면역항암제의 치료반응률을 끌어올리는데 새로운 작용기전을 가진 표적항암제들의 병용카드가 집중 조명을 받고 있어 귀추가 주목된다.

실제 면역항암제(면역관문억제제) 선발품목인 '키트루다'의 병용조합으로는 다양한 고형암종을 대상으로 '항TIGIT 항체 약물'과 'ILT4 표적 항체약' '경구용 HIF-2α 억제제'가 여러 임상 프로그램을 진행하며 안전성과 항암효과에서도 긍정적인 결과물들을 쏟아내고 있기 때문이다.

코로나19 사태 여파로 온라인 가상회의로 진행된 올해 유럽심장학회(ESMO) 연례학술대회에서는, PD-1 계열 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)를 보유한 MSD가 새롭게 준비 중인 주요 항암제 파이프라인들의 성적표를 공개했다.

여기엔 TIGIT 억제제 계열약인 '비보스톨리맙(vibostolimab, 실험물질명 MK-7684)'을 비롯한 ILT4를 억제하는 작용기전으로는 최초인 'MK-4830', 경구용 HIF-2α 억제제 'MK-6482' 등이 주요 기대주로 거론된 상황이다.

주목할 점은, 전이성 비소세포폐암 환자에서 자사의 면역항암제 키트루다의 병용카드로 TIGIT 억제제 계열 성분인 비보스톨리맙을 추가했다는 대목이다. 비보스톨리맙은 일단 1b상 임상을 통해 해당 환자들을 대상으로 단독요법과 키트루다 병용요법 모두를 저울질했다(초록번호 Abstract #1410P 및 Abstract #1400P).

MK-4830의 경우 진행성 고형암종을 대상으로 진행한 1상임상에서 초기 항암효과와 안전성 프로파일을 확인했으며(초록번호 Abstract #524O), MK-6482는 본히펠린다우(von Hippel-Lindau, VHL)병을 가진 진행성 투명세포형 신세포암(advanced clear cell renal cell carcinoma, ccRCC) 환자들에서 2상임상을 평가했다(Abstract #LBA26).

MSD 본사는 입장문을 통해 "세 개 항암제 후보물질들의 새로운 임상 데이터는 중요한 모멘텀을 만들어갈 것"이라며 "최근 5년간 면역항암제 키트루다가 진행성 암종에 중요한 기반 치료옵션으로 자리잡아 가고 있다. 이들 혁신신약들의 임상 검증을 지속적으로 진행해 아직 미충족된 영역에 치료제 진입을 노력할 것"이라고 밝혔다.

먼저 전이성 비소세포폐암에서 진행한 TIGIT 억제제 비보스톨리맙의 초기 결과를 보면, 항종양효과와 안전성을 나타냈다. 인간을 대상으로 한 첫 번째 1상임상에서 비보스톨리맙 200 또는 210mg을 키트루다 200mg과의 병용요법으로 최대 35주기(cycle)의 치료를 진행했다. 일차 평가지표는 안전성과 내약성이었으며, 이차 평가지표는 객관적반응률(ORR) 및 반응기간(DOR), 무진행생존기간(PFS) 등이었다.

11개월(중간값)에 걸친 추적관찰 기간, PD-1/PD-L1 계열 면역항암제를 사용한 경험이 없는 환자들에서 키트루다와 비보스톨리맙을 병용한 경우 충분히 관리가능한 안전성 프로파일과 항종양효과가 관찰됐다. PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자들에서의 ORR은 46%로, PFS 중간값은 8.4개월로 나타났다. 또 PD-L1 발현율이 1% 미만인 환자군에서는 ORR이 25%, PFS는 4.1개월이었다.

더불어 임상에서 확인된 치료와 관련한 이상반응은 83%로 나타났다. 가장 흔한 이상반응은 가려움증(34%), 저알부민혈증(29%), 열(pyrexia, 20%) 등이었다. 여기서 3~5등급에 해당하는 치료 관련 이상반응은 15% 수준으로, 치료로 인한 사망 사례는 없었다.

이러한 결과는 비보스톨리맙을 단독요법으로 평가한 추가 1b상임상 데이터도 주목해볼만 하다. 이전에 질환의 진행으로 PD-1/PD-L1 면역항암제 치료를 시행한 전이성 비소세포폐암 환자들에서 비보스톨리맙의 단독요법과 키트루다+비보스톨리맙 병용치료군을 비교한 것.

여기서도 비보스톨리맙 단독요법과 키트루다 병용군 모두에서 관리 가능한 수준의 안전성 결과들이 보고됐다. 3~5등급에 속하는 치료관련 이상반응은 단독요법군과 병용군에서 각각 15%, 13%로 관찰된 것. 가장 흔한 이상반응은 가려움증을 비롯한 피로, 발적, 관절통, 식욕저하 등이었다. 이차 평가지표였던 ORR은 단독요법군과 키트루다 병용군에서 각각 7%, 5%였으며 DOR은 각각 9개월, 13개월로 보고됐다.

MK-4830은 MSD가 준비하는 첫 번째 ILT4 억제제 계열 혁신신약으로, 단독요법과 키트루다 병용요법으로 모두 평가가 진행됐다. 대상이 된 고형암종은 가장 흔한 췌장암 종류인 췌관선암(pancreatic adenocarcinoma) 및 교모세포종(glioblastoma), 두경부편평세포암, 진행성 비소세포폐암, 위암 등이었다.

그 결과, MK-4830을 키트루다와 병용한 환자에서의 ORR은 24%로 치료를 일년 이상 진행 중인 일부 환자에서는 여전히 치료를 받고 있는 것으로 보고했다. 치료와 관련한 이상반응은 키트루다 병용군에서 54%, MK-4830 단독요법군에서 48%로 나타났다.

경구용 HIF-2α 억제제인 MK-6482도 주요 2상결과, 신세포암과 관련한 VHL 환자 61명에서 ORR이 36.1%로 높게 보고됐다. 특히 질환이 안정기에 접어든 환자가 38%로, 병변의 크기가 감소한 환자들은 91.8%로 눈에 띄는 결과를 보고했다. 최소 60주간의 추적관찰 기간 여전히 치료를 진행 중인 환자가 91.8%에 달했다.

안전성과 관련해서 4~5등급에 속하는 치료 관련 이상반응이 없는 경우가 98.4%였다. 대부분의 이상반응은 빈혈(90.2%), 피로(60.7%), 두통(37.7%), 어지럼증(36.1%), 구역(31.1%) 순이었다.

한편 회사측은 현재 다양한 고형암종에서 키트루다와의 병용카드로 비보스톨리맙의 평가를 진행하고 있어 귀추가 주목된다. 2상임상인 'KEYNOTE-U01 연구'를 비롯한 비소세포폐암에 1차 치료제로 키트루다+비보스톨리맙+항암화학요법을 저울질하는 'KEYNOTE-01A 연구' 등이 이에 해당된다. 이외에도 흑색종을 적응증으로 키트루다와 비보스톨리맙을 병용하는 'KEYNOTE-U02 연구'에도 돌입한 상황이다.