코로나19 바이러스 사태의 게임체인저로 불리며 치료제 1순위로 꼽히던 클로로퀸(chloroquine)과 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)이 연이어 나오는 안전성 문제로 막다른 골목에 몰리고 있다.

전 세계에서 가장 많은 임상시험이 진행될 정도로 기대가 컸지만 심혈관 위험성을 비롯해 임상마다 안전성 우려가 나오면서 이제는 사실상 퇴출 수순을 밟아가고 있는 것.

속속 공개되는 임상 결과…효과 입증은 실패 부작용 우려만

가장 최근에 공개된 임상시험에서도 이같은 경향은 여실이 드러난다. 프랑스 Paris-Est Creteil대학 Matthieu Mahevas 교수가 이끄는 연구진은 현지시각으로 14일 영국의학저널(BMJ)에 클로로퀸에 대한 대조 임상 결과를 공개했다(doi.org/10.1136/bmj.m1844).

유럽에서 가장 큰 규모인 총 181명을 대상으로 진행된 이번 연구는 하이드록시클로로퀸을 처방한 그룹과 그렇지 않은 그룹간에 중증 악화 비율을 조사했다.

그 결과 하이드록시클로로퀸을 처방받은 환자 중 21일 내에 중환자실로 이송되지 않은 환자는 76%였다. 대조군이 75%였다는 점을 감안하면 차이가 없는 셈이다.

21일째 전체 생존율을 조사하자 하이드록시클로로퀸 그룹은 89%로 대조군 91%보다도 오히려 더 낮았다. 급성 호흡 곤란 등 주요 증상 발현율도 두 그룹다 69%로 동일했다.

연구를 진행한 Matthieu Mahevas 교수는 "그 어떤 지표에서도 하이드록시클로로퀸의 이점을 발견하지 못했다"며 "연구진은 코로나 환자에게 이 약물을 처방하지 말 것을 권고한다"고 제언했다.

역시 같은날 BMJ에 공개된 중국 연구진의 임상 결과도 이와 다르지 않았다. 이 연구는 중국 상하이 자오통의대 Wei Tang 교수가 주도해 정국 16개 의료기관에 코로나로 입원한 150명의 환자를 대상으로 진행됐다(doi.org/10.1136/bmj.m1849).

역시 하이드록시클로로퀸 처방군과 대조군간에 무작위 대조 임상시험이었지만 결과는 같았다. 특히 이 연구에서는 부작용 문제가 더욱 불거졌다.

총 28일간 진행된 추적 관찰에서 하이드록시클로로퀸을 처방받은 환자 중 음성으로 전환된 환자는 85.5%를 기록했다. 표준군이 81.3%였다는 점을 감안하면 통계적으로 무의미한 수준이다.

하지만 부작용 비율은 압도적으로 높았다. 대조군에서 심각한 부작용 사례는 9%에 불과했지만 하이드록시클로로퀸을 처방받은 환자들은 30%가 부작용이 나타났기 때문이다.

Wei Tang 교수는 "하이드록시클로로퀸 처방은 경증과 중증 코로나 환자 모두에게 모두 치료 효과가 없었다"며 "하지만 부작용 비율은 크게 높은 만큼 처방을 권고하지 않는다"고 결론내렸다.

병용요법도 효과 입증 실패…심혈관계 부작용만 도출

이는 비단 단독요법에서만 나타나고 있는 경향이 아니다. 도널드 트럼프 대통령이 '게임체인저', '신의 선물'이라고 추켜 세우며 미국 식품의약국(FDA)가 승인한 병용 요법도 결과는 마찬가지 상황이다.

효과는 입증하지 못한 채 심혈관 부작용 등만 도출되며 한계를 드러내고 있기 때문이다.

현재 진행되고 있는 임상 연구 중 가장 큰 규모인 Estado do Amazonas의대 Mayla Gabriela Silva Borba 교수팀의 연구에서도 클로로퀸의 한계는 절실히 드러난다(10.1001/jamanetworkopen.2020.8857).

총 440명을 대상으로 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신(azithromycin)을 병용해 처방한 오픈라벨 대조 임상 시험에서도 효과는 나타나지 않았다.

병용 요법을 받은 환자의 음성 전환률이 77.5%로 대조군 75.6%와 차이가 없었기 때문이다. 하지만 부작용은 얘기가 다르다.

평균 10일간 추적 관찰한 결과 병용 요법을 받은 환자의 17.9%에서 심장 질환 부작용이 나타났다. 대조군은 단 한명도 해당 사례가 없었다. 특히 병용 요법을 받은 환자의 경우 치사율이 39%에 달한 반면 대조군은 15%에 불과했다.

연구를 진행한 Mayla Gabriela Silva Borba 교수는 "하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신 연구를 10일만에 중단할 정도로 안전성을 담보할 수 없었다"며 "처방을 해서는 안되는 조합"이라고 못박았다.

코로나 치료제 가능성 신중론 넘어 처방 중지 권고

이렇듯 계속되는 임상시험에서 효과는 입증하지 못한 채 부작용 이슈만 강조되면서 아예 이를 처방해서는 안된다는 목소리도 나오고 있다. 미국내과의사협회의 경우가 대표적인 경우다.

미국내과의사협회는 현지시각으로 14일 공식 저널인 미국내과의사협회지(Annals of internal medicine)에 클로로퀸에 대한 처방 가이드라인을 내놨다(doi.org/10.7326/M20-1998). 아직 대다수 임상시험이 진행중에 있다는 점을 감안하면 매우 이례적인 상황이다.

이 권고문을 통해 미국내과의사협회는 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸, 또한 아지트로마이신과의 병용 요법 모두 혜택이 없다며 처방하지 말라고 권고했다.

구체적으로 협회는 이 약물들이 음성 전환에 도움을 주지 못하며 인공호흡기 착용에도 전혀 영향을 주지 못한다고 결론내렸다.

또한 중증으로의 악화를 막거나 모든 원인에 대한 사망률을 낮추는 것은 물론 급성 호흡곤란에 대한 치료 효과도 매우 근거가 없다고 강조했다.

그나마 협회는 임상시험을 위해 처방하는 것 정도는 고려해도 된다고 제언했다. 임상시험 외에는 처방 중지를 권고했다는 점에서 사실상 코로나 치료제에서 퇴출 수순을 밟게된 셈이다.

국내에서도 신중론에 무게가 실리고 있다. 지금까지의 임상시험에서 효과를 입증하지 못했고 부작용 이슈가 있는 만큼 처방에 근거가 미약하다는 것이다.

중앙임상위원회 오명돈 위원장(서울의대)은 "지금까지 연구 결과로는 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸의 효과를 판단하기 충분하지 않다"며 "특히 현재 약물의 안전성을 담보하기 힘든 만큼 임상 적용은 더욱 심각하게 판단해야 할 문제"라고 지적했다.

다른 의학자들도 마찬가지 의견을 내고 있다. 지금까지의 임상에서 부작용이 이슈가 되고 있는 만큼 확실한 근거가 나올때까지 처방을 보류해야 한다는 의견이 지배적이다.

고대의대 감염내과 최원석 교수는 "일부 임상에서 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸의 효과에 대해 나쁘지 않은 결과가 나온 것은 사실"이라며 "하지만 다양한 연구를 보면 효과 차이가 없는 경우가 많았고 사망률 증가 등 부작용 문제가 많다는 점에서 더 근거가 필요한 약물"이라고 밝혔다.