"이미 많은 전문가들은, 당뇨약 SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 효과를 계열효과(class effect)로 평가하고 있다."

무엇보다 당뇨약에서 심혈관 보호 효과 즉, 심혈관(CV) 혜택을 거론할 수 있게 된 데 SGLT-2 억제제 계열약들의 임상적 근거가 큰 축을 담당하고 있기 때문이다.

TZD 계열 로지글리타존의 심혈관 부작용 이슈로 촉발된 당뇨약들의 심혈관 안전성 검증 작업이, 이제는 처방권 진입을 위한 하나의 조건처럼 따라 붙는 현 분위기와도 직결된다.

영국국립임상연구 네트워크 존 와일딩(John Wilding) 교수(내분비대사내과 전문가그룹 의장)는 "심혈관 혜택을 검증한 약제가 진료 가이드라인에 포함된 것은 당뇨병 치료에 큰 변화"로 꼽으면서 "지금껏 심혈관 질환을 가진 환자에서 위험을 줄이는 확실한 임상 근거를 가진 약물이 없었기 때문"이라고 강조했다.

최근 대한비만학회에서 주관하는 국제학술대회 ICOMES 2018에 해외연자로 방한한 그는, 다양한 SGLT-2 억제제 주요 임상들에 이름을 올리고 있다.

작용 기전 관련 기초 연구부터 시작해 대표적 심혈관 안전성 보고 연구인 CVD-Real 1 및 2, 올해말 발표를 앞두고 있는 대규모 무작위대조임상 DECLARE 연구에도 참여했다.

와일딩 교수는 "당뇨병 치료제들은 환자의 장기적인 치료 결과를 놓고 추가적인 혜택 제공이 매우 중요하다는 점을 의료진들과 공유할 필요가 있다"면서 "일부 연구에서 보고되는 SGLT-2억제제의 이상반응 때문에 신중한 입장을 가진 의료진도 있겠지만 심혈관 보호 및 신장 보호에 대한 데이터가 나오게 되면서 처방 경향도 바껴 나갈 것"으로 내다봤다.

이와 관련 최근 글로벌 당뇨병 가이드라인들은 심혈관 혜택과 체중 감소 효과를 반영해 SGLT-2 억제제나 GLP-1 계열 치료제를 우선 권고하는 방향으로 옮겨가고 있다.

특히 오는 10월 공개를 앞둔 '글로벌 당뇨 통합 가이드라인(미국당뇨병학회(ADA)·유럽당뇨병학회(EASD) 공동 작업)'에서도 변화의 키워드로 당뇨 환자에 심혈관 위험도 평가를 꼽은 상황.

이에 따라 혈당강하제 선택지로는, 심혈관 혜택 임상근거를 검증받은 경구용 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제(주사제)의 사용 영역이 한층 강조될 전망이다.

실제 일부 공개된 가이드라인 초안에 따르면, 두 약제의 사용을 우선 순위로 올리는 한편 일부 위험성이 있는 약제는 권고 대상에서 제외시켰다.

통합 가이드라인 발표 일주일 앞으로…"심혈관 혜택 검증 당뇨약 우선 픽업"

개정본 초안은 올해 ADA 2018 연례 학술회장에서 소개된데 이어, 내달 5일 열리는 EASD 2018 학술회장에서 최종본 발표가 예정됐다.

관전 포인트는 통합 가이드라인에서의 치료제 권고 변화 부문이다.

와일딩 교수는 "아직 최종본이 발표되지는 않았지만 초안 내용 중 가장 큰 변화는 심혈관 질환 환자에서 심혈관 보호 효과가 데이터 상으로 입증된 약물 사용을 통합했다는 것"이라고 평가했다.

이어 "포함된 약제는 SGLT-2 억제제 계열약들과 GLP-1유사체인 리라글루타이드, 세마글루타이드로 임상연구에 참여한 환자 대부분이 심혈관 질환을 가지고 있었으며 위험 감소 효과가 데이터로 입증됐다"고 설명했다.

특히 엠파글리플로진의 EMPA-REG 연구, 카나글리플로진의 CANVAS 연구, 리얼 월드 데이터인 CVD-Real 1&2 연구 및 2개월 뒤 발표를 남겨둔 다파글리플로진의 DECLARE 연구가 SGLT-2 억제제들이 가진 심혈관 보호효과를 보여주는 대표적 임상 결과로 꼽았다.

이들 계열약에서 심혈관(CV) 혜택이 강조되는 데에는 그럴만한 이유가 나온다.

와일딩 교수는 "대표적으로 메트포르민의 UKPDS(UK Prospective Diabetes Study) 연구에서 심혈관 보호효과 경향성이 나타났으며, 다양한 연구를 통해 적절한 혈당관리가 CV 보호에 긍정적인 효과가 있다는 것을 시사하는 결과가 있었지만 데이터로 확인된 특정 약물이 있었던 것은 아니었다"고 말했다.

또 "TZD 계열 로지글리타존의 부작용 가능성으로 인해 규제당국은 향후에 사용되는 모든 당뇨병 치료제는 반드시 심혈관 질환에 대한 임상연구를 진행할 것을 조건으로 삼았다"면서 "연구 결과들을 보게 되면 DPP-4억제제 계열은 CV 보호에 대한 추가적인 혜택이 없다는 중립적 결과가 나타났고 GLP-1 유사체는 제제별로 조금씩 다른 양상을 보였다"고 언급했다.

GLP-1 유사체와 관련해서는 CV 혜택을 검증한 리라글루타이드나 세마글루타이드와는 달리 릭시세나타이드는 혜택이 없는 것으로 나타났고, 엑세나타이드의 경우 지속성(Extended release) 경향은 나타났지만 통계적으로 유의한 수준까지는 아니었기 때문이다.

SGLT-2 억제제 "CV 보호효과 유사해…계열효과 기대"

여기서 심혈관 혜택의 계열효과를 어떻게 해석할 수 있는가 하는 문제가 따라 붙는다.

와일딩 교수는 "SGLT-2 억제제 계열 약물들은 구조적으로 다파글리플로진, 엠파글리플로진이 비슷한 점을 가지며 카나글리플로진은 조금 다르지만 SGLT-2억제제의 계열효과로 보고 있다"면서 "결과 발표를 앞둔 다파글리플로진의 DECLARE 임상을 기대하는 이유"라고 의견을 냈다.

그는 "SGLT-2 억제제는 계열별로 CV 보호효과가 유사하게 나타난다"며 "두 가지 다른 제제의 연구결과가 비슷하게 나타나고 CVD-Real의 결과도 마찬가지로 특정 약물에 대해 큰 차이가 나타나지 않았다"고 덧붙였다.

이에 따르면 대규모 리얼월드 결과인 CVD-Real 1의 경우, 약 40% 환자들이 다파글리플로진을 복용했고 CVD-Real 2는 약 75%의 환자들이 다파글리플로진을 사용했다.

다음은 존 와일딩 교수와의 일문일답.

Q. SGLT-2 억제제의 심혈관 계열효과가 기대되지만 이상반응을 두고서는 양상이 다르다.

(와일딩 교수)-하지절단 이슈와 관련한 CANVAS 연구는 두 가지로 구성된다. 두 연구 모두에 참여했는데 하지절단은 장기연장 연구에서 발견되었으며 보고된 환자들은 하지 혈관질환 병력을 가지고 있던 환자, 족부 궤양이 있는 환자 등 이전에 절단을 경험했던 환자들이었다.

다시 말하자면, 하지 절단은 고위험군 환자들에게 나타났다고 볼 수 있다. EMPA-REG에서는 하지절단이 나타나지 않았고, DECLARE 결과는 발표를 기다려야 한다.

많은 연구들 중 급여 청구된 데이터베이스를 활용한 분석 연구를 보면, 하지절단 이슈는 굉장히 드물게 나타난 사건이었으며 사건수도 굉장히 적었다. 물론 여전히 주의할 필요는 있다. 이전에 절단을 경험하거나 족부궤양이 있는 환자, 하지 혈관 질환을 가지고 있는 환자에게는 SGLT-2억제제가 첫 번째 선택이 아닐 수 있다.

Q. 최근 회음부 괴저 발생에 안전성 서한도 발표됐다. 실제 약제 사용 시 생식기 감염에 어떠한 우려가 나오나?

-SGLT-2 억제제 사용과 관련해서 남성, 여성에서 질염을 포함한 생식기 감염이 보고됐다. 생식기 감염 내용은 SGLT-2 억제제 라벨에도 언급됐다.

반면, 회음부 괴저는 굉장히 심각한 박테리아 감염이지만 매우 드문 사건이다. 당뇨병 환자를 30년 동안 치료했지만, 한 케이스도 본 적이 없다. 또한 다파글리플로진 임상연구에서도 케이스가 한 건도 나타나지 않았다.

매우 희귀한 증상이기 때문에 과도하게 우려할 필요는 없다. 환자들이 충분히 위생에 주의하고 또 약물과 물을 섭취하면 위험은 매우 낮은 편이다.

Q. 사구체 여과율이 낮은 신장질환 환자에서 SGLT-2 억제제 처방은 어떻게 이뤄지나?

-현재 처방 기준을 살펴 보면, 사구체여과율(eGFR) 수치를 60으로 하고 있는데, 60 미만으로 eGFR 기능이 떨어져 있을 때는 혈당강하 효과가 낮은 것으로 나타난다. 이런 부분은 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진 모두 같다.

eGFR 30~60 정도의 환자들을 대상으로 진행한 연구 결과를 보면 카나글리플로진, 엠파글리플로진의 혈당강하 효과가 다파글리플로진에 비해 높은 것으로 나타나지만 그 차이가 유의한 수준은 아니다. GFR 30~60 구간에서 0.4~0.5 정도 차이가 난다.

진행된 연구들을 바탕으로 다파글리플로진의 처방범위가 eGFR 60이 기준으로 되었는데, 그러나 eGFR 45까지도 가능한 것으로 보인다. EMPA-REG 연구, CANVAS 연구, 앞으로 나오게 될 DECLARE 연구를 보면 eGFR 30까지 떨어진 환자에게도 사용할 수 있는 것으로 나타났다.

Q. 한국은 DPP-4 억제제 의존도가 상당히 높은 편이다. 영국에서는 SGLT-2 억제제 진입 후 경구제 처방이 어떻게 변화했나?

-영국의 상황도 한국과 비슷하다. 지난 5~10년 사이의 경구제 처방률을 보면, 설포닐우레아는 지속적으로 처방이 감소하고 있으며 DPP-4 억제제는 큰 폭으로 처방률이 증가했다. SGLT-2억제제가 등장하면서 해당 옵션의 처방도 빠르게 증가하고 있지만, DPP-4 억제제와의 처방률 차이는 한국과 유사하다.

DPP-4 억제제는 의료진이 편하게 처방할 수 있고, 비교적 이상반응이 적은 것으로 나타난다. 진행한 연구와 사용용량에 따라서 일부 차이는 있지만 유효성도 데이터로 확립되어 있다. 하지만 CV 보호효과는 DPP-4 억제제에서는 나타나지 않으며 혈당을 낮추는 것이 주된 기능이다.

현장에서 보는 많은 당뇨병 환자들이 비만, 고혈압, 심혈관 질환을 흔하게 동반하다. 이 환자들에게는 SGLT-2억제제가 명확한 혜택을 보여주고 있다. 이런 데이터에 대해서 알고 있는 정보를 한국의 의료진들과 잘 공유하는 것이 우리의 역할이라고 생각한다.

Q. SGLT-2 억제제에 실질적인 혜택이 기대되는 환자군은?

-SGLT-2 억제제는 비교적 가격이 저렴하고 경구제라는 특징이 있다. 따라서 환자의 신기능이 정상적인 상태이며, 환자가 심혈관 질환을 가지고 있고 메트포르민을 사용해서 혈당조절이 안되는 경우에는 SGLT-2억제제가 좋은 선택일 것이다.

또 하나 처방할 때 고려해야 할 점은 환자의 심부전 병력 유무에 대해 확인하는 것이다. 심부전 환자는 SGLT-2억제제를 처방했을 때, 명확한 혜택이 검증되어 있기 때문에, 심부전 환자에 대해서는 SGLT-2 억제제가 좋은 선택이 될 수 있다.