 범위에 대한 일관성이다. 특정 계열약의 경우 허가사항과 무관하게 계열효과를 인정해 동일한 급여기준이 적용되지만, 어떤 계열은 약제마다의 급여 허용 범위가 판이하게 다를 수 있다는 부분은 다시 한 번 정리가 필요한 시점이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병에서 DPP-4억제제 '가브스(빌다글립틴)'와 메트포르민을 초기부터 병용사용하는 전략에 개선효과가 재조명을 받았다. 한국노바티스는 가브스 조기 병용 치료 전략의 임상적 이점을 입증한 'VERIFY 연구' 결과가 지난 9일 진행된 대한당뇨병학회 온라인 연수 강좌를 통해 국내 개원의들에게 첫 소개됐다고 11일 밝혔다. VERIFY 연구는 사전 정의된 5년의 추적기간 동안 메트포르민 단독요법 대비 가브스-메트포르민 조기 병용 치료 전략의 장기적 지속성을 평가한 최초이자 유일한 연구로, 한국을 포함한 전 세계 34개국 254개의 기관에서 치료 경험이 없는 2001명의 다양한 사회경제학적 특성의 제2형 당뇨병 신규 환자들을 대상으로 진행됐다. 발표에 따르면, 가브스-메트포르민 조기 병용 치료 전략은 민족, 인종 등 관계없이 모든 환자에서 기존의 메트포르민 단독요법 후 병용 치료를 진행하는 단계적 치료 전략에 비해 우월한 임상적 효과를 보였다. 가브스 조기 병용 요법은 메트포르민 단독요법 대비 5년 후 치료 실패를 겪을 비율을 49% 감소시켰으며, 목표 혈당 유지 기간의 경우 가브스 병용 치료군이 61.9개월, 메트포르민 단독 치료군은 36.1개월로 평균 2.2년 연장됐다. 또 가브스 병용치료를 받은 모든 환자들은 두 번째 치료 실패를 경험하는 빈도 역시 낮았다. 특히 조기 병용 치료를 받은 환자들은 메트포르민 단독요법에 실패 후 병용 치료를 받은 환자들에 비해 당화혈색소가 5년 간 지속적으로 낮은 수치를 유지했다. 안전성 프로파일에서도 가브스 조기 병용 치료를 받은 환자들의 저혈당을 포함한 이상반응은 기존의 단계적 치료를 받은 환자군과 유사한 수준인 것으로 나타났다. VERIFY 연구는 2019년 9월 유럽당뇨병학회(EASD)에서 최초 공개됐으며, 이를 바탕으로 올해 1월 미국당뇨병학회(ADA)는 개정된 가이드라인에 관련 내용을 포함하고, 환자와 상의를 통해 가브스 조기 병용 치료 전략을 고려할 것을 권고하고 있다. 해당 연구의 국내 주요 연구자이자 발표를 진행한 윤건호 교수(가톨릭의대 내분비내과/대한당뇨병학회 이사장)는 "VERIFY 연구에서 이미 가브스 조기병용 치료가 당뇨 초기부터 합병증을 줄이고 더 나아가 질병 진행을 늦출 수 있는 최적의 치료옵션임이 확인되었고, 이러한 긍정적인 결과가 해외 치료가이드라인에 반영되어 제2형 당뇨병 치료 패러다임이 변화하고 있는 만큼 우리도 이에 맞는 논의가 필요했다"고 밝혔다. 그러면서 "VERIFY 연구가 다양한 사회경제학적 특성을 가진 당뇨 초기 환자들을 포함하고 있는 만큼 국내 개원의들이 의료현장에서 만나는 제2형 당뇨병 초기 환자의 장기적 치료 전략에 대한 답을 찾는데 도움이 될 것으로 기대한다"고 말했다. 한편 VERIFY 연구의 한국인 대상 하위 분석 결과, 국내 환자들에서도 기존의 단계적 치료 전략에 비해 우월한 임상적 효과 및 안전성을 확인했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 '8년.' 신규 제2형 당뇨병 치료제에서 심혈관계 보호효과가 있다는 첫 대규모 임상 보고가 나오기까지 걸린 기간이다. 2007년 5월, 치아졸리딘디온(TZD) 계열 블록버스터 당뇨병약 '아반디아(로지글리타존)'에 심혈관계 위험성을 지적한 니센(Nissen) 박사의 논문이 국제학술지인 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 게재되며, 모든 시판 당뇨병 치료제들에서는 심혈관 안전성이 족쇄처럼 따라 붙었다. 해당 이슈는 임상적 근거수준이 높은 무작위대조군임상(RCT)이 아닌, 당시 40여 개 논문을 메타분석한 결과였지만 학계와 의료계, 산업계 파장은 컸다. 복용한 환자들에서 심근경색 및 심혈관질환에 의한 사망 위험이 우려 수준으로 높게 나오면서, 미국FDA를 비롯한 주요 글로벌 허가당국은 모든 당뇨병 치료제에 대규모 임상을 통한 심혈관계 안전성 입증을 조건부로 걸었던 것이다. 결과는 어땠을까. 오랜기간 경구용 혈당강하제 시장에 베스트셀링 품목으로 자리잡은 DPP-4 억제제 계열약들의 경우엔 지금껏 총 5편의 심혈관 안전성 자료가 발표되며 검증 관문을 무사히 통과하는 수준에 그쳤다(기획-1편 참조). 그런데 관전 포인트는, 당뇨병 치료제 시장에 가장 후발주자로 진입한 'SGLT-2 억제제' 계열약들에서 쏟아져 나왔다. 안전성을 보자고 시작한 대규모 심혈관임상(CVOT)이었지만, 위약을 넘어서는 심혈관 위험 및 사망 위험 감소 혜택을 보이며 2015년 엠파글리플로진은 '우월성'에 첫 방점을 찍은 것이다. 당뇨병약에서 심혈관 안전성을 넘어선 심혈관(CV) 보호효과 즉, 혜택을 거론할 수 있게 된 데에는 SGLT-2 억제제의 공이 크다는 평가가 지배적인 이유다. 올해 미국당뇨병학회장(ADA)에서 메디칼타임즈와 만난 영국국립임상연구 네트워크 존 와일딩(John Wilding) 교수(내분비대사내과 전문가그룹 의장)는 "심혈관 혜택을 검증한 약제가 진료 가이드라인에 포함된 것은 당뇨병 치료에 큰 변화"로 꼽으면서 "지금껏 심혈관 질환을 가진 환자에서 위험을 줄이는 확실한 임상 근거를 가진 약물이 없었다"고 그 역할을 강조했다. 다양한 임상분석 결과에서도, 당뇨병은 관상동맥질환을 비롯한 비치명적 심근경색이나 뇌졸중 등 여러 심혈관질환 위험과도 밀접한 관련을 보이고 있다. 성균관의대 내분비내과 진상만 교수(삼성서울병원)는 "내분비대사적인 측면에서 심부전과 당뇨병은 굉장히 밀접한 연관성을 가진다"며 "영국 UKPDS 결과에서도 제2형 당뇨병 남성에서 심부전 위험은 2배, 여성은 3배 이상 증가하는 동시에 이들 환자에서 매년 3.3%가 심부전으로 진행하는 것으로 나타난다"고 설명했다 환자 관리 패러다임 심혈관 위험도 평가 주목, 진료지침 우선권고 변화 주도 작용기전상 신장 보호효과에 더해 심혈관 보호효과가 임상자료에서 속속 보고되면서, 실제 처방 경향도 바껴 나갈 것이란 전망이 우세하다. 최근들어 당뇨병 환자들의 관리 패러다임이 단순 당화혈색소(HbA1c) 조절에서 한발 나아가 심혈관 위험인자 및 심혈관 사망, 주요심혈관이상반응(MACE), 심부전 위험, 만성신장질환(CKD) 위험 감소 등을 함께 평가하는 상황과도 결부된다. 실제 작년말 공개된 미국당뇨병학회(ADA)·유럽당뇨병학회(EASD)가 공동작업한 '글로벌 당뇨 통합 가이드라인'에서도, 변화의 키워드로 제2형 당뇨병 환자에 심혈관 위험도 평가를 최우선 과제로 꼽았다. 이를 바탕으로 메트포르민 처방 이후 2제 이상의 병용요법 시 환자의 심혈관 질환 유무와 위험을 먼저 파악해 심혈관 혜택 효과가 입증된 'SGLT-2억제제'와 'GLP-1유사체'를 우선 사용하도록 추천했다. 또 심부전이 동반된 환자의 경우 SGLT-2 억제제를 우선 사용할 것을 권고했다. 더욱이 이러한 내용은, 심부전과 제2형 당뇨병이 동반된 환자를 대상으로 올해 6월 발표된 미국심장협회(AHA)와 미국심부전학회(HFSA)의 첫 공동합의문에도 담겼다. 여기엔 신규 치료전략으로 경구 혈당강하제인 SGLT-2 억제제가 심박출률이 저하됐거나 보존된 모든 환자에서 최상의 치료 옵션이 될 것이라고 평가한 것이다. 현재 시장에 진입한 SGLT-2 억제제 계열약은 베링거인겔하임의 '자디앙(엠파글리플로진)'을 비롯한 아스트라제네카 '포시가(다파글리플로진)', 얀센 '인보카나(카나글리플로진)', 아스텔라스 '슈글렛(이프라글리플로진)', 화이자와 MSD가 공동개발한 '스테글라트로(얼투글리플로진)' 까지 5개 품목이 대표적 옵션으로 자리잡았다. 여기서 계열약 처음으로 대규모 심혈관임상(CVOT) 혜택을 입증한 'EMPA-REG OUTCOME(2015년)'을 시작으로 'CANVAS(2017년)' 'DECLARE TIMI 58(2018년)'까지의 임상 결과가 SGLT-2 억제제들이 가진 심혈관 보호효과를 보여주는 대표적 임상 결과로 꼽힌다. 이프라글리플로진과 후발품목인 얼투글리플로진의 경우엔 아직 심혈관임상 자료가 없는 경우다. 다만 이들 각각의 임상을 들여다보면, 연구 설정에 차이점은 있다. EMPA-REG OUTCOME의 경우 심혈관질환 고위험군이 전체 임상 환자의 99% 이상이 등록됐으며, CANVAS 임상에는 65.6%, DECLARE 임상에는 40.6%으로 차이를 보였다. 다시말해 엠파글리플로진과 카나글리플로진이 병력을 가진 고위험군에서 심혈관 2차 예방 효과에 주력한 반면, 다파글리플로진은 1차 예방효과 검증에 초점을 맞춘 것이다. 이러한 3개 CVOT 임상 비교엔, 지난 6월 국내 시판허가 이후 5년2개월만에 시장 철수를 결정한 인보카나를 제외한 대표 2개 품목의 주요 임상결과를 살펴봤다. ▲EMPA-REG OUTCOME(2015년)-엠파글리플로진 SGLT-2 억제제의 심혈관 혜택 첫 타석에는 자디앙(엠파글리플로진)이 주축에 선다. 당뇨병 치료제 중 최초로 심혈관 사망 감소 적응증을 확보하는 기록을 남겼다. 심혈관계 사망률 감소를 입증한 랜드마크 'EMPA-REG OUTCOME' 연구를 보면, 자디앙은 심혈관질환 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자(7020명)에서 심혈관계 사망 위험을 38%, 전체 사망 위험을 32% 낮췄으며, 심부전 입원율을 35% 각각 감소시켰다(NEJM 2015;373:2117-28). 더욱이 이러한 심혈관질환 고위험군인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 표준치료에 더한 자디앙 병용요법은 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(MACE)의 통합 변수로 평가된 전체 발생 위험을 위약 대비 14% 줄였던 것. 또한 연구의 하위 분석 결과에서도, 자디앙은 위약 대비 심부전 여부와 관계 없이 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는 경향을 보였다. 이와 관련해 올해 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019)에는, 자디앙의 첫 리얼월드(실제처방) 분석자료인 'EMPRISE 연구' 결과도 EMPA-REG OUTCOME에서 나온 결과를 뒷받침해주고 있다. 실제 처방 결과, DPP-4 억제제에 비해 심혈관 위험을 줄이면서도 안전성에는 문제가 없는 것으로 보고했다. 더욱이 심부전 입원율이나 관상동맥 재생술 시행 등 확장 심혈관 평가지표는 27%가 낮아졌으며, 강점을 보였던 심부전 입원율은 44%가 줄어드는 압도적인 결과를 나타냈다. 결과적으로 ADA 및 EASD가 개정한 제2형 당뇨병 치료 공동 가이드라인에서, 해당 환자의 경우 SGLT-2억제제로 엠파글리플로진을 보다 강력한 권고수준으로 명시한 바탕이 된 것이다. ▲DECLARE TIMI 58(2018년)-다파글리플로진 포시가는 지금껏 공개된 SGLT-2 억제제의 CVOT 임상연구 중 가장 최근에 발표된 만큼, 규모와 기간 면에서 강점을 가진다. 앞서 대표적인 리얼월드 임상자료인 CVD-REAL 및 한국인 제2형 당뇨병 환자가 약 34만명 포함된 CVD-REAL2 등을 CVOT 임상에 앞서 공개하면서, 심부전을 비롯한 심근경색 및 뇌졸중 위험 감소 혜택에 실마리 정보를 제시한 바 있다. 더불어 랜드마크 'DECLARE TIMI 58' 연구에서는 엠파글리플로진과 카나글리플로진과 달리 심혈관계 질환 기왕력 없는 환자에서 일차예방 효과로 범위를 넓게 잡으며, 저위험군에서 혜택을 검증하려는 첫 시도는 높은 점수를 받았다. 연구를 보면, 33개국 882개 임상 기관 내 총 17,160명의 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 포시가의 심혈관 안전성을 평가했다. 특히 연구에는 심혈관 질환을 보유한 환자는 40.6%, 기왕력 없이 심혈관계 위험인자를 두 가지 이상 보유한 환자는 59.4%로 분류가 됐다. 그 결과 주요심혈관계사건(MACE) 발생에 있어 포시가 치료군은 8.8%, 위약군 9.4%로 위약 대비 우월성이 아닌 비열등성을 확인하며 심혈관 안전성을 보였다. 다만 심부전으로 인한 입원 및 심혈관계 사망 발생 위험을 위약 대비 17% 감소시킨 것은 우월한 혜택으로 강점이 부각됐다. 이를 통해 미국심장학회와 미국심장협회가 올해 3월 발간한 ACC/AHA 1차 예방 가이드라인에 DECLARE TIMI 58 임상근거가 이름을 올리는 결과를 낳았다. 해당 임상에 참여한 존 와일딩(John Wilding) 교수(내분비대사내과 전문가그룹 의장)는 "지난 5~10년 사이의 경구제 처방률을 보면, 설포닐우레아는 지속적으로 처방이 감소하고 있으며 DPP-4 억제제는 큰 폭으로 처방률이 증가했다"며 "연구 결과들을 보게 되면 DPP-4억제제 계열은 CV 보호에 대한 추가적인 혜택이 없다는 중립적 결과가 나타났고 GLP-1 유사체는 제제별로 조금씩 다른 양상을 보였다"고 언급했다. 이어 "DPP-4 억제제는 의료진이 편하게 처방할 수 있고, 비교적 이상반응이 적은 것으로 나타난다. 하지만 CV 보호효과는 DPP-4 억제제에서는 나타나지 않으며 혈당을 낮추는 것이 주된 기능"이라며 "현장에서 보는 많은 당뇨병 환자들이 비만, 고혈압, 심혈관 질환을 흔하게 동반하는데 이들에 SGLT-2억제제가 명확한 혜택을 보여주고 있는 것은 주목할 점"이라고 강조했다. 자디앙과 포시가 4제요법 비교 연구를 진행한 충북대병원 내분비내과 오태근 교수는 "엠파글리플로진의 EMPA-REG OUTCOME, 카나글리플로진의 CANVAS, 다파글리프롤진의 DECLARE-TIMI 58 연구 등이 대표적인데 구성 환자들이 서로 달랐기 때문에 직접적으로 비교하기엔 어려울 수 있다"며 "다만 SGLT-2 억제제는 기본적으로 혈당강하 효과에 더해 체중감소, 혈압감소 효과 등을 공통적으로 제공한다. 이 때문에 복합적으로 심혈관계 사망, 심혈관계 질환 발생 위험 감소 등에 이익이 되는 영향을 주지 않았을까 예상해볼 수 있다"고 평가했다. 그러면서 "SGLT-2 억제제들의 심혈관 혜택을 보면 심혈관질환 고위험군에서는 큰 혜택이, 저위험군에서는 조금 적게 나타나는 정도의 차이를 보였다. 아직 최장기간 임상자료가 없는 상황에서 같은 계열 안에서 혜택의 차이가 크다고 결정하기엔 어려울 것"으로 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "이미 많은 전문가들은, 당뇨약 SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 효과를 계열효과(class effect)로 평가하고 있다." 무엇보다 당뇨약에서 심혈관 보호 효과 즉, 심혈관(CV) 혜택을 거론할 수 있게 된 데 SGLT-2 억제제 계열약들의 임상적 근거가 큰 축을 담당하고 있기 때문이다. TZD 계열 로지글리타존의 심혈관 부작용 이슈로 촉발된 당뇨약들의 심혈관 안전성 검증 작업이, 이제는 처방권 진입을 위한 하나의 조건처럼 따라 붙는 현 분위기와도 직결된다. 영국국립임상연구 네트워크 존 와일딩(John Wilding) 교수(내분비대사내과 전문가그룹 의장)는 "심혈관 혜택을 검증한 약제가 진료 가이드라인에 포함된 것은 당뇨병 치료에 큰 변화"로 꼽으면서 "지금껏 심혈관 질환을 가진 환자에서 위험을 줄이는 확실한 임상 근거를 가진 약물이 없었기 때문"이라고 강조했다. 최근 대한비만학회에서 주관하는 국제학술대회 ICOMES 2018에 해외연자로 방한한 그는, 다양한 SGLT-2 억제제 주요 임상들에 이름을 올리고 있다. 작용 기전 관련 기초 연구부터 시작해 대표적 심혈관 안전성 보고 연구인 CVD-Real 1 및 2, 올해말 발표를 앞두고 있는 대규모 무작위대조임상 DECLARE 연구에도 참여했다. 와일딩 교수는 "당뇨병 치료제들은 환자의 장기적인 치료 결과를 놓고 추가적인 혜택 제공이 매우 중요하다는 점을 의료진들과 공유할 필요가 있다"면서 "일부 연구에서 보고되는 SGLT-2억제제의 이상반응 때문에 신중한 입장을 가진 의료진도 있겠지만 심혈관 보호 및 신장 보호에 대한 데이터가 나오게 되면서 처방 경향도 바껴 나갈 것"으로 내다봤다. 이와 관련 최근 글로벌 당뇨병 가이드라인들은 심혈관 혜택과 체중 감소 효과를 반영해 SGLT-2 억제제나 GLP-1 계열 치료제를 우선 권고하는 방향으로 옮겨가고 있다. 특히 오는 10월 공개를 앞둔 '글로벌 당뇨 통합 가이드라인(미국당뇨병학회(ADA)·유럽당뇨병학회(EASD) 공동 작업)'에서도 변화의 키워드로 당뇨 환자에 심혈관 위험도 평가를 꼽은 상황. 이에 따라 혈당강하제 선택지로는, 심혈관 혜택 임상근거를 검증받은 경구용 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제(주사제)의 사용 영역이 한층 강조될 전망이다. 실제 일부 공개된 가이드라인 초안에 따르면, 두 약제의 사용을 우선 순위로 올리는 한편 일부 위험성이 있는 약제는 권고 대상에서 제외시켰다. 통합 가이드라인 발표 일주일 앞으로…"심혈관 혜택 검증 당뇨약 우선 픽업" 개정본 초안은 올해 ADA 2018 연례 학술회장에서 소개된데 이어, 내달 5일 열리는 EASD 2018 학술회장에서 최종본 발표가 예정됐다. 관전 포인트는 통합 가이드라인에서의 치료제 권고 변화 부문이다. 와일딩 교수는 "아직 최종본이 발표되지는 않았지만 초안 내용 중 가장 큰 변화는 심혈관 질환 환자에서 심혈관 보호 효과가 데이터 상으로 입증된 약물 사용을 통합했다는 것"이라고 평가했다. 이어 "포함된 약제는 SGLT-2 억제제 계열약들과 GLP-1유사체인 리라글루타이드, 세마글루타이드로 임상연구에 참여한 환자 대부분이 심혈관 질환을 가지고 있었으며 위험 감소 효과가 데이터로 입증됐다"고 설명했다. 특히 엠파글리플로진의 EMPA-REG 연구, 카나글리플로진의 CANVAS 연구, 리얼 월드 데이터인 CVD-Real 1&2 연구 및 2개월 뒤 발표를 남겨둔 다파글리플로진의 DECLARE 연구가 SGLT-2 억제제들이 가진 심혈관 보호효과를 보여주는 대표적 임상 결과로 꼽았다. 이들 계열약에서 심혈관(CV) 혜택이 강조되는 데에는 그럴만한 이유가 나온다. 와일딩 교수는 "대표적으로 메트포르민의 UKPDS(UK Prospective Diabetes Study) 연구에서 심혈관 보호효과 경향성이 나타났으며, 다양한 연구를 통해 적절한 혈당관리가 CV 보호에 긍정적인 효과가 있다는 것을 시사하는 결과가 있었지만 데이터로 확인된 특정 약물이 있었던 것은 아니었다"고 말했다. 또 "TZD 계열 로지글리타존의 부작용 가능성으로 인해 규제당국은 향후에 사용되는 모든 당뇨병 치료제는 반드시 심혈관 질환에 대한 임상연구를 진행할 것을 조건으로 삼았다"면서 "연구 결과들을 보게 되면 DPP-4억제제 계열은 CV 보호에 대한 추가적인 혜택이 없다는 중립적 결과가 나타났고 GLP-1 유사체는 제제별로 조금씩 다른 양상을 보였다"고 언급했다. GLP-1 유사체와 관련해서는 CV 혜택을 검증한 리라글루타이드나 세마글루타이드와는 달리 릭시세나타이드는 혜택이 없는 것으로 나타났고, 엑세나타이드의 경우 지속성(Extended release) 경향은 나타났지만 통계적으로 유의한 수준까지는 아니었기 때문이다. SGLT-2 억제제 "CV 보호효과 유사해…계열효과 기대" 여기서 심혈관 혜택의 계열효과를 어떻게 해석할 수 있는가 하는 문제가 따라 붙는다. 와일딩 교수는 "SGLT-2 억제제 계열 약물들은 구조적으로 다파글리플로진, 엠파글리플로진이 비슷한 점을 가지며 카나글리플로진은 조금 다르지만 SGLT-2억제제의 계열효과로 보고 있다"면서 "결과 발표를 앞둔 다파글리플로진의 DECLARE 임상을 기대하는 이유"라고 의견을 냈다. 그는 "SGLT-2 억제제는 계열별로 CV 보호효과가 유사하게 나타난다"며 "두 가지 다른 제제의 연구결과가 비슷하게 나타나고 CVD-Real의 결과도 마찬가지로 특정 약물에 대해 큰 차이가 나타나지 않았다"고 덧붙였다. 이에 따르면 대규모 리얼월드 결과인 CVD-Real 1의 경우, 약 40% 환자들이 다파글리플로진을 복용했고 CVD-Real 2는 약 75%의 환자들이 다파글리플로진을 사용했다. 다음은 존 와일딩 교수와의 일문일답. Q. SGLT-2 억제제의 심혈관 계열효과가 기대되지만 이상반응을 두고서는 양상이 다르다. (와일딩 교수)-하지절단 이슈와 관련한 CANVAS 연구는 두 가지로 구성된다. 두 연구 모두에 참여했는데 하지절단은 장기연장 연구에서 발견되었으며 보고된 환자들은 하지 혈관질환 병력을 가지고 있던 환자, 족부 궤양이 있는 환자 등 이전에 절단을 경험했던 환자들이었다. 다시 말하자면, 하지 절단은 고위험군 환자들에게 나타났다고 볼 수 있다. EMPA-REG에서는 하지절단이 나타나지 않았고, DECLARE 결과는 발표를 기다려야 한다. 많은 연구들 중 급여 청구된 데이터베이스를 활용한 분석 연구를 보면, 하지절단 이슈는 굉장히 드물게 나타난 사건이었으며 사건수도 굉장히 적었다. 물론 여전히 주의할 필요는 있다. 이전에 절단을 경험하거나 족부궤양이 있는 환자, 하지 혈관 질환을 가지고 있는 환자에게는 SGLT-2억제제가 첫 번째 선택이 아닐 수 있다. Q. 최근 회음부 괴저 발생에 안전성 서한도 발표됐다. 실제 약제 사용 시 생식기 감염에 어떠한 우려가 나오나? -SGLT-2 억제제 사용과 관련해서 남성, 여성에서 질염을 포함한 생식기 감염이 보고됐다. 생식기 감염 내용은 SGLT-2 억제제 라벨에도 언급됐다. 반면, 회음부 괴저는 굉장히 심각한 박테리아 감염이지만 매우 드문 사건이다. 당뇨병 환자를 30년 동안 치료했지만, 한 케이스도 본 적이 없다. 또한 다파글리플로진 임상연구에서도 케이스가 한 건도 나타나지 않았다. 매우 희귀한 증상이기 때문에 과도하게 우려할 필요는 없다. 환자들이 충분히 위생에 주의하고 또 약물과 물을 섭취하면 위험은 매우 낮은 편이다. Q. 사구체 여과율이 낮은 신장질환 환자에서 SGLT-2 억제제 처방은 어떻게 이뤄지나? -현재 처방 기준을 살펴 보면, 사구체여과율(eGFR) 수치를 60으로 하고 있는데, 60 미만으로 eGFR 기능이 떨어져 있을 때는 혈당강하 효과가 낮은 것으로 나타난다. 이런 부분은 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진 모두 같다. eGFR 30~60 정도의 환자들을 대상으로 진행한 연구 결과를 보면 카나글리플로진, 엠파글리플로진의 혈당강하 효과가 다파글리플로진에 비해 높은 것으로 나타나지만 그 차이가 유의한 수준은 아니다. GFR 30~60 구간에서 0.4~0.5 정도 차이가 난다. 진행된 연구들을 바탕으로 다파글리플로진의 처방범위가 eGFR 60이 기준으로 되었는데, 그러나 eGFR 45까지도 가능한 것으로 보인다. EMPA-REG 연구, CANVAS 연구, 앞으로 나오게 될 DECLARE 연구를 보면 eGFR 30까지 떨어진 환자에게도 사용할 수 있는 것으로 나타났다. Q. 한국은 DPP-4 억제제 의존도가 상당히 높은 편이다. 영국에서는 SGLT-2 억제제 진입 후 경구제 처방이 어떻게 변화했나? -영국의 상황도 한국과 비슷하다. 지난 5~10년 사이의 경구제 처방률을 보면, 설포닐우레아는 지속적으로 처방이 감소하고 있으며 DPP-4 억제제는 큰 폭으로 처방률이 증가했다. SGLT-2억제제가 등장하면서 해당 옵션의 처방도 빠르게 증가하고 있지만, DPP-4 억제제와의 처방률 차이는 한국과 유사하다. DPP-4 억제제는 의료진이 편하게 처방할 수 있고, 비교적 이상반응이 적은 것으로 나타난다. 진행한 연구와 사용용량에 따라서 일부 차이는 있지만 유효성도 데이터로 확립되어 있다. 하지만 CV 보호효과는 DPP-4 억제제에서는 나타나지 않으며 혈당을 낮추는 것이 주된 기능이다. 현장에서 보는 많은 당뇨병 환자들이 비만, 고혈압, 심혈관 질환을 흔하게 동반하다. 이 환자들에게는 SGLT-2억제제가 명확한 혜택을 보여주고 있다. 이런 데이터에 대해서 알고 있는 정보를 한국의 의료진들과 잘 공유하는 것이 우리의 역할이라고 생각한다. Q. SGLT-2 억제제에 실질적인 혜택이 기대되는 환자군은? -SGLT-2 억제제는 비교적 가격이 저렴하고 경구제라는 특징이 있다. 따라서 환자의 신기능이 정상적인 상태이며, 환자가 심혈관 질환을 가지고 있고 메트포르민을 사용해서 혈당조절이 안되는 경우에는 SGLT-2억제제가 좋은 선택일 것이다. 또 하나 처방할 때 고려해야 할 점은 환자의 심부전 병력 유무에 대해 확인하는 것이다. 심부전 환자는 SGLT-2억제제를 처방했을 때, 명확한 혜택이 검증되어 있기 때문에, 심부전 환자에 대해서는 SGLT-2 억제제가 좋은 선택이 될 수 있다.