'자누비아(시타글립틴)'는 대세 당뇨병약 DPP-4 억제제다.

지난해 처방액(IMS 데이터 기준)은 '자누비아' 432억원, '자누메트(시타글립틴+메트포르민)' 516억원이다. 단일제와 같은 성분 복합제 중 1위다. 대세 중 대세라는 소리다.

'자누비아'가 명성에 걸맞게 1등 데이터를 공개했다. 최근 미국 보스턴에서 발표된 TECOS 임상에서다. 당뇨병치료제 의무 증명 사항인 심혈관계 안전성을 DPP-4 억제제 중 최대 규모 임상으로 입증했다. DPP-4 억제제와 심부전 위험 관련 논란도 잠재웠다.

TECOS 자세히 들여다보기

|1차 복합 평가 변수|

▲심혈관계 관련 사망 ▲비치명적인 심근경색 ▲비치명적인 뇌졸중 ▲불안정 협심증으로 인한 입원 중 하나의 사건이 확진되까지 소요되는 시간으로 정의됐다.

'자누비아'는 1차 복합 평가 변수에서 위약군 대비 비열등성을 입증했다.

처리의향 분석(Intention-to-treat, ITT) 결과 '자누비아'군과 위약군에서 1차 평가 변수로 정의된 사건 발생 환자 비율은 각각 11.4%(n=839)와 11.6%(n=851)였다

계획서 순응 분석(Per Protocol, PP)에서는 두 군 모두 9.6%(n=695)였다.

|2차 복합 평가 변수|

▲심혈관계 관련 사망 ▲비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중이 확진 되기까지 소요되는 시간으로 정의된 2차 평가 변수에서도 '자누비아'는 위약군과 비열등성을 입증했다.

최근 DPP-4 억제제와 관련돼 논란이 되고 있는 심부전으로 인한 입원 환자 비율도 나왔다.

결과를 보면 '자누비아'군과 위약군 모두 3.1%(n=228), 3.1%(n=229), 모든 원인으로 인한 사망 발생은 '자누비아'군 7.5% (n=547), 위약군 7.3%(n=537)로 유사했다.

이는 심부전 입원도가 대조군 대비 각각 27%, 19%가 나온 '온글라이자(삭사글립틴, SAVOR-TIMI 5 연구)', '네시나(알로글립틴, EXAMINE 연구)와 비교되는 부분이다.

단 의료진들은 '자누비아' 심부전 입원 위험도가 0%로 의미가 있지만 약물별 연구 디자인이 다른 만큼 추가적인 연구가 필요하다고 답했다.

즉 직접 비교(head-to-head)가 아니여서 약물별 비교 우위는 판단하기 이르다는 소리다.

|급성 췌장염 발생 등 낮은 빈도 발생|

급성 췌장염 발생은 '자누비아'군 0.3%(n=23), 위약군 0.2%(n=12)로 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

췌장암 역시 발생 빈도가 매우 낮았다.

'자누비아'군과 위약군에서 각각 0.1%(n=9), 0.2%(n=14)로 역시 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

비 심혈관계 관련 사망 환자 비율은 두 군에서 모두 2.3%로 나타났다.

이중 감염에 의한 사망은 '자누비아'군과 위약군은 각각 0.6%, 0.7%를 보였다.

신장 기능을 평가하기 위한 eGFR(estimated glomerular filtration rate) 수치는 연구 기간 중 두 군 모두에서 약간 감소했다.

|임상 디자인|

대상은 50세 이상으로 제2형 당뇨병과 함께 관상 동맥, 뇌 혈관, 말초 동맥 등 심혈관계 질환을 확진 받은 환자들이다.

여기에서도 당화혈색소 수치(HbA1c) 기저 값이 6.5~8%에 해당되며, 메트포르민, 피아글리타존 또는 설폰요소제 단독 요법 또는 2제 병용 요법, 인슐린 단일 요법 또는 메트포르민과의 병용 요법의 약물 투여량이 최소 3개월 이상 안정적인 상태를 유지한 환자들이 선택됐다.

전체 38개국 총 1만4735명 환자가 참여했다. 2008년 12월부터 2012년 7월까지 진행됐다.

참여 환자 중 1만4671명이 처리 의향 분석(ITT) 대상 군에 포함됐으며 7332명은 '자누비아'군, 7339명은 위약군으로 분류해 표준 치료법에 '자누비아'와 '위약'을 각각 추가 투여했다.

환자 추적 조사 기간의 중앙값은 3년이며, 최대 추적 조사 기간은 5.7년이다.

|의료진 반응 = 서울대학교 내분비내과 조영민 교수|

DPP-4 억제제의 심혈관계 안전성과 관련된 기존의 연구들이 각각의 Primary endpoint를 충족하였지만, 심부전으로 인한 입원율 증가 등 장기간의 안전성 측면에서는 부족한 점이 있었다.

TECOS 연구는 기존의 DPP-4 억제제 연구와 달리 보다 더 장기간의 관찰을 통해 심혈관계 안전성을 입증했을 뿐만 아니라 심부전 안전성도 입증했다.

기존 연구들과 대상 환자군, 연구 기간 등 연구 디자인이 동일하지 않지만, 심부전에 대한 안전성에 있어 차별되는 결과를 가져 왔다는 점에서 의미가 매우 크다고 생각된다.