'사례별로 처방을 고려하는 약물 선택지가 많아졌다.' 지난 15년간, 제2형 당뇨병 치료제 분야에 나타난 가장 큰 변화로 다양성이 꼽힌다.

처방권 진입이 오래된 '메트포르민'이나 '설폰요소제'가 비용 측면이나 장기적인 안전성에서 좋은 평가를 받고는 있지만, 더나은 혈당강하효과를 비롯한 동반질환 및 합병증 예방, 내약성 등에 고려할 선택지들이 다양해졌다는 것이다.

특히 체중감소와 심혈관 혜택을 첫 검증해낸 'SGLT-2 억제제'와 'GLP-1 작용제'들, 심부전이나 뇌졸중 이차예방효과를 재조명받는 '티아졸리디네디온(TZD)', 오랜 내약성에 가장 좋은 점수를 받는 'DPP-4 억제제' 등 맞춤 처방 가이드라인에 패러다임 변화는 분명해졌다.

9일 제33차 대한당뇨병학회 온라인 춘계학술대회에서는, 작년 한해 당뇨병 분야 대규모 심혈관임상(CVOT)들이 대거 발표되면서 굵직한 변화를 보인 '진료지침 변화'에 대한 전문가 논평을 진행했다.

실제 최근 1년여간 'REWIND 연구' 'DECLARE-TIMI58 연구' 'DAPA-HF 연구' 'CREDENCE 연구' 'VERIFY 연구' 등이 모두 발표되면서, 2019년 연말 미국당뇨병학회(ADA)-유럽당뇨병학회(EASD)의 전문가 합의문이 불과 1년만에 업데이트되는 이례적인 일도 벌어진 것이다.

더불어 ADA 2019년 진료지침에는 '치료기술 섹션(technology section)'을 처음으로 독립시켜, 2020년 지침에는 '목표혈당 섹션(Glycemic target section)'에 연속혈당측정기(CGM)의 해석에 대한 지침이 새롭게 포함되기도 했다.

이날 고려의대 김신곤 교수는 ADA와 EASD가 작년 업데이트한 전문가 합의문(consensus)에 나타난 변화들과 제한점을 논평했다. 김 교수는 "짧은 기간에 다수의 중요한 최신 지침이 발표된 것을 고려해 이러한 변화를 국내에서 당뇨병 환자의 치료에 어떻게 적용할지엔 논의가 필요하다"고 밝혔다.

일단, 당뇨병 관리분야에 주요 가이던스 중 하나로 손꼽히는 'ADA-EASD 전문가 합의문'이 처음으로 나오기 시작한 때는 2006년으로 거슬러 올라간다. 당시만에도 양학회의 합의 권고안은 간단했는데, 가장 효과적인 치료제로 '기저 인슐린'을, 저렴한 옵션으로는 '설폰요소제(SU)', 저혈당이 없는 약제로는 '글리타존' 등을 단순 추천하는 정도였다. 이는 당시 상황상 처방 가능한 약제가 많지 않았고, 그만큼 치료 알고리듬도 간단해질 수밖에 없었던 이유다.

하지만 2008년, 미국FDA가 TZD 계열약인 '아반디아(로시글리타존)'에 심혈관 안전성 문제를 계기로 모든 혈당강하제들에 심혈관 임상평가자료 제출을 의무화하면서 큰 변화가 일기 시작했다. 이후 2012년부터는 새롭게 처방권에 진입한 혈당강하제들의 장단점을 비교분석해 사례별 권고옵션에 변화가 생겼으며, 가장 큰 변화로는 2018년 업데이트한 공동 합의문의 경우 환자의 '심혈관 위험도 상태'를 우선적으로 평가해 임상적 근거가 있는 약제를 먼저 선택할 것을 추천했다는 대목이다.

김 교수는 "2018년 공동 권고안부터는 약제별 장단점을 고려해 약제를 선택하라는 이전 입장과 달리, 먼저 환자에서 동맥경화, 만성신장질환, 심부전 등 심혈관질환 위험도를 평가하고 이를 줄이는 임상적 근거를 가진 약물을 우선적으로 사용하라는 분명한 입장변화를 보였다"고 평가했다.

▲최신 ADA-EASD 공동 권고안, 큰 변화 세 가지는?

그런던 중 2019년에 공개된 최신 권고안은, 대규모 CVOT 임상결과들을 토대로 신규 당뇨병 치료제들의 영역 확장에 큰 변화를 이끌었다. 이들 치료제들은 안전성에 머문것이 아니라, 심혈관 혜택과 신장보호효과 등에 분명한 개선효과를 입증해냈기 때문이다.

SGLT2 억제제 선발품목인 '포시가(다파글리플로진)'의 DECLARE 임상과 DAPA-HF 임상, '인보카나(카나글리플로진)'의 CREDENCE 임상, 그리고 DPP-4 억제제 '트라젠타(리나글립틴)'의 CAROLINA 임상, GLP-1 작용제인 '경구용 세마글루타이드' PIONEER-6 임상, '트루리시티(둘라글루타이드)' REWIND 임상 등이 대표적 사례다.

여기서 최신 권고 합의문에 가장 큰 차별점으로 세 가지를 꼽았다.

먼저 주요심혈관사건(MACE) 발생이나 심부전입원율(hHF), 만성신장질환(CKD) 등 악화 고위험군에서는 최우선적으로 'GLP-1 작용제'나 'SGLT-2 억제제'의 사용을 추천했다는 점이다. 특히 베이스라인 당화혈색소(HbA1C) 수치에 상관없이 이러한 약물 선택지를 우선 고려하라는 것이다.

김 교수는 "해당 두 가지 옵션들의 경우 당뇨병약으로 먼저 개발이 되었지만 REWIND(둘라글루타이드)나 DAPA-HF(다파글리플로진)의 임상을 보면, 당화혈색소 조절과 별개로 MACE, hHF, CKD 개선에 혜택을 모두 보여줬기 때문"이라며 "심혈관질환 예방목적으로 이들 치료제를 우선적으로 고려해야 하는 분위기로 바뀐 계기"라고 평가했다.

두 번째는, 심혈관질환을 가지고 있지 않았지만 악화 고위험군에서는 일차예방목적으로 'GLP-1 작용제'를 추천했다는 점이다. 이전 연구들이 심혈관질환 경험을 가진 환자들에 '이차예방' 용도로 임상평가가 진행됐던 반면, GLP-1 작용제인 '둘라글루타이드'는 REWIND 연구를 통해 고위험군에 '일차예방'으로 혜택을 보고했기 때문이다.

그리고 세 번째로 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 심부전으로 인한 입원율, 심혈관 사망 등을 줄이고 심박출률이 줄어든 심부전 환자에서도 혜택을 확보하면서(DAPA-HF 연구) 당뇨병이 없는 환자에서도 이차예방 용도로 분명한 혜택을 인정했다. 이외 만성신장질환 환자에서 SGLT-2 억제제를 우선 권고한 것도 주목할 대목으로 꼽았다(CREDENCE 연구).

김 교수는 "특히 사구체여과율(eGFR)이 '30~60 이하'에 해당되는 환자들이거나 소변 알부민크레아티닌(UACR)이 300mg/g을 넘긴 환자에서는 만성 신장질환의 악화와 심부전 입원율, MACE, 심혈관 사망 위험을 줄이는 목적으로 계열약의 선택을 우선 추천한 것도 주목해볼 변화"라고 밝혔다.

▲환자별 맞춤 약제사용 가능해질까? "초기부터 3제병용 평가 중"

그런데, 이러한 가이던스를 실제 진료현장에 적용하는데 있어서 일부 제한점도 나왔다. 김 교수는 "가이드라인들이 1차 약제로 메트포르민을 일단 권고하는 분위기인데, 여러 경구 당뇨병 약제의 장단점이 분명해진 상황에서 환자별 맞춤 선택지를 고려하는 것이 맞지 않을까 하는 의문도 든다"고 의견을 냈다.

1차 약제인 메트포르민이나 설폰요소제는 비용이나 장기적 안전성에서 좋은 평가를 받고 있지만, 오랜시간 임상근거들이 쌓이면서 혈당강하를 비롯한 동반질환, 합병증 예방, 내약성 등에 고려할 선택지들이 그만큼 다양해졌다는 분석이었다.

이를테면 지속적인 혈당강하 측면에서는 티아졸리디네디온(TZD)이나 SGLT-2 억제제를 먼저 고려할 수 있고, 고혈압 및 비만 등 동반질환 관리 측면(TZD 및 SGLT-2i), 신장 및 심혈관, 심부전 등 합병증 예방(TZD 및 SGLT-2i), 내약성 측면(DPP-4 억제제) 등을 각각 따져볼 수 있다는 얘기다.

김 교수는 "당뇨병 환자에서 인슐린 저항성도 중요하지만, 특히 한국인에서는 인슐린의 분비능 장애가 당뇨병으로 진행하는데 굉장히 중요하다는 점이 국내 연구진에 의해 발표된 바 있다"면서 "최근 중국이나 아시아 진료가이드라인들도 이러한 인슐린 분비능을 고려해 메트포르민을 무조건 1차 치료제로 고려하지 않고 다양하게 선택지를 열어둔 상황"이라고 전했다.

그러면서 "GLP-1과 SGLT-2 억제제가 모든 심혈관질환 환자에 혜택을 보여주고 있는지엔 의문이 있다"면서 "국내의 경우 뇌졸중의 유병이 높고, TZD가 최근 뇌졸중 이차예방 혜택이 검증됐는데 뇌졸중 위험군을 따로 분류해 TZD와 GLP-1 작용제의 우선 사용을 추천해볼 수도 있을 것"이라고 의견을 냈다.

끝으로 "혈당이 높은 환자에서 초기부터 병용요법을 사용하는 전략을 위해 현재 국내 임상이 진행 중"이라며 "대규모 임상결과들이 다양하게 쏟아지는 가운데, 이러한 임상적 근거들을 진료현장에서 만나는 환자들에 어떻게 적용할지가 중요해질 것"이라고 말했다.

이와 관련해 현재 김신곤 교수팀의 주도로 당화혈색소 수치가 8~10.5%에 속하는 제2형 당뇨병 환자에서 '메트포르민'과 'SGLT-2 억제제' 'DPP-4 억제제' 3제요법을 1차 치료제로 사용해 장기간 효과와 내약성을 평가하는 무작위대조임상(RCT)인 'TRIPLE-AXEL 연구'가 2년 예정으로 진행 중이다.

한편 이번 학술대회는 신종 코로나바이러스 감염(코로나19) 대유행 사태로 인해 비대면 온라인 학술회 방식으로 이뤄졌다. 학술회는 '임상 업데이트' '교육' '핫토픽' 3개의 채널로 구분해 총 10개의 세션(학술세션 7개, 특별세션 3개)이 마련됐다.

학회기간에는 총 36명의 강사진과 70여편의 온라인 포스터가 발표되면서 1300여명의 당뇨병 전문가들이 참여해 당뇨병 관리와 치료 분야에 최신 지견이 공유됐다.