지난해 치매 신약 레카네맙(상품명 레켐비)가 미국 FDA의 승인을 얻은 데 이어 이달 같은 기전의 신약 도나네맙(상품명 키순라)이 FDA의 승인을 얻으면서 치매 신약 개발에 속도가 붙을 전망이다.

두 약제 모두 알츠하이머 환자에서 주로 관찰되는 뇌 내 아밀로이드 단백질 덩어리의 축적을 막는 '아밀로이드 베타(Aβ)' 가설에 기반하고 있고, 이미 수십 개의 동일 기전 약제가 개발에 들어가 경쟁이 보다 치열해질 수 있다는 것.

승인된 치매 신약들이 같은 기전으로 세 번이나 '성공 공식'을 쓴 만큼 다양한 업체들이 비슷한 기전의 약제의 개발에 힘을 쓸 수밖에 없다는 것이지만 최근엔 부작용 문제가 변수로 떠오르고 있다.

도나네맙의 경우 3상에서 뇌부종 등으로 3명의 사망자가 보고됐고, 레카네맙 역시 이달 유럽의약품청 산하 CHMP 위원회가 뇌부종·출혈 발생 위험을 이유로 시판 허가에 반대 입장을 내 미래 가치가 불투명해질 수 있다는 것.

특히 아밀로이드 베타 기전 항체 신약의 경우 태생적으로 뇌부종, 뇌출혈 위험이 수반되는 것으로 알려져 약제간 상대적으로 낮은 부작용 위험도나 부작용 발생 위험이 낮은 환자의 선별 기준 마련이 상업적 성공을 위한 선결 과제로 제시되고 있다.

■세번째 치매 신약 탄생…효과 면에선 도나네맙 '우위'

첫 승인된 아두카누맙은 불확실한 효과를 이유로 시장에서 퇴출돼 사실상 레카네맙이 유일한 처방 옵션이었다.

레카네맙과 도나네맙은 둘 다 알츠하이머병 치료를 목표로 한 신약으로, 두 약물 모두 뇌에서 아밀로이드 베타 단백질의 축적을 제거하는 데 중점을 두고 있지만 세부 기전은 미세하게 다르다.

레카네맙은 아밀로이드 베타의 올리고머(여러 단량체가 연결된 분자)와 섬유(fibril)에 결합해 플라크를 제거하는 인간화 단일클론 항체.

이는 베타 아밀로이드의 축적을 줄이고 신경 세포에 대한 독성을 완화시키는 것으로 알려져 있다.

도나네맙은 베타 아밀로이드의 변형된 형태인 N3pG 베타 아밀로이드에 선택적으로 결합하는 단일클론 항체로 특히 신경독성을 유발하는 변형된 베타 아밀로이드에 효과적이다.

먼저 레카네맙은 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 효과를 확인했다.

경도 인지장애 및 초기 알츠하이머 환자에서 약제를 18개월간 투약했을 때 임상 치매 등급 척도 합계 점수(CDR-SB)에서 위약군 대비 27%의 속도 지연 효과가 나타났다.

도나네맙은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자 1736명의 참가자을 대상으로 한 TRAILBLAZER-ALZ 임상시험에서 효과를 확인했다.

도나네맙은 1차 지표로 iADRS를, 2차 지표로 CDR-SB를 사용했는데 CDR-SB 기준으로 두 임상 결과를 비교하면 레카네맙이 인지 기능 저하 속도의 27% 지연에 그친 반면 도나네맙은 36%로 상대적인 우위를 나타냈다.

미세하게 다른 작용 기전이 효과를 가른 분수령이 된 것으로 풀이된다.

치매학회 관계자는 "개발 중이거나 개발된 아밀로이드 베타 항체 기반 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "기전이 미묘하게 달라 모두 동일한 효과와 안전성을 가진 것은 아니"라고 말했다.

그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과에 영향을 미쳐 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 임상 설계에 따라 효과가 다르게 나올 수도 있다"고 설명했다.

■항체 신약 발목 잡나…"ARIA 부작용, 태생적 한계"

아밀로이드 베타 항체 신약에는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용이 꼬리표처럼 따라 붙는다. GLP-1 작용제가 위장관에 주로 작용, 주요 부작용으로 소화 장애가 보고되는 것처럼 아밀로이드 베타 항체 역시 뇌부종, 뇌출혈과 같은 ARIA가 주로 관찰된다.

ARIA는 알츠하이머 발병 위험을 증가시키는 APOE4 유전자 변형을 가진 경우 더 빈번하게 발생하는데 효과와 마찬가지로 부작용도 각 성분마다 차이를 보인다.

높은 부작용 발생률로 우려를 산 아두카누맙은 3상 임상에서 35%의 뇌부종(ARIA-E)발생률을 기록했고 레카네맙은 12.5%를 기록했다. 레카네맙 투약군 중 17%가 뇌출혈(ARIA-H)을 일으켰고 13%가 ARIA-E를 일으켰다.

도나네맙의 경우 임상 참가자의 24%에서 ARIA-E가, 31%에서 ARIA-H가 발생했다. 중증 ARIA 환자의 발생률은 1.6%로 이와 관련 총 세 명의 사망자가 발생했다.

ARIA 발생률이 높아지는 이유로는 뇌에 축적된 아밀로이드 베타가 제거되는 과정에서 뇌 혈관을 통해 배출된 단백질 덩어리가 혈관 벽에 축적되거나 침착돼 ARIA를 유발하는 것으로 알려졌다.

뇌 혈관 벽의 투과성의 증가가 부작용으로 이어진다는 분석도 나온다.

아밀로이드 베타가 제거되는 과정에서 혈액-뇌 장벽을 손상시켜 혈액이나 체액이 뇌 조직으로 유입되고, 결과적으로 뇌부종이나 출혈을 유발된다는 것.

이어 아밀로이드 베타 항체는 면역 반응을 유도해 염증 반응을 유발, 뇌 혈관의 기능을 방해하고 혈관벽을 손상시켜 ARIA를 발생시킬 수 있다.

아밀로이드 베타를 제거하는 기전의 치매 신약이라면 뇌 혈관의 물리적, 화학적 변화를 일으키고 면역 반응을 유도하기 때문에 정도의 차이가 있을 뿐 ARIA의 발생은 태생적인 한계라는 것.

서울성모병원 양동원 신경과 교수는 "APOE4 유전자를 가진 사람에서 치매 발병 확률이 높아지지만 항아밀로이드 약제의 효과와 부작용도 덩달아 커진다"며 "레카네맙의 경우 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 FDA는 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다"고 말했다.

■유럽의약품청 CHMP, ARIA 부작용 우려에 불 붙여

유럽의약품청 산하 CHMP는 이달 22일부터 25일까지 회의를 통해 레카네맙에 대한 시판 허가를 내주지 말 것을 권고했다.

CHMP는 뇌에 아밀로이드 베타 플라크가 있고 레카네맙(n = 898) 또는 위약(n = 897)을 투여받은 초기 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 연구 결과를 검토해 인지 및 기능의 저하 감소 효과와 함께 부작용과 관련이 있다고 결론지었다.

CHMP는 레카네맙의 가장 중요한 안전 문제는 뇌부종과 뇌출혈을 포함하는 뇌 영상에 나타나는 부작용인 ARIA의 빈번한 발생이라고 설명했다.

검토된 연구에서 대부분의 ARIA 사례는 심각하지 않았고 증상을 수반하지 않았지만 일부 환자는 입원이 필요한 뇌에 큰 출혈이 있는 등 심각한 사건이 발생한 만큼 승인 보류가 필요하다는 것.

CHMP는 APOE4와 같은 특정 형태의 유전자를 가진 사람들에게서 ARIA의 위험이 더 두드러진다는 사실에 대해서도 우려했다.

비슷한 현상이 도나네맙 승인 과정에서도 발생했다.

도나네맙 임상 과정에서 ARIA 관련 부작용으로 세 명이 사망했다는 결과가 공개된 이후 올해 3월 FDA가 돌연 도나네맙의 승인을 연기하면서 부작용 우려 목소리가 커진 바 있다.

실제로 이와 관련 치매학회는 원활한 약제 사용을 위한 여건 마련에 팔을 걷은 바 있다.

항체 신약으로 효과를 볼 수 있는 적합한 환자군을 가려내기 위해서뿐 아니라 뇌부종 등을 포함한 ARIA를 추적 관찰하기 위해서도 병원급의 시설, 장비, 인력이 필요하기 때문에 현행 C로 설정된 치매의 중증도를 높여야 한다는 것.

양동원 교수는 "항체 신약은 PET-CT 상 아밀로이드 양성이면서 인지 기능 저하가 초기인 경우, 뇌경색이 없고 항응고제 미투약자 등 사용 조건이 엄격한 편"이라며 "레카네맙은 2주에 한번 투약해야 하기 때문에 주사실이 필요하고 투약 이후 부작용을 추적 관찰하기 위해선 인력과 장비가 필요하다"고 말했다.

그는 "이런 기준을 갖추려면 아무래도 상급종합병원에서의 투약이 적합한데 현행 치매는 중증도가 제일 낮은 C로 설정돼 있어 상급종합병원에서 관리하기 어려운 측면이 있다"며 "환자 관리 측면에서 MRI를 빈번하게 촬영해야 하는 특수성이 있기 때문에 항체 신약 적용 대상자에서만이라도 중증도를 조정할 필요가 있다"고 제시했다.

치매학회 최성혜 이사장은 "임상시험 결과만 보면 도나네맙의 효과가 더 좋지만 ARIA 부작용은 레카네맙 보다 상대적으로 발생률이 높다"며 "반면 주사 부위의 알레르기와 같은 이상반응은 도나네맙이 더 적어 단편적으로 어떤 약제가 더 낫다고 말하기는 어렵다"고 말했다.

그는 "임상 기간도 길지 않고 임상에 참여한 한국인의 비율이 많지 않기 때문에 민족적 특수성에 따른 항체 신약의 효과, 부작용에 차이가 있을 수 있다"며 "이에 미국에서 시작된 치매환자 등록사업 ALZ-NET의 한 축으로써 국내 환자의 실제 데이터를 추적, 관리하는 사업을 진행한다"고 밝혔다.

그는 "장기간 추적 관찰하면 약제별로 효과와 부작용에 대한 실제적인 접근이 가능할 것"이라며 "특히 레카네맙, 도나네맙 승인 이후 비슷한 기전의 약제들이 계속 나올 것으로 전망되는 만큼 다양한 약제에 대한 데이터 축적이 필요하다"고 덧붙였다.