정확한 발생 원인과 예방·치료 지표는 거의 알려져 있지 않았던 당뇨병성신장질환과 관련해 젖산유도단백질 발현·활성 억제로 신장 섬유화를 개선할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

당 대사이상에 의한 젖산(Lactate) 증가 및 젖산산증(Lactic acidosis) 발생이 신장섬유화와 사구체 신기능 저하의 주요 원인임을 밝힌 연구 결과가 임상의학 국제학술지인 '중개연구(Translational Research)'지 8월 온라인판에 게재됐다.

만성신장질환은 조기에 치료하지 않으면 투석이나 신장이식이 필요한 말기신부전증으로 진행되고, 심뇌혈관계질환(심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생 위험도가 일반인보다 약 11.1배 높은 치명적인 질환이다.

말기신부전증 발생의 주요 원인 질환은 당뇨병(49.8%), 고혈압(20.5%), 사구체신염(8.5%)으로, 만성신장질환에서 말기신부전증으로 진행하는 주요 기전으로 신장 섬유화가 알려져 있으나, 정확한 발생 원인과 이를 치료하는 약물은 아직 없는 상황이다.

당뇨병성 신장질환은 고혈당과 함께 시작해 매우 서서히 진행하므로, 치료 시기를 놓쳐 신장기능을 잃고 평생 투석치료를 해야하는 말기신부전증에 이르는 경우가 발생한다.

질병관리청 국립보건연구원 김원호 박사 연구팀은 당뇨병과 고혈압의 주요 합병증인 신장질환 발생을 조기에 예방하고 치료할 수 있는 기술을 개발하기 위해, 한국인 당뇨병성 신장질환(DKD) 환자들의 임상정보·자원을 활용한 연구를 진행했다.

이번 연구로 당뇨병성 신장질환 환자의 신장 조직에서 과도한 젖산 생성에 의한 젖산산증의 발생이, 신장기능 저하 지표인 섬유화 증가와 사구체 여과율 감소의 주요 원인임이 밝혀졌다. 특히 젖산유도단백질 A(LDHA)의 발현을 억제함으로써, 젖산산증에 의한 신장 섬유화로 인한 신기능 저하 개선의 가능성을 확인했다.

현재까지 당뇨병성신장질환 증상을 진단하는 혈액 생체지표들이 많이 보고됐지만, 대부분은 질환 발생에 따른 결과지표들로, 직접적인 발생 원인이나 조기 예측·진단과 예방·중재가 가능한 목표지표로의 보고는 거의 된 바가 없었다.

본 연구를 통해 당뇨초기환자에서 젖산 대사체가 직접 분비되는 것을 확인했고, 이는 당뇨병성신장질환자 신장 조직에서 젖산 증가를 통한 섬유화 발생과 신기능 저하와 밀접하게 연관돼 있음을 확인했다.

또 당뇨병성신장질환 실험(렛트 모델, Rat model)에서도 동일하게 젖산 대사조절이상이 신장조직 섬유화 및 신기능 저하의 원인임을 확인했고, 실제 젖산 유도단백질 A(LDHA)의 발현과 활성을 억제함으로써 섬유화를 통한 신기능 저하를 개선시킬 수 있음을 처음으로 확인했다.

주요 연구 결과를 보면 한국인 당뇨병성신장질환자 53명과 정상인 16명의 임상정보 및 생체자원(신장조직, 혈액, 소변)을 활용한 결과, 정상인 대비 당뇨병성신장질환자 소변에서 젖산 분비가 2.7배 증가했고, 사구체여과율은 2배 이상 감소했으며, 요로 젖산 대사체 분비 증가에 따라 사구체 신기능이 감소했다.

사구체 여과율 구분 적용에 따른 신장기능 저하의 중증도가 높은 경우, 요로젖산 분비와 신장조직 섬유화가 일치되게 증가했다.

신장기능저하와 함께 섬유화 마커인 콜라겐-IV의 발현은 증가를 했고, 사구체 내 족세포 기능 마커인 WT-1 발현은 급격히 감소했다.

한편 당뇨병성신장질환자 신장조직에서 젖산유도단백질 A 발현이 신장조직의 사구체와 세뇨관에서 모두 크게 증가했고, 젖산유도단백질 A 발현이 높은 군에서 섬유화(α-SMA)가 증가한 반면, 사구체 여과율과 사구체 족세포 지표인 WT-1의 발현은 크게 감소했다.

당뇨병성신장질환을 유도한 스트렙토조토신(STZ)을 주사한 실험(렛트 모델)에서도 동일하게 요로 젖산 대사체 분비 증가를 확인했고, STZ 주사 렛트 신장조직에서 LDHA mRNA와 단백질 발현이 크게 증가했으며, 렛트 모델 및 사람의 당뇨 초기단계에서부터 요로젖산 분비 증가가 나타났다.

김원호 박사 연구팀은 "이 연구 결과는 당뇨병성신장질환 환자에서 신장섬유화에 따른 신기능 저하의 원인으로, 젖산산증의 역할을 처음으로 규명했다"며 "더 나아가 만성신장질환 발생 이전 단계인 당뇨병 단계에서 젖산산증을 소변에서 조기에 진단해 이를 중재·치료해 신장섬유화를 통한 신기능 저하를 사전에 예방하고 개선할 수 있음을 처음으로 확인해 제시했다"고 밝혔다.

국립보건연구원 권준욱 원장은 "대표적인 당뇨합병증 중 하나인 만성신장질환 및 말기신부전증은 한번 발생하면, 평생 투석(혈액, 복막)이나 신장이식에 의존해야 하는 건강과 삶의 질이 가장 낮은 질환 중 하나"라며 "이들 질환 발생을 예방하고 감소시키기 위해서는, 주요 원인 질환인 당뇨병 발생을 사전에 예방하고, 관리하는 것이 매우 중요하다"고 밝혔다.