지난달 발기부전 치료제 실데나필(제품명 비아그라)이나 타다라필(제품명 시알리스)이 알츠하이머병 위험을 최대 44% 낮춘다는 연구에 이번엔 실제적인 작용 메커니즘을 유추할 수 있는 연구 결과가 공개됐다.

뉴런의 RNA 시퀀싱 분석 결과 실데나필은 알츠하이머 환자의 iPSC 유래 뉴런에서 질환의 원인 물질로 지목되는 타우단백질을 감소시키는 것으로 나타났다.

미국 클리브랜드 클리닉 게놈센터 청 페이슝(Cheng Feixiong) 등이 진행한 알츠하이머병 신약 후보물질로서의 실데나필 관찰 연구 결과가 국제학술지 알츠하이머병 저널에 1일 게재됐다(DOI: 10.3233/JAD-231391).

포스포디에스테라제 5형 억제제(PDE5I) 계열의 실데나필, 타다라필은 동물 기반의 선행 연구에서 알츠하이머병 위험 감소 효과를 나타내면서 인간에서도 비슷한 효과가 나타나는지 확인하기 위한 분석이 활발해지고 있다.

실제로 지난달 국제학술지 Neurology에 공개된 발기부전 치료제와 알츠하이머병 위험의 상관성 연구 결과에서는 PDE5I 미 투약군 대비 투약군의 알츠하이머 발병 위험은 18% 낮아졌고(HR 0.82), PDE5I 처방량이 21~50개인 경우 위험도는 최대 44%까지 낮아져(HR 0.56) 전 세계적으로 이목을 끌었다.

청 페이슝 교수는 실데나필은 알츠하이머병에서 긍정적 효과를 미친다는 점에 착안, MarketScan Medicare Supplemental 및 Clinformatics 데이터베이스를 사용해 실제 환자 데이터 분석을 수행했다.

성별, 연령, 인종 및 동반 질환 등 교란 요인 조정 및 성향 점수 계층화한 후 작용 기전을 평가하기 위해 가족성 및 산발성 알츠하이머 환자의 유도 만능 줄기 세포(iPSC) 유래 뉴런을 분석했다.

실데나필 사용군과 부메타니드, 푸로세미드, 스피로놀락톤 및 니페디핀과 같은 이뇨제·항고혈압약제를 사용한 군을 비교한 결과 모든 약물 대비 실데나필에서만 알츠하이머병 위험 감소가 관찰됐다.

MarketScan 데이터에서 실데나필 사용은 스피로노락톤에 비해 알츠하이머병 발생률이 54% 감소하고(HR 0.46), Clinformatics 데이터에서는 30% 감소했다(HR 0.70).

이어 이같은 효과가 뇌 영역에서 알츠하이머병 원인 물질의 감소와 같은 실질적인 변화를 촉발했는지 살펴보기 위해 실데나필 투약군의 iPSC 유래 뉴런의 RNA 시퀀싱 데이터를 분석했다.

그 결과 실데나필은 용량 의존적으로 알츠하이머 원인 물질로 지목되는 타우 과인산화(pTau181 및 pTau205)를 감소시킨 것으로 나타났다.

연구진은 "이번 iPSC 유래 뉴런의 환자 데이터 검증 및 기계적 관찰 결과는 실데나필을 알츠하이머병 치료제로 용도 변경 가능하다는 걸 시사한다"며 "실데나필의 인과적 치료 효과를 검증하기 위해 추가적인 무작위 임상시험이 필요하다"고 결론내렸다.