Q. 스파크바이오파마는 어떤 회사인가요?

안녕하세요. 스파크바이오파마 대표이사 박승범입니다. 현재 스파크바이오파마 창업자이고 대표이사로 지금 오늘 인터뷰를 하는데 메인으로 하고 있는 것은 한 20년간 서울대학교 화학부의 교수를 하고 있고요. 유기화학을 전공으로 저분자 물질이 생명현상을 조절하는 일에 대한 연구를 하고 많은 제자들을 키우고 연구를 하고 있는 중입니다. 그 연구를 하는 과정 중에서 나온 새로운 발견들이 논문으로 발표되고 그러는 것이 아쉬워서 이걸 가지고 실질적으로 사람들한테 도움이 되는 약물을 만들어 보고자 노력을 했고 그것이 학교에서 할 수 있는 일은 아니어서 새로운 조직이 필요했고 그래서 스파크바이오파마라는 벤처 회사를 창업을 2016년에 해서 지금 한 7년째 운영을 하고 있는 중입니다

Q. 회사가 가진 플랫폼 기술은?

아까 앞에서 말씀드린 것처럼 저는 2004년에 서울대학교에 임용이 돼서 그때부터 사이언스를 연구를 하는 게 어떻게 유용한 것으로 그때부터 사이언스를 연구를 하는 게 어떻게 유용한 것으로 연결될까에 대한 고민을 많이 했습니다. 근데 유용함이라는 것이 의약품을 만드는 Therapeutic Agent라고 하죠, 약효를 가지고 있는 물질을 만드는 것이 필요했고요. 그걸 위해서 생명현상을 조절하는 새로운 물질을 찾는 플랫폼을 개발하는 것이 필요했습니다.

기존에 있는 방식은 알려져 있는 단백질 질환과 관련된 단백질의 저해제를 개발하는 그걸 관련된 스크리닝을 하는 것이 기본적인 방식이었는데요. 저는 새로운 기전을 찾기 위해서 표현형, 피노타입이라는 것을 이용해서 생명현상을 조절하는 물질을 찾는 연구를 하고 싶었습니다. 그걸 하려고 하니 새로운 물질들이 필요했고요. 그래서 합성으로 용이하게 접근이 가능하지만 약의 성질을 가지고 있는 그런 물질들을 피도스(pDOS)라는 개념으로 만들었고요. 그게 한 6천여 개의 화합물이고 골격은 한 140개 정도의 골격을 가지고 있는 화합물들을 만들고 그건 계속 확장되고 있습니다.

그 물질들을 평가하기 위해서 표현형 기반 스크리닝을 하게 되었는데 표현형 기반 스크리닝을 통해서 새로운 약효가 있는 물질을 찾고 찾아낸 물질을 동물에서 검증함으로써 약효를 인비보(In vivo) 밸리데이션 하게 됩니다. 그 이후에 표적 단백질을 찾는 연구를 하고요. 그걸 통해서 이 약물이 어떤 표적 단백질을 통해 어떠한 기전으로 어떤 약효를 보이는 건지에 대한 기본적인 흐름을 연구하는 플랫폼을 만들어서 표현형 기반 신약 연구를 하고 있습니다.

Q. 주요 타겟 적응증 및 진행중인 파이프라인은?

지금 저희 아까 피도스라는 라이브러리를 통해서 새로운 물질을 찾았고요. 찾은 활성 있는 물질들에 대한 연구를 하다보면서 다양한 질환들에 적용을 해보고 있었고요. 지금 임상이 현재 두 개가 진행되고 있는데요. 하나는 온콜로지(Oncology)입니다. Immuno-oncology로서 면역을 통해서 암을 조절하는 거고요. 그게 지금 현재 임상 1상(스마트001)을 진행하고 있고 다른 한 개는 IPF 폐섬유증(lung fibrosis)에 관련된 임상 1상을 진행하고 있습니다. 두 가지 다 면역 시스템을 조절하는 것들을 핵심 주제(Key Theme)로 가지고 있는 연구방법입니다.

Q. 파이프라인과 관련해 기술이 가진 강점과 차별점은?

아마 항암제에 관련된 히스토리는 많이 아실 것 같은데요. 그러니까 사이토톡신 에이전트 처음엔 그냥 항암제를 사용하다가 표적 항암제 그 다음에 요즘은 이제 면역항암제가 대세로 됐습니다. PD-1, PD-L, CTLA-4와 같은 항체를 기반으로 한 면역항암제들이 대세를 이루고 있고요. 앞으로도 그건 대세일 것 같습니다. 근데 그 면역항암제 연구 쪽에서 가장 장점은 사이드 이펙트, 부작용이 거의 없는 게 장점이고요. 근데 단점은 효과가 있으면 기가 막히게 듣는데 아니면 안 듣습니다. 근데 그게 듣는 게 20%가 듣고 80%가 안 듣습니다. 근데 그걸 어떻게 보통 설명을 하냐면 면역 항암제는 암들이 지금 가면을 뒤집어 쓰고 자기가 암이 아닌 자기 몸이라고 가면을 쓰고 그 면역 시스템에 도망을 치는데 면역항암제는 그 마스크를 벗겨주는 역할을 합니다.

마스크가 벗겨져서 면역 시스템에 해당되는 군대든 아니면 경찰이 와서 잡아가게 만드는 건데, 문제는 지금은 마스크는 벗겼는데 군대가 없어서 경찰이 없어서 암을 못 잡는 상황이 콜드튜머입니다. 면역이 저하되어 있는 상황에서 면역항암제가 작용을 안하는 경우가 많고요. 그러면 주변에 경찰관들을 많이 하는 면역셀들이 많이 있어야 하는데 그런 것들을 종양 미세 환경(Tumor Micro Environment)라고 하는데 그 종양 미세 환경이 좋아져야 그러니까 콜드튜머가 핫튜머로 되어야지 면역항암제가 잘 작용을 하게 됩니다. 그래서 단독 물질이든 아니면 면역항암제랑 복합을 함으로써 종양의 미세 환경을 바꿀 수 있는 연구를 하고 있고요. 그 연구를 통해서 지금 개발된 물질이 스마트001에 해당되는 거고 그 스마트001에서의 과제는 종양 미세 환경을 바꿈으로써 튜머를 줄이는 연구를 지금 일상에서 하고 있고요. 이제 임상 1B에서는 면역 항암제랑 같이 복합을 해서 효과를 볼 수 있는 것을 기대하고 있습니다

Q. 면역항암제와 병용효과가 기대되는 약물은?

기존에 승인된 약물들이랑 하려고 하고 있고요. PD-L1과 항체에 대한 컴비네이션이 굉장히 좋았고요. 근데 그거는 어떠한 종양이냐에 따라서 다른데 지금은 담도암(Biliary Tract Cancer, BTC)랑 폐암(Lung Cancer), 간암(Liver Cancer)와 관련돼 있는 세 개 지금 특정암으로 제한하지 않고 모든 고형종양에 대해서 하고 있는데 임상 1A상 결과를 기반으로 특정암으로 한정을 하고 어떠한 면역항암제랑 조합을 할 건지는 이후 연구를 통해서 정해갈 거로 생각하고 있습니다

Q. 전체적인 파이프라인과 이를 선정한 이유는?

Oncology 항암제 개발, Neurodegenerative Disease 퇴행성 뇌질환 그리고 Metabolic disease랑 IPF 같은 파이프라인에 굉장히 다양한 파이프라인들이 있습니다. 그게 보통 하나의 회사에서 커버하기 위한 특히 바이오벤처에서 하기에는 너무 파이프라인이 많지 않냐라는 평가들을 받고 있기는 합니다. 그리고 아주 많은 회사들이 싱글 애셋으로 신약 개발을 하고 그게 회사와의 아이덴티티가 동률인 경우가 많이 있습니다. 지금 말씀드렸던 다양한 질환들이고 암, 뇌질환 이런 게 다 다른 것 같은데 과학자 입장에서는 이를 면역이 불균형이 되었을 때 나오는 질환들로 봅니다. 암도 그렇고 IPF도, 뇌질환도 그렇고요.

그러니까 저희는 저분자 물질을 통해서 면역의 불균형을 다시 원상으로 돌리는 연구를 하고 있고요. 그 여러 가지 물질들을 면역세포들에서 테스트를 하고 그거에서 찾아낸 물질이 어디에서 가장 적절하게 적용이 되는 건지를 찾다 보면 그게 종양에 가장 적정할 때가 있고요. 이게 뇌혈관장벽(BBB)을 통과할 경우에는 중추신경계(CNS)에 적용을 하고 폐로 갈 경우는 또 다르게 하고요. 그렇게 해서 저희 핵심 주제는 저분자 물질을 이용을 해 퍼스트인클라스의 면역 조절 물질을 찾자입니다. 그걸 통해서 가장 적절한 적응증으로 적용을 한다고 보시면 될 것 같고요.

저희가 개발을 할 경우에 제일 제가 좋아하는 말들 중에 하나가 화수분입니다. 그 파이프라인들이 어떻게 되냐에 대한 것도 굉장히 중요하지만 제가 더 강조하고 있는 것은 이러한 임상과제나 여러가지 신약 개발의 프로세스를 내재화하는 것을 되게 중요하게 생각하고 있고요. 그 내재화하는 과정을 통해서 우리가 가지고 있는 자산들, 경험들이 이후에 첫 번째 프로젝트 파이프라인이 늘 문제가 생길 수도 있는 거고 근데 다음 파이프라인 그 다음 파이프라인에서는 좀 더 효율성을 높일 수 있으면 좋은 환경 그리고 좋은 노하우를 가지고 있는 회사로 성장해 나갈 수 있을 거라고 확신하고 있습니다.

Q. 퀀텀 점프 가능성이 있는 기술은?

지금 저희가 생각하고 있는 퀀텀 성장이 두 가지인데요. 바이오마커를 말씀해 주셨는데 많은 기업들에서는 베스트인클래스의 약물을 찾고 있습니다. 찾고 있다는 얘기는 당연히 그것도 중요한 마켓이고 중요한 연구인데 퍼스트인클래스를 연구를 할 때 가장 큰 문제는 이 약물이 어떤 식으로 개발해야 될 수 있는지 트랙이 안 나와 있어요. 그러면 이 약물을 어떤 환자에 어떻게 적용을 하면 좋을 건지에 대한 앞에 간 길이 없기 때문에 길을 만들어 가야 됩니다. 그러려면 이 약이 출시가 되었을 때 의사분들이 이 약이 어떤 환자에 적용했을 때 잘 들을 수 있다는 가이던스가 있는 것과 없는 것에 따라 약물의 밸류 자체가 너무 달라집니다.

나중에 그걸 찾겠다고 하면 너무 느리기 때문에 저희는 동물실험을 하거나 전임상을 하는 과정에서부터 이 약물이 어떠한 차이를 만들고 어떠한 개체, 동물일 경우에는 어떠한 개체에서 작용을 잘 듣고 안 듣고 하는 거를 비포 애프터를 계속 비교를 해갑니다. 그러면서 이제 예상 가능한 후보군이 있고요. 전혀 새로운 후보군이 나올 수 있고 그런 신약후보군이 바이오마커로서 패턴을 보이게 되면 이후에 우리가 어떤 약물을 개발했을 때 특히 그 기반으로 임상 데이터도 분석을 하고 있구요. 인체 대상 임상에서 그러면 어떤 환자가 반응을 보이는지 안 보이는지에 대한 것들을 데이터를 모아감으로써 나중에는 어떤 특정 바이오마커를 가진 환자가 잘 들을 수 있다라는 예측치를 보이고 이 질환이 어떻게 진행이 되고 있는 건지 볼 수 있는 마커가 생기게 되면 임상에서 실제 활용이 될 때의 가능성은 훨씬 높을 거라고 생각합니다. 특히 혈액에서의 지노믹스도 굉장히 중요한데 지노믹스는 질환이 걸릴 수 있는 가능성을 보이기에 너무 좋은 마커입니다.

그런데 질환이 어떻게 진행되고 있는지 보일 수 있는 마커는 아닙니다. 반면 프로테오믹스(proteomics)는 질환이 진행되면서부터 차이가 생길 수 있는 방법론이기 때문에 혈액에서의 바이오마커를 굉장히 중요시하고 있고 그게 면역에서 되게 중요하기 때문에 그만큼 유용하게 활용이 될 거라고 생각합니다. 또 하나 퀀텀 점프라고 생각하고 있는 기술 중에 하나가 앞서 표현형 기반 신약 개발 관련된 말씀을 드렸는데 저희가 또 하나 이제 크게 하고 있는 게 프로탁(PROTAC) 얘기 많이 들으셨을 거예요. 프로탁 이제 이전에 약물화하기 어려운(undruggable) 약물들을 유비퀴티네이션 시켜서 특정 단백질을 없애는 게 프로탁이고 미국암연구학회(AACR) 같은 여러가지 미팅 가면 거의 프로탁 얘기밖에 없습니다.

근데 프로탁은 굉장히 좋은 장점을 가지고 있는 특정 타겟 단백질을 없앨 수 있는 장점인데 PK가 안 좋아서 그거에 임상을 하고 있는 대부분의 많은 물질들은 분자접착제(molecular glue)입니다. 하나의 저분자 물질이 두 개의 타겟 단백질과 들러붙일 수 있는 물질이 현재는 되게 많은 임상에서 각광을 받고 있는데 이제 지금은 특정 단백질을 없애는 거에 대한 얘기에요. 근데 특정 단백질이 없애는 것만 중요한 게 아니라 늘어나게 하는 것도 중요합니다. 근데 지금 모든 사람들이 없애는 얘기만 하고 있어요. 근데 저는 이 단백질이 계속 없어져서 질환이 생기면 늘려주는 일을 하면 좋겠다. 그러니까 프로틴에 연결효소(ligase)를 붙여서 없애는 건데 늘 붙어서 없어지는 걸 띄워주는 겁니다.

그래서 저희가 만든 게 분자분리기(molecular splitter)입니다. 접착제(glue)의 반대 개념이에요. 그렇게 되면은 특정 단백질이 연결효소에 의해서 계속 저하되고 있었던 게 문제인 거를 이 두 개를 저분자 물질도 띄워주면 이 타겟 단백질이 높아짐으로써 효과를 볼 수 있는 개념을 연구하고 있고요. 그게 이번에 KDDF에서 선정되어서 연구하고 있는 내용입니다. 그래서 기본 이게 어떻게 보면은 남들이 다 가는 방향이랑 반대로 가고 있는데 그게 퍼스트 무버의 방법일 것 같고요. 아직 학교에 13, 14년 더 있을 텐데 정년할 때까지 저는 분자분리기를 통해서 특정 타겟 단백질을 분리하는 걸 통해서 임상적으로 유용한 물질을 찾는 연구를 지속적으로 할거고 그게 이제 스파크바이오파마에서는 신약으로서 개발이 될 것 같습니다. 그게 저희가 생각하는 두 가지 큰 퀀텀 점프일것 같습니다.

Q. 유전자 전달(Gene delivery) 기술이란?

진 딜리버리는 특정 원하는 단백질을 트랜스펙션(형질주입) 시켜서 단백질을 만드는 역할입니다. 근데 지금은 그거는 이제 딜리버리를 하느냐 바이러스가 얼마나 유용하냐 그런 거에 대한 여러 가지 팩터가 있습니다. 근데 지금은 원래 우리 몸에서 그냥 특정 단백질이 계속 없어짐으로써 지금 하고 있는 거는 온콜로지 할 때 적용을 하고 있는데요. 그 스팅 단백질이라고 하는 게 되게 굉장히 면역에서 중요한 물질입니다. 근데 스팅 단백질이 연결 과정에서 계속 사라져요. 사라지는 걸 늘리려고 트랜스펙션을 해서 늘려줄 수도 있는데요. 이 연결효소와 스팅의 상호반응을 막아주면 스팅이 늘어나기 때문에 면역 시스템이 활성화 됩니다. 그러면 이제 우리가 얘기하는 바이러스나 다른 트랜스펙션이 아닌 저분자 물질로 프로틴과 프로틴의 상호작용을 조절하게 되면 굉장히 유용한 거일 것 같고요. 저희는 지금 스팅에 대한 적용을 하는데 굉장히 다양한 질환들 타겟 단백질에 적용을 할 수 있고요. 프로탁이 중요한 만큼 이런 연결 분해도 중요할 것 같아서 관련된 연구들은 앞으로 계속 진행이 될 것 같긴 합니다

Q. 연구실적 등 성과와 향후 계획은?

굉장히 중요합니다. 굉장히 중요한 게 임상 플랜이나 임상은 결과적으로 그 결과가 나와야 인체 대상에서의 유효성 가능성을 보게 되는 것이기 때문에 라이선싱 아웃의 필수적인 과정입니다. 근데 또 이제 이게 동전의 반대면은 퍼스트인클래스의 약물을 개발하고 있다는 거에 장점은 임팩트가 굉장히 클 수 있지만 반대로는 보고자 하는 게 되게 많습니다. 그래서 예를 들어 베스트인클래스는 어느 정도의 유효성이 나오면 진행할 수 있는지에 대한 결정하기가 쉬운데 퍼스트인클래스의 약물은 휴먼에서 어떤 액티비티를 보이는 건지 검증을 하고 가고 싶어 하는 게 있기 때문에 BD(Business Development)이 생각보다는 조금 천천히 갈 수 있는데 그 대신 이제 그 보상은 훨씬 더 클 수 있는 가능성을 바라고 연구를 하고 있습니다.

근데 지금 임상은 다행히 저희가 기전상으로 굉장히 새로운 기전을 연구를 하고 있기 때문에 의료진들이 아주 좋아합니다. 그러니까 그게 새로운 기전들을 연구하고 기전의 베스트인클래스의 비슷한 기전에 대한 팔로우가 아니라 새로운 기전에 연구하고자 하는 수요도 많기 때문에 임상 지금 서울대, 세브란스, 아산병원와 같이 연구를 하고 있는데 거기에서 지금 환자 모집이나 아니면 환자들에 대한 의료진들의 임상활동은 굉장히 좋고요. 그걸 통해서 좋은 임상 결과들을 나오면 좋을 것 같은데 이제 이 스케줄이 어떻게 되냐 환자 모집이 제일 큰 이슈고요. 환자 모집이 잘 되면은 좋은 결과들이 어떻게 나오는 건지 볼 수가 있어서 그 기간이 좀 줄어들게 되면 다음 BD액션이나 In-vivo 검증, 인체 대상 유효성 검증을 하게 되면 그 뒤에 액션도 조금 더 용이해질 것 같습니다. 당연히 BD 액션은 많이 신경을 쓰고 있고요. 바이오USA에 가서 직접 미팅도 하고 그 이후에 팔로우 미팅도 계속 진행하고 있는 중입니다.

Q. 스파크바이오파마를 한 문장으로 표현한다면?

아까 얼핏 말씀을 드리긴 했는데 저는 혁신신약의 화수분이라는 얘기를 말씀드리고 싶어요. 저희가 여러 가지 플랫폼들을 개발을 했는데 그게 처음에는 교수로서 신약 개발이 이렇게 되면 좋겠다 라는 솔루션을 제시해야 하는 과정들이었습니다. 그게 분자 다양성이 필요해서 물질을 라이브러리로 만들었고요. 보는 방법이 제한적이어서 표현형 분석법(phenotypic assay)을 만들었고 기전을 몰라서 타겟 아이디를 만드는 등 필요가 있을 때마다 방법을 쭉 찾아왔기 때문에 각각의 기술들은 다양하게 접목이 됩니다. 근데 그 기술들은 결과적으로는 새로운 기전의 약물들을 만들려고 했던 거고요. 그걸 만들기 위해서 하나가 아닌 지속적으로 다양한 파이프라인에 해당되는 물질을 개발하고자 하는 게 저희가 생각하는 모습입니다. 그래서 호흡을 굉장히 길게 둬야 되고요. 신약 개발의 호흡이 긴 게 사실 제일 문제인데 이게 문제일 수도 있고 좋은 걸 수도 있고요.

굉장히 긴 호흡을 진행을 하면서 그 과정들에 대한 경험들을 내재화하게 되면 처음, 그 다음, 그 다음의 파이프라인들에 대한 효율을 높일 수가 있으면 저는 충분히 좋은 항행일 거라고 생각을 하고요. 제가 스파크바이오파마가 이후에 어떻게 될 거냐고 바라는 거는 통합형 제약사(Fully Integrated Pharmaceutical Company)입니다. 통합형이라는 얘기는 지금 저희가 라이선싱 아웃해서 하고 다음 하고 그게 사실은 저희 목표는 아니고요. 라이선싱 아웃할 때도 저희 파트너를 찾는 데 되게 어려운 거는 저희는 공동 개발을 하고 있습니다. 그냥 보내서 그냥 그쪽에서 알아서 하는 게 아니라 개발에 계속 참여를 하면서 하고자 하는 것은 경험을 내재화 하고 싶고요. 내재화된 경험을 통해서 다음엔 우리가 할 수 있는 포션을 조금씩 조금씩 늘려감으로써 나중에는 2상, 3상까지 우리가 끝까지 마케팅 할 수 있는 회사를 만들고 싶은 게 목표이고요. 그 목표를 위해서는 이제 좋은 똘똘한 물질들을 많이 만들 수 있는 게 있고 그걸 위한 플랫폼들을 가지고 있는 것이기 때문에 저는 혁신신학의 화수분이라는 게 키워드라고 얘기를 말씀드릴 수 있을 것 같습니다.