3종의 난치성 유방암 분야에 선행화학요법(neoadjuvant chemotherapy)으로 면역항암제 '임핀지(더발루맙)'와 PARP 억제제 계열 표적항암제 '린파자(올라파립)'를 병용하는 전략이 치료성적을 개선하면서, 새로운 면역-표적항암제 선택지로 주목받을 전망이다.

2기 및 3기 고위험군 유방암 환자에서 현행 '파클리탁셀' 단독요법과 비교해, 임핀지와 린파자 병용요법을 추가로 시행한 환자군에서는 '병리학적 완전반응률(pathologic complete response, 이하 pCR)'을 두 배 가량 끌어올리며 기대를 모았기 때문이다.

다만, 면역항암제와 표적항암제를 같이 사용하는 만큼 면역관련 이상반응 이슈를 놓고 추가적인 안전성 검증이 필요하다는 평가도 나왔다.

임핀지와 린파자 병용전략의 치료혜택을 평가한 아스트라제네카의 대규모 2상임상 'I-SPY 2 연구' 결과를 놓고, 올해 미국암연구학회(AACR) 연례회의에서 28일 현지시간 전문가 논의가 진행됐다.

이번 임상에 관전 포인트는, 'HER2 음성' 환자를 포함한 '호르몬 수용체(HR) 양성' '삼중음성 유방암(TNBC)' 환자에서 치료 성적과 밀접한 관련을 보이는 병리학적 완전반응률을 주요 비교지표로 잡았다는 대목이다. 그 결과 전체 환자군에서 pCR 예측반응률은 임핀지와 린파자 병용요법이 37%로, 파클리탁셀 단독요법을 사용했을때 20%와는 두 배 가까운 반응률 개선효과를 나타낸 것이다.

더불어 HR 양성인 유방암 환자의 경우 임핀지+린파자 병용군에서 pCR 반응률이 28%로, 파클리탁셀 단독요법 14%와는 정확히 두 배의 반응률 차이를 보고했다. 이 밖에도 TNBC 환자에서 임핀지+린파자 병용요법은 pCR 반응률 47%로 파클리탁셀 단독요법 27%와는 확연한 반응률 개선혜택을 제시했다.

일단 면역항암제와 표적항암제를 함께 쓰는데 있어, 새로운 안전성 이상징후가 발견되지 않았다는 점도 주목할 부분으로 꼽힌다. 임핀지와 린파자 각각 단일약제 사용시에 보고된 기존 사례들과 일관된 결과지를 보여줬기 때문.

책임저자인 예일대 암센터 종양내과 라조스 푸스차이(Lajos Pusztai) 교수는 온라인 논의를 통해 "선행화학요법으로 파클리탁셀과 임핀지, 린파자를 함께 사용하는 방안이 HER2 음성 및 HR 양성, TNBC 환자 등 3개 특정 난치성 유방암 환자군 모두에서 pCR 비율을 끌어올린 것은 주목할 데이터"라면서 "특히, 분석에 포함된 환자들의 98% 이상에서 기존 항암화학요법 단독요법을 넘어서는 확실한 우월성(superior)을 제시했다"고 평가했다.

그러면서 이들 병용조합의 시너지효과를 놓고서는 "면역항암제(면역관문억제제)와 PARP 억제제를 병용하는 전략은, 손상된 뉴클레오티드 및 염기 절제 등이 유전자 돌연변이와 신생항원(neoantigen)의 양을 늘리고 이렇게 만들어진 DNA 분절이 세포내 'STING 경로'를 활성화 시킨다"며 "결과적으로 PARP 억제가 유방 세포주(셀라인)에 PD-L1 발현을 상향 조절하는 기전도 관련이 깊다"고 설명했다.

이와 관련, 임핀지와 린파자 병용조합은 앞서 1/2상임상인 'MEDIOLA 연구'에서 이미 생식세포 BRCA 변이 전이성 유방암 환자에서 객관적 반응률(ORR)을 63.3%로 보고하며 병용 시너지효과를 제시한 바 있다.

수술전 선행요법 3제요법 가능성 충분 "면역관련 독성반응 고려해야"

수술전 유방암 환자에서 선행화학요법으로 임핀지와 린파자 병용요법을 평가한 I-SPY 2 연구는 다기관 무작위 임상으로 300명의 환자들이 등록됐다. 이들의 평균 연령은 47세로 인종과 관련해서는 79.5%가 백인, 아프리카계 미국인 12%, 아시아인 7.5% 순이었다.

주요 결과를 보면 HER2 음성 유방암 환자 모두에서는 임핀지와 린파자, 파클리탁셀을 병용한 경우 단독요법 시행군에 비해 99.9%의 우월성을 나타냈다. TNBC의 경우 임핀지와 린파자 병용군에서 98.4%, HR 양성/HER2 음성 환자군에서는 99.6%의 우월한 반응률을 보고했다.

더불어 TNBC 환자를 제외한 모든 유형의 임상 환자군에서 잔류종양부담(residual cancer burden, 이하RCB)이 낮게 나온 것도 주목할 점으로 꼽한다.

이날 연구 발표를 통해 "임핀지와 린파자 병용요법은 pCR을 개선했을뿐만 아니라 RCB를 줄인 것도 중요한 부분"이라고 분석했다.

안전성과 관련해서는 3/4등급의 이상반응 발생률이 임핀지+린파자 치료군과 파클리타셀 단독 치료군에서 각각 58%, 41%로 보고됐다.

상대적으로 발열성 호중구감소증(febrile neutropenia) 16.3%과 대장염, 부신피질기능저하증 7%, 간수치 ALT 상승 및 탈수 4.7%, 성기감염 4.7%로 높게 나타났다.

면역항암제를 병용하는데 따른 이상반응으로는 19%의 환자들에서 3등급 면역관련 이상반응이 관찰됐는데, 대장염 및 부신피질기능저하증, 췌장염, 갑상선염 등이었다.

온라인 패널 논의에서 캘리포니아의대 혈액종양내과 파멜라 뮨스터(Pamela Munster) 교수는 "유방암에 수술전 선행화학요법으로 pCR을 개선하는 것은 결국 치료성적을 개선하는 것과 밀접한 관련성을 보인다"면서 "파클리탁셀에 임핀지와 린파자를 섞는 3제요법에 충분한 가능성만큼은 확인했다. 다만 독성 문제와 관련해 추가적인 안전성을 잘 고려해봐야 할 것"이라고 의견을 내놨다.