|메디칼라이터팀=CME|

지난 11일 제 32차 대한당뇨병학회 춘계학술대회에서 ‘The additional benefit of anagliptin beyond glycemic control’을 주제로 심포지엄이 개최됐다.

좌장은 CM병원 유형준 교수가 맡았고, 부천 세종병원 김종화 과장이 Take a Suitable Treatment for T2DM Patients에 대하여 발표했다. 본지가 이날 강연 내용을 요약 정리했다.

강의 요약

당뇨병 치료의 목적은 미세혈관 및 대혈관 합병증을 예방하는 것이다. 이들의 발생은 결국 당대사이상이 시발점이므로 초기에 집중적인 엄격한 혈당 조절을 해 주면 이른바 유산 효과(legacy effects)를 기대할 수 있다.

최근 논문을 통해 혈당 조절 효과는 물론, 지질 프로파일에 대한 영향, 심혈관 표지자인 cardio-ankle vascular index(CAVI), 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 및 내피 기능 장애와 관련된 sirtuin 1(SIRT1), NADPH oxidase 4(NOX4)에 대한 영향까지 입증된 바 있는 DPP-4 억제제 anagliptin의 임상적 활용에 대하여 알아보고자 한다.

1. 제2 형 당뇨병 개관

1)임상시험으로 살펴본 제2형 당뇨병 관리의 포인트

새로 발병한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 후향적연구에서 내원시 당화혈색소가 어떤 수치에 도달하였을 때 2년간 목표혈당 지속성을 가장 잘 유지하였는가 살펴보니 초기(3-6개월)에 목표 혈당에 빨리 도달 할 수록 환자의 혈당 지속성이 잘 유지되었다(Diabetes Metab J. 2017 Aug; 41(4): 284–295.).

2) 환자중심적 혈당조절을 위한 치료 결정 회로(Decision Cycle)

목표 혈당에 빨리 도달하기 위해서는 초기에 강력한 치료(intensive therapy)가 필요하며, 그러기 위해서는 치료태만(therapeutic clinical inertia)에 빠지지 않도록 다각도의 환자 중심적 접근법인‘decision cycle’을 활용하여 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하여야 한다.

다시 말해 계측 가능한 특정 목표치를 시간 제한을 두고 설정하는 것이 중요하다. 가령 당화혈색소 목표를 6.5%로 하고, 3개월 이후 목표 혈당에 도달하지 않으면 약을 추가하거나 강력한 생활습관 교정에 들어간다[그림 2](Diabetes Care, October 4, 2018.).

3) 우리나라 당뇨병 관리 실태

(1) 목표 혈당 도달률

우리나라 당뇨병 환자들의 당화혈색소 6.5% 미만 도달률은 아직 1/4로 저조한 반면, 당화혈색소 7.0% 도달률은 2014년 43%로 절반에도 못 미쳤다가 일선에 계신 여러 선생님들의 노력으로 2016년도에 50%를 넘어섰다는 점은 고무적이다(1. 2016 Korean Diabetes factsheet, 2. 2018 Korean Diabetes factsheet.).

(2) 약물 요법

이를 당뇨병 치료제 처방 트렌드와 결부시켜 살펴보면, 2016년 기준 단독요법이 30%에 조금 못 미치고, 2제병합이 45%, 3제이상 병합이 26% 수준인데, 과거 대비 달라진 점이라면 2제병합은 유지하면서 단독요법은 10%가량 줄었고, 3제이상 병합이 10%가량 늘었다는 점이다(2018 KDA Fact sheet.). 즉, 초기에 강력하게 혈당을 조절하면서 2016년도에 당화혈색소 7% 미만으로 조절되는 비율이 50%를 넘긴 것으로 볼 수 있다.

특히 가장 큰 비중을 차지하고 있는 2제병합요법을 살펴보면, 2016년 기준 가장 선호되는 약제는 metformin과 DPP-4 억제제 조합으로 무려 56%를 차지하고 있으며(2018 KDA Fact sheet.), 2019년 현재는 이보다 더 많이 사용할 것으로 추산된다.

2. Anagliptin

1) Anagliptin의 혈당 조절 효과

(1) 혈당 지속성

가장 중요한 지표 중의 하나는 혈당 지속성이다. Anagliptin에 대해 1년까지 추적조사 한 자료에 따르면 anagliptin은 장기간 안정적으로 혈당 강하 효과를 유지하는 것으로 입증되었다[그림 3](Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012;40;733-44.).

(2) 글루카곤 분비 억제 효과

Anagliptin은 다른 약제 대비 글루카곤 분비 억제 효과가 높다. Anagliptin과 sitagliptin 투여군은 아침에는 글루카곤 분비 억제 효과가 서로 비슷하였다가, 저녁에는 anagliptin군의 글루카곤 분비 억제 정도가 유의하게 높아졌다[그림 4](Hiroshi Uchino, et al. Jpn Pharmacol Ther 2012;40;859-69.).

2) Anagliptin의 지질 개선 효과

혈당 강하 이외의 효과에 있어서 anagliptin은 특히 지질 개선에 좋은 영향을 미치는 것으로 되어 있다. 스타틴을 사용하지 않는 환자군에서 LDL 콜레스테롤을 약 10% 가량 감소시켰고, 스타틴을 사용하고 있는 환자군에서는 13%를 떨어뜨렸다.

목표 LDL 콜레스테롤의 10% 가량 올라가 있는 경우라면 스타틴 용량을 올리지 않고도 anagliptin을 사용함으로써 충분히 목표하는 1차 예방(primary prevention) 효과를 거둘 수 있어, 실제 임상에서 활용도가 높다. 또, 중성지방도 많이 떨어뜨리고, HDL 콜레스테롤도 증가시켰다(Kohei Kaku, Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 771-84.).

3) Anagliptin의 동맥경화도 개선 효과

일본에서 진행된 연구로, 제2형 당뇨병 환자에게 anagliptin 혹은 glimepiride를 6개월간 투여하고 직접 비교하였더니 anagliptin 군은 CAVI 9.3에서 8.8로, remnant-like particle(RLP) 콜레스테롤 또한 유의하게 감소시킨 반면, glimepiride 군에서는 변화가 없었다.

또한 anagliptin은 내장 지방도 감소시키며, ALT도 감소시켜서 비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)에도 좋은 영향이 있을 것으로 생각된다[그림 6](Curr Vasc Pharmacol. 2016;14(6):552-562.).

4) Anagliptin의 신장 보호 효과

Anagliptin은 뇨 알부민-크레아티닌 비(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)를 감소시키며,또 다른 표지자인 뇨 간형 지방산 결합 단백질(urinary liver-type fatty acid-binding protein, UL-FABP)도 감소시키는 것으로 나타나, 신장 보호 효과도 존재하는 것으로 확인되었다[그림 7](Munehiro Kitada, et al., BMJ Open Diab Res Care 2017;5:e000391.).

5) Anagliptin의 내피 기능 장애 개선 효과

최근에 나온 자료에 따르면 인간 제대 정맥 내피 세포로 in vivo 연구를 진행하였는데, anagliptin에 용량 의존적으로 염증 표지자인 NOX4가 감소되었으며, 항염 작용을 나타내는 SIRT1을 증가시켰다. 또 NOD-like receptor protein 3(NLRP3) 수치도 용량 의존적으로 감소시켰다[그림 8](Tiechao Jiang et al., Molecular Immunology 107 (2019) 54–60.).

3. Conclusion

초기에 목표 혈당에 빨리 도달할 수 있게 하면 환자의 혈당 지속성을 향상시킬 수 있다. 그러기 위해서는 초기에 강력한 치료가 요구되며, 당뇨병 관리 결정 회로(decision cycle)에 따라 SMART(specific, measurable, achievable, realistic, time limited)하게 관리하는 것이 중요하다. 약제 중에는 DPP-4 억제제가 큰 역할을 담당하고 있는데, 특히 anagliptin의 경우 GLP-1 증가로 인슐린 분비 증가는 물론, 강력한 글루카곤 분비 억제 효과로 혈당 강하 효과가 매우 우수하고, 부가적인 효과로 지질 개선 효과, 신장 보호 효과, CAVI 개선, 내피 세포 기능 장애 개선 효과를 가지고 있어서 당뇨병 환자 치료하는데 좋은 선택이 될 것이다.