상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 돌연변이 양성 비소세포폐암(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) 치료 최상의 조합을 찾기 위한 임상현장의 고민이 커지고 있다.

국산 항암신약 대표 주자이자 3세대 EGFR TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor) 제제인 렉라자(레이저티닙, 유한양행)가 기존 표준치료 옵션으로 평가되는 타그리소(오시머티닙, 아스트라제네카)와 동등한 위치에 자리매김했기 때문이다.

이에 따라 메디칼타임즈는 임상경험이 풍부한 홍민희 교수(연세의대)와 안병철 교수(국립암센터)를 초청, EGFR 돌연변이 폐암치료 전략을 주제로 종합적인 내용을 살펴보는 전문가 대담을 마련했다. 흥미로운 토론을 위해 사전 양해를 얻어 주제별로 찬성과 반대로 설정했고, 각각의 이야기를 들어봤다.

▶렉라자의 등장으로 1차 치료에 두 가지 선택의 변화가 생겼다. 현재까지 나온 근거와 임상경험을 토대로 종합적인 평가를 한다면? (찬성: 안병철 교수, 반대: 홍민희 교수)

안병철 교수 : 렉라자라는 새로운 약제가 나왔지만, 전 세계적으로는 이미 타그리소가 장기간 표준 치료로 자리 잡고 사용돼 왔다. 그 뒤 중국에서 개발된 약제 등 여러 치료제가 개발됐지만 글로벌 시장에서 활용되지 못했다. 우리나라 약제(올무티닙)는 독성(toxicity)이 심하다는 이유로 성공하지 못했다.

후속 약제가 없을까하는 찰나에 우리나라에서 렉라자라는 약제 임상을 1상부터 세브란스병원 조병철 교수, 홍민희 교수와 함께 진행했다. 비록 미국과 일본이 빠지긴 했지만 글로벌 3상 데이터까지 단일요법 임상 데이터가 나왔다. 이를 통해 전 세계적으로 3세대 EGFR TKI가 타그리소뿐 아니라 렉라자도 있다는 것을 발표하게 됐다고 생각한다.

물론 최근 리브리반트(아미반타맙) 병용요법으로 글로벌 임상 3상이 진행돼 미국 식품의약국(FDA)으로부터 허가를 받았다. 중요한 점은 렉라자 단독요법으로 3세대 EGFR TKI 시장이 더 이상 단 하나의 약제인 타그리소에 의존하지 않고 다양성을 가질 수 있게 됐고, 선택지가 더 다양해졌다는 것이다. 또 병용요법 종류도 다양해졌다는 데 있어서 아주 긍정적이라고 생각한다.

개인적으로는 최근까지 렉라자를 1차, 2차 치료 모두 포함해서 105케이스 정도 처방했다. 1차 치료에서는 한 40케이스 정도 넘어가는 추세인데 개인적인 평가라는 전제하에 일단 효과는 기존에 있던 타그리소와 확실히 비슷하다는 것이 최종적인 결론이다. 물론 부작용 측면에서는 손발저림 증상(paresthesia)이라는 독특한 부작용이 있다 정도다. 그런데 몇몇 아시아, 국내 데이터들에서 타그리소보다 숫자적으로는 더 무진행 생존기간(PFS)이 길게 나오고 있는 게 확인이 돼 반응이 좋고 오래 유지되는 약이라고 생각한다.

홍민희 교수 : 우선 렉라자의 임상적 유효성을 절대로 크게 반대하는 사람이 아니라는 것을 전제로 하겠다. 제가 안병철 교수보다 (나이가 더 많은 관계로) 더 초기부터 임상연구에 참여했고, 더 많은 환자에게 사용했을 것이다. 아직까지 한계점 혹은 부족한 점을 이야기해보자면 렉라자가 미국 FDA 허가를 받았다고는 하지만 병용요법으로 받은 것이다. 단일요법이 허가 받은 것은 국내 밖에 없다. 대한민국 밖에 허가된 나라도 없고, 그렇게 본다면 중국에도 사실은 수많은 자기들만의 EGFR TKI가 현재 존재한다. 즉 아시아에 국한된 치료제라는 한계점이 존재한다.

두 번째로는 렉라자가 약간 미투 드럭(me too drug)같은 형태로 가면서 적응증도 더 작다. 타그리소 같은 경우에는 더 시장에 출시돼 2차, 1차 치료까지 각각 승인이 됐고 당연히 적응증이 더 많다. 예를 들어 수술 후 보조요법도 있으며, 향후 승인 될 것이라고 강력하게 예상되는 항암 방사선 동시요법 이후 유지요법을 꼽을 수 있다.

사실 이 요법들은 초반에 쓰면 Hazard Rate이 더 낮다. 사실 렉라자는 후속 치료제라 이러한 임상을 시도조차 못할 수 있고, 지금부터 3상 임상을 시작하기도 힘들다. 따라서 이러한 데이터를 끝까지 만들어낼 가능성이 낮아 보인다.

왜냐하면 렉라자가 이를 만들어 내려면 타그리소와 비교해야 하는데, 사실 비슷한 약이기 때문에 이것(렉라자)이 더 좋다고 입증하기 어렵다. 비열등성 임상, N수를 많이 늘려서 비슷하다는 식의 임상 결과 밖에 나올 수 없는 한계가 있는 약이다. 그리고 당연히 전 세계적으로 타그리소를 더 많이 써봤기 때문에 리얼 월드 데이터도 (타그리소가) 훨씬 더 많이 쌓여 있는 상황이다. 이것이 아무래도 크게 봐서는 한계인 것 같다.

▶생존율 개선 및 사망위험 감소 측면에서 짚어 보겠다. 실제로 임상의 입장에서 어떤 평가를 내릴 수 있을까. 특히 유전자에 따른 환자 선별 전략이 차이를 보이는데 이것이 두 약제를 평가할 수 있는 기준이 될 수 있을지 궁금하다. (찬성 : 안병철 교수, 반대 : 홍민희 교수)

안병철 교수 : 사실 타그리소가 NEJM에 FLAURA 등 임상연구 데이터를 발표했을 때, 아시아인을 포함한 L858R에 대한 서브그룹 PFS 및 OS 데이터가 있다. L858R의 경우 글로벌 임상연구에서 게피티닙하고 OS 면에서 큰 차이가 없었고, 아시아인에서는 차이가 거의 없거나 오히려 더 좋지 않은 결과를 보이기도 했다. 그런데 렉라자는 이것과는 다르게 아직 OS 데이터는 나오지 않았지만 L858R이나 exon 19 deletion에서 비슷한 PFS의 HR를 보였다는 차이점이 있다.

홍민희 교수 : 렉라자의 장점 중 하나라고 생각한다. 문제는 서브 그룹에 유리한 점을 이렇게 체리 피킹(cherry picking)하는 것에 과연 데이터를 해석하는 데 있어서 맞느냐는 것이다. 타그리소 VS 렉라자 뿐만 아니라 많은 임상에서 체리 피킹 하는 것을 반대하는 입장이 있을 것으로 생각한다. 어쨌든 개인적 입장에서 L858R 환자에서 (렉라자를) 더 많이 처방하고 있다. 그렇게 비판한다면 할 말이 없는 부분이다.

안병철 교수 : 타그리소의 경우 PFS적 측면에서 모든 서브그룹에서 당연히 게피티닙보다는 앞서 있었다. 장기적으로(long term) 생존율 자체는 FLAURA가 간신히 OS는 만족했다. 그렇지만 아시아 인종을 대상으로 한 서브그룹으로 봤을 때와 일본과 중국을 대상으로 Japanese FLAURA, Chinese FLAURA데이터 상으로는 OS는 유의미하지는 않았다. 그래서 확실히 일관된 결과인 것 같긴 하다.

홍민희 교수 : 렉라자도 OS 데이터는 나오지 않았다.

▶부작용에 대해 종합적인 의견을 듣고 싶다. 두 약제 모두 상대적인 부작용이 있고, 실제 언급도 되고 있는데 이를 평가한다면? (찬성 : 안병철 교수, 반대 : 홍민희 교수)

안병철 교수 : 사실 손발저림 증상 자체는 정말 특이한 부작용이다. 기존 TKI에서는 흔히 겪어보지 못했던 부작용이라서 의료진 사이에서 우려(concern) 하고 있다.

렉라자에 의한 손발저림 증상은 여러 가지 정황상 신경세포를 완전하게 파괴하지는 않고 그다음에 투여량을 줄이거나 끊었을 때 일단 가역적(Reversible)일 것으로 생각한다. 생리학적인 메커니즘과 동물실험을 거쳤을 때 일단은 확실히 환자에게 귀찮게 하고 힘들게 하는 것은 맞지만 환자에게 비가역적인 어떤 데미지를 주거나 긴 시간 동안 누적되는 부작용을 가져올 것은 아닐 것이라고 생각한다.

물론 데이터 자체가 절대량이 부족하다. 앞으로 이 약제가 글로벌 시장에서 사용되면서 달라질 수 있지만 현재까지 부작용은 이렇게 알려져 있다. 손발저림 증상은 위중한 것은 아니지만 환자들이 관리해야 하는 부작용 정도로 생각한다. 다른 약제들도 그렇지만 약제의 효과가 더 우수할 것으로 생각이 되거나 아니면 병용의 효과로 나중에 더 우월한 결과를 보일 수 있다고 한다면 부작용 때문에 약제를 망설이기보다는 부작용을 관리하고 함께 나아가야 한다고 생각한다.

오히려 타그리소의 경우 QT 간격 증후군(QT interval prolongation), 심기능 저하 등이 WCLC에서 발표된 연구 상 렉라자 대비 더 발생한 것을 보았을때, 부작용 측면에서 위중한 면이 있다. 생명에 직결될 수 있는 면을 고려했을 때, 렉라자의 부작용이 타그리소에 비해 더 나쁘다고 표현하기에는 어려울 것 같다.

홍민희 교수 : 렉라자가 손발저림 증상이라면 타그리소는 심독성이 있다는 것이다. 그런데 타그리소의 심독성 비율이 얼마나 될까. 개인적으로 타그리소를 많이 처방했는데 경험한 심독성은 2케이스 정도로 부작용 비율 측면에서 낮았다. 상대적으로 렉라자의 손발저림 증상 비율이 얼마나 되느냐를 따진다면 저희 병원 데이터 상 40~50%로 굉장히 높고 많다. 그러니까 환자도 관리를 해야 하지만 처방하는 의사 입장에서 굉장히 신경이 많이 쓰인다. 그리고 손발저림 증상이 괜찮지 않겠느냐고 이야기하지만, 고령 환자분들은 넘어질 수 있어 낙상 등 추가 부상으로 이어질 수 있는 등 추가로 손이 더 많이 간다.

차라리 그러면 렉라자 용량을 줄이는 게 낫다. 그러면 또 이러한 이슈가 나올 수 있습니다. 예를 들어서 게피티닙을 쓸 때 용량을 줄이는 환자가 거의 없었다. 타그리소 부작용 우려로 용량을 줄인 환자가 극히 적어 개인적으로 손에 꼽을 수 있을 정도다. 상대적으로 렉라자는 용량을 줄인 환자가 꽤 많다. 이런 것을 봤을 때 타그리소보다 렉라자가 확실히 손이 더 많이 간다는 것은 맞다.

(하)편에서 계속됩니다.