메디칼타임즈=이지현 기자1차 치료에 실패한 HER2(인간 표피 성장 인자 수용체) 양성 진행성 위암 환자에서 효과적인 새로운 2차 치료전략이 제시됐다.연세암병원 종양내과 라선영, 정민규, 이충근, 김창곤 교수 연구팀은 1차 치료에 실패한 HER2 양성 진행성 위암 환자를 대상으로 기존 표준치료(라무시루맙+파클리탁셀)에 HER2 표적치료제 트라스트주맙을 추가한 3제 병용요법을 시행했다.그 결과 치료 반응률 54%, 질병 조절률 96%로 기존 치료법과 비교해 효과는 우수하고 부작용은 적다고 24일 밝혔다.다기관 연구자 주도 임상 연구로 강남세브란스병원, 화순전남대학교병원, 강북삼성병원, 한림대학교성심병원과 진행된 이번 연구 결과는 국제학술지 '임상종양학회지(JCO, Journal of Clinical Oncology, IF 50.739)'에 게재됐다.위암 발병률은 아시아에서 특히 높다. 한국에서는 2020년 국가암등록통계 기준 발병 4위(10.8%)를 기록했으며, 폐암·간암·대장암과 함께 사망률이 높은 위험한 암이다. 이중 HER2 양성 위암은 전체 진행성 위암의 10~15%를 차지한다. HER2 양성 위암은 암세포 표면에 붙어있는 수용체가 암세포를 빠르게 분열시켜 음성 위암보다 공격적이며 예후가 불량한 것으로 알려져 있다.HER2 양성 위암의 1차 치료에서는 HER2 특이 표적치료제 트라스트주맙과 세포 독성 항암제 병용 치료가 생존율을 유의미하게 높일 수 있는 것으로 밝혀져 표준치료법으로 자리잡았다. 하지만 1차 치료 실패 이후 HER2 양성 진행성 위암 환자를 위한 2차 치료 선택지는 매우 제한적이다.연구팀은 2018년 2월부터 2021년 3월까지 5개 병원의 1차 치료에 실패한 50명의 HER2 양성 진행성 위암 환자를 대상으로 4주 주기로 트라스트주맙(4mg/kg 투약 이후 1, 8, 15, 21일에 2mg/kg 투약), 라무시루맙(1, 15일에 8mg/kg 투약), 파클리탁셀(1, 8, 15일에 80mg/㎡) 3제 병용요법을 시행하는 1b/2상 임상 연구를 진행했다.연구 결과, 3제 병용요법을 투약받은 환자군에서 객관적 반응률 54%, 질병 조절률 96%로 우수한 효과를 보였다. 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)의 중앙값은 각각 7.1개월, 13.6개월로 나타났다.이는 그동안 1차 치료에 실패한 HER2 양성 진행성 위암 환자를 대상으로 진행됐던 GATSBY(객관적 반응률 20.6%), T-ACT(객관적 반응률 33.3%) 등 타 연구들과 비교해 가장 우수한 성적이다.또한 연구팀은 1차 치료 후 2차 치료로 표준치료(라무시루맙+파클리탁셀)를 받은 환자들의 치료성적과 3제 병용요법의 치료성적을 비교분석했다.분석 결과, 기존 표준치료를 받은 환자군은 객관적 반응률 29%, 질병 조절률 78.6%로 3제 병용요법의 치료성적에 비해 저조했다. 무진행 생존기간과 전체 생존기간에서도 3제 병용요법을 투약받은 환자군이 각각 2.4개월, 3.8개월 향상된 성적을 보여줬다.특히 기존 치료와 비교해 추가적인 약물 저항성은 없고, 추가 독성 또한 없어 실제 환자치료에 사용할 수 있는 안전성을 보였다.라선영 교수는 "기존 1차 치료에 실패한 HER2 양성 진행성 위암 환자들에게 HER2 특이 표적치료제의 추가 사용으로 유망한 2차 치료전략을 제시할 수 있게 됐다"면서 "향후 환자분들에게 보다 향상된 치료 방법을 제공할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

메디칼타임즈=이창진 기자간암 진료 가이드라인에 새로운 1차 치료제와 2차 치료제가 추가됐다. 또한 방사선치료 프로토콜에 양성자 치료가 처음으로 포함됐다.박중원 교수 간세포암종 가이드라인 발표 모습. 국립암센터(NCC, 원장 서홍관) 소화기내과 박중원 교수(국제암대학원대학교)는 최근 열린 대한간암학회 정기학술대회에서 개정된 간세포암종 진료 가이드라인을 발표했다.간세포암종 진료 가이드라인은 2003년 첫 제정된 이후 2009년, 2014년, 2018년 세 차례 개정을 거쳤다.박 교수는 네 번째 개정을 위해 다학제 전문가 50명이 모여 1028편이 논문을 평가해 16개 항목, 78개 권고사항을 도출했다고 설명했다.권고사항은 임상적 근거에 따라 4개 근거수준(A, B, C, D)과 2개 근거수준(강함, 약함)으로 분류했다.가이드라인은 ▲지난 4년간 새롭게 발표된 역학, 예방, 진단, 치료법, 치료제 연구 정리 ▲영상진단 기준 재정립 ▲새롭게 등장한 1차 전신치료제 치료 대상 선정 문제 ▲2차 전신치료제 선택 문제 ▲양성자치료 등 국소치료술의 새로운 임상결과, 외과치료의 새로운 결과 등장 ▲COVID-19 판데믹에서 간세포암종 환자 진료 등을 중심으로 추진됐다.우선, 예방 항목에서 만성 간질환 환자 중 스타틴 또는 아스피린을 투여하는 경우 권고사항이 추가됐다.진단은 1차 영상검사와 2차 영상검사에 따른 전형적 간세포암종 및 의중 또는 미확정결절의 진단기준을 개선하고 재발된 간세포암종의 영상진단 기준을 제시했다.간절제의 경우, 기존 권고사항에 다발성 간세포암종 환자에서 수술적 절제를 고려할 수 있는 경우에 대한 권고사항을 추가하고, 복강경절제술 적용 범위도 확대 조정했다.간이식에서는 기존 권고사항에 추가해 간이식 적응증을 벗어나는 밀란척도 이상의 간세포암종 환자에서 경동맥화학색전술 등의 국소적 치료에 의해 밀란척도 이내에 병기 감소를 보이는 경우 간이식이 다른 치료법에 비해 우수한 치료성적을 보일 수 있음을 명시했다.국소치료는 초음파 유도 국소치료 및 극초단파열치료술과 냉동치료술 권고사항을 제시하고 수술적 치료 적용이 어려운 직경 3~5cm 간세포암종에 대한 병행치료 권고사항을 조정했다.특히 체외 방사선치료에서 처음으로 증거등급 A 권고가 마련됐다. 재발 및 잔존 간세포암종 치료로 양성자치료가 제시된 셈이다.1차 치료제로는 새롭게 등장한 아테졸리주맙과 베사시주맙 병용요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법을 우선적으로 권고했다.2차 치료제로는 기존 레고파페닙과 카보잔티닙, 라무시루맙 이외 펨브롤리주맙, 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법 등을 새롭게 제시했다. 렌바티닙 이후 2차 치료와 면역관문억제제 치료 후 2차 치료에 대해 D등급 권고사항도 추가됐다.팬데믹 관련, 만성 간질환의 치료와 감시 검사, 치료 권고사항 그리고 코로나 백신 접종 권고사항을 제시했다.박중원 교수(간세포암종 진료 가이드라인 개정위원장)는 "2018년 가이드라인 발표 이후 최근까지 국내외 연구결과를 총망라해 증거중심의 가이드라인을 개정했다"면서 "향후 간세포암종과 관련 새로운 검사 방법이나 약제, 치료법 연구 및 임상 결과가 나오면 가이드라인을 지속 개정하고 환자 진단 및 치료법 개선에 기여하겠다"고 말했다.이번 가이드라인 개정 작업은 국립암센터 공익적 암연구사업 국가암진료가이드라인사업단(단장 왕규창 교수) 지원을 받아 진행됐다. 

메디칼타임즈=원종혁 기자 표적항체약인 '사이람자'가 비소세포폐암과 간세포암 분야 처방 적응증 범위를 확대받았다. 한국릴리는 자사의 표적치료제 사이람자(라무시루맙)가 지난 27일 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 전이성 비소세포폐암 1차 치료와 간세포암 2차 치료에 대한 새로운 적응증을 승인 받았다고 밝혔다. 식약처 허가사항에 따르면 사이람자는 ▲엘로티닙(Erlotinib)과 병용해 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) 활성 변이가 있는 전이성 비소세포폐암 성인 환자의 1차 치료에 사용할 수 있게 됐으며 ▲혈청 알파 태아단백(AFP)가 400ng/mL 이상이며, 이전에 소라페닙 투여 후 진행이 되거나 내약성이 없는 진행성 또는 절제 불가능 간세포암 환자의 단독요법으로 승인됐다. 비소세포폐암에 대한 이번 적응증 허가는 글로벌, 무작위, 이중맹검 3상임상 'RELAY 연구' 결과를 근거로 했다. 뇌전이가 없는 전이성 EGFR 변이 비소세포폐암 4기 환자(449명)를 대상으로 한 해당 연구에서 사이람자와 엘로티닙 병용요법은 위약과 엘로티닙 병용요법 대비 질병 진행 위험을 41% 감소시켰다. 이는 엑손 19 결손(exon 19 deletion) 또는 엑손 21 치환변이(L858R substitution) 하위그룹, 동아시아인 하위그룹에서도 일관되게 나타났다. 진행성 간세포암, 단독요법 위약 대비 사망위험 29% 감소 간세포암에 대한 적응증 허가는 글로벌, 무작위, 이중맹검 3상임상 'REACH-2 연구' 결과를 근거로 한다. 이전에 소라페닙 치료를 받은 적이 있는 AFP 농도가 400ng/mL 이상인 간세포암 환자(292명)를 대상으로 한 해당 연구에서 사이람자 단독요법은 위약 대비 사망 위험을 29% 감소시켰고, 질병 진행 위험을 약 55% 감소시켰다. 삼성서울병원 혈액종양내과 박근칠 교수는 "우리나라를 비롯한 아시아 폐암 환자의 40~50%에서 EGFR 유전자 돌연변이 양성인 비소세포폐암 치료의 현재 표준은 표적 치료제 단독이다. 그러나 새로운 표준 치료로 허가된 사이람자와 엘로티닙 병용요법은 EGFR 경로와 VEGFR 경로를 모두 차단하는 이중억제(dual-blockade) 병용요법 전략으로, 지역이나 EGFR 변이 유형과 관계없이 표적치료제 단독에 비해 우수한 효과를 입증했다"고 설명했다. 이어 "EGFR 활성 변이 양성 비소세포폐암의 1차 치료제로서 현재 급여되고 있는 기존 표적 치료제의 3상임상 결과와 비교해 보았을 때, 사이람자와 엘로티닙 병용요법은 무진행생존기간 중앙값의 절대값이 길어, 전반적인 치료 관점에서 순차 치료를 고려했을 때 국내 EGFR 양성 변이 환자에게 새로운 1차 치료 옵션을 제공할 수 있다는 점에서 의미가 깊다"고 말했다. 삼성서울병원 혈액종양내과 임호영 교수는 "진행성 간세포암 환자의 절반 이상이 AFP 수준이 높은 상태로, 이들의 경우 일반 간세포암 환자보다 예후가 좋지 않아 미충족 수요가 매우 높았다"며 "REACH-2 임상은 생체지표인자에 기반하여 선별된 간세포암 환자를 대상으로 긍정적인 결과를 도출한 3상 임상연구로, 간세포암 2차 치료에서 위약군 대비 라무시루맙 투여군의 의미있는 전체생존기간 및 무진행생존기간 개선 효과를 보였다"고 평가했다. 한편 사이람자는 혈관내피세포성장인자 수용체-2 (VEGFR-2)에 특이적으로 결합하는 인체 면역글로불린G1(lgG1) 단일클론항체로, 암세포의 혈관생성과 관련된 신호전달과정을 저해하는 기전을 가지고 있다. 이번 승인으로 4번째 및 5번째 적응증을 추가할 수 있게 됐다. 2015년 4월 진행성 위암 치료에서 적응증을 획득한 이후 2018년 5월 보험 급여를 적용 받았다. 2018년 12월에는 전이성 대장암 치료에서 FOLFIR 병용요법으로, 비소세포폐암 2차 치료에서 도세탁셀 병용요법으로 추가 적응증을 획득한 바 있다.

메디칼타임즈=박상준 기자|메디칼타임즈 박상준 기자=시카고| EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자를 위한 일차치료 옵션으로 병용요법의 가능성을 입증한 데이터가 나와 주목된다. 현지시간으로 3일 일본 킨다이의과대학 Kazuhiro Nakagawa 교수는 미국임상종양학회(ASCO)에서 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 치료의 새로운 가능성으로 라무시무맙과 얼로티닙의 가능성을 입증한 RELAY 연구를 발표했다(Abstract 9000). 라무시무맙은 VEGFR-2 작용제 계열 표적항암제로, 국내에서도 '사이람자'라는 제품으로 판매중이다. 현재는 진행성 위암 환자에게 사용된다. 또한 얼로티닙은 1세대 EGFR TKI 제제로 폐암치료에 사용되고 있는 일차 표준 약제이다. RELAY 연구결과가 현지시간으로 3일 미국임상종양학회에서 발표됐다. 사진 내용은 주요 연구 결과. 이 두가지 약물의 병용 효과를 보기 위한 무작위 대조군 3상연구가 이번에 발표된 RALAY다. 총 449명의 환자를 분석했는데 이 중 77%가 아시아인으로 구성됐다. 국내 연구자들이 관심을 갖는 부분도 이때문이다. 또한 EGFR 돌연변이 타입은 Exon19과 Exon 21(L858R)이 각각 55%와 45%를 차지했다. 최종 결과, 라무시무맙과 얼로티닙 병용요법의 무진행 생존기간(PFS, 일차종료점)은 19.4개월로, 얼로티닙 단독 치료(12.4개월) 대비 41%의 생존율 개선효과가 나타났다(연구자 평가). EGFR 돌연변이 타입에 따른 차이는 없었다. Exon19이 확인된 환자군에서 무진행 생존기간은 각각 19.6개월과 12.5개월이었고, Exon 21(L858R)이 확인된 환자군에서는 19.4개월과 11.2개월로 집계됐다. 객관적 반응률(ORR)은 라무시무맙과 얼로티닙 병용요법군과 얼로티닙 단독군에서 각각 76%와 75%로 유사했으나, 반응유지기간(DOR)은 각각 18.0개월과 11.1개월로 차이가 보였다. 이번 연구에서는 영상학적으로 질병진행이 나타났거나, 증상적 질병 진행으로 정의한 두 번째 무진행 생존율(PFS2)도 평가했는데, 사망 사건이 낮아 제대로 평가할 수 없었다. 같은 이유로 전체 생존율(중간분석)도 나타나지 않았다. 연구 과정에서 나타난 T790M 내성 돌연변이 발생률은 라무시무맙과 얼로티닙 병용요법군에서 43%로 얼로티닙 단독군 대비(47%) 4% 정도 낮게 발생했지만 통계적으로 의미있는 차이는 아니었다. 효과를 감쇄시킨 것은 이상반응이었다. 병용요법의 특성 때문에 3등급 이상의 이상반응 발생률(72% vs 54%)과 중중 이상반응 발생률(29% vs 21%)은 더 높았으며, 그럼에도 불구하고 약물중단율은 큰 차이가 없었다. 이 연구를 주도한 일본 킨다이의과대학 Kazuhiro Nakagawa 교수는 "라무시무맙과 얼로티닙 병용요법이 얼로티닙 단독치료보다 무진행 생존기간을 40% 가량 더 늘릴 수 있다는 점은 매우 매력적인 결과"라면서 "이는 현재의 표준요법보다 더 오래 생존할 수 있다는 것을 의미한다"고 말했다. 아울러 "이 요법이 아직 전 세계에서 승인되지는 않았지만 EFGR 돌연변이 비소세포폐암 환자를 위한 초기 옵션으로 충분히 새로운 전략이 될 수 있다"고 덧붙였다. 이와 관련 프랑스 리옹 암센터 Maurice Pérol 박사는 내약성의 문제를 지적했다. 그러면서 라무시루맙 치료군에서 약물중단율이 33%로 위약군(15%)보다 높았고, 모든 등급의 고혈압 발생률이 45% 나타났다는 점 그리고 단백뇨 발생률이 34%였다는 내용의 세부 분석 결과를 공개했다. Maurice Pérol 박사는 "특히 고혈압의 경우 총 45% 발생률 중 3등급 이상이 24%나 포함됐고, 단백뇨도 3등급 이상이 3%, 3등급 이상의 출혈 사건도 2% 가량이 발생됐기 때문에 주의가 필요하다"면서 "하지만 전반적으로 질병 악화로 이어지는 경우는 없었다"고 설명했다. 덧붙여 효과에 대해서도 '모호하지 않은 무진행 생존률'이라고 표현하면서 기존에 나왔던 오래된 치료법으로 EGFR 돌연변이 폐암 치료를 상당히 개선시킬 수 있다고 강조했다. 이런 상황에서 게피티닙과 페메트렉시드/카보플라틴의 병용요법을 게피니팁 단독 치료와 비교한 연구도 발표돼 관심을 집중시켰다. 인도 타타 메모리얼 병원에서 진행된 이 연구는 350여명을 대상으로 무진행 생존율을 평가한 것으로 각각 14개월과 7개월로, 병용요법에서 49% 추가 연장 효과가 있는 것으로 나타났으며, 전체 생존율 또한 병용요법에서 55% 더 연장된 것으로 나타났다(17개월 vs 미도달). 국립암센터대학원대학교 김흥태 교수는 "한국에서도 EGFR 돌연변이 폐암 환자를 대상으로 한 순차치료 이슈가 나오고 있는데, 무조건 3세대 EGFR TKI 제제를 쓰는 것 보다 기존 치료제 조합을 통해 최적의 결과를 얻어낼 수 있음을 의미한다"면서 "연구가 다양하게 되고 있는 만큼 앞으로 나오는 연구 결과에 관심이 커질 것"이라고 평가했다. 이런 가운데 효과 및 내성 발현을 이유로 치료 순서가 주요한 이슈로 떠오르고 있는 상황에서 국내 폐암종양내과 전문가들이 이번 결과를 어떻게 분석하고 가능성을 점칠지 당분간 EFGR 돌연변이 폐암치료의 새 관심사로 떠오를 전망이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "간암 표적항암제 렌바티닙은 B형 간염 환자에서 치료효과가 좋아 국내 치료에 더 기대되는 부분이 있다." 지난 10여 년간 정체됐던 간세포성암 분야 전신항암화학요법에서 작년 8월 새로운 1차 약제가 국내 처방권에 진입했다. '렌비마(렌바티닙)'의 등장은 유일 1차 옵션이었던 '넥사바(소라페닙)' 대비 생존기간 연장 측면에서 비열등성을 확인한데 이어 40% 수준의 높은 치료반응률로 학계 많은 주목을 받았다. 무엇보다 시판허가의 배경이 된 글로벌 3상임상 REFLECT 결과를 보면, 기존 1차 약제에서 보여진 10%대의 치료 반응률을 3배 가량 끌어올렸다는 점이 강점으로 꼽힌다. 서울대병원 소화기내과 김윤준 교수(대한간학회 간행이사)는 메디칼타임즈와 만난 자리에서 "렌바티닙은 생존기간 연장 혜택을 두고 소라페닙 대비 비열등성을 확인한 유일한 약제"라며 "치료 반응률이 높다는 것은 간암의 진행을 막을 뿐 아니라 실제 종양의 크기를 줄일 수 있다는 상당한 혜택을 의미한다"고 평가했다. 이어 "일부 지표를 보면 무진행 생존기간(PFS), 질병 진행까지의 시간(TTP) 모두 기존 치료제 대비 2배 이상 연장했고 삶의 질 측면에서도 통계적으로 유의한 결과지를 보였다"면서 "특히 TTP, ORR 지표가 좋게 나왔다는 것은 추후 생존기간 연장 효과와도 연결지어 볼 수 있는 부분"이라고 설명했다. 이와 관련 최근 개정된 국내 간세포암 진료지침도 큰 전화점을 맞고 있다. 가이드라인은 유일 표적약이었던 소라페닙을 겨냥한 1차 옵션으로 렌바티닙을 새롭게 추가했으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)를 비롯한 3개 2차 약제들이 선택지에 이름을 올렸다. 1차 약제 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 다수 옵션이 업데이트되면서 전신항암화학요법에 선택폭이 한층 넓어졌다는 분석. 일단 표적항암제 1차 옵션에 선택지가 생긴데 진료현장에서 나오는 기대도 크다. 그동안 소라페닙 단독요법만으로는 생존 연장 혜택을 기대하는데 한계가 있었기 때문이다. 김 교수는 "넥사바 이후 과거 10년 동안 간세포성암에 새 치료제는 없었다. 간암 치료에 실제적으로 효과가 없던 약제도 많았고 간암 치료에 효과가 있더라도 간독성이 있거나 간 기능을 떨어뜨리는 제한점이 따랐다"며 "그런 측면에서 유일하게 대규모 3상 REFLECT 결과를 통해 1차 유효성 평가변수인 전체 생존기간을 만족한 약제로 렌비마의 진입를 주목해볼 필요가 있다"고 말했다. 실제 소라페닙 등장 이후 이어진 여타 표적항암제의 3상임상은 실패의 연속이었다. 치료효과 개선을 놓고 수니티닙, 브리바닙, 리니파닙, 엘로티닙 등의 약물이 도전장을 던졌지만 결국 소라페닙의 벽을 넘어서지는 못했던 것. 김 교수는 "그런 측면에서 렌비마의 허가 임상자료를 보면, C형 간염 환자 분포가 높았던 넥사바 연구와 달리 B형 간염 환자에서 치료 효과가 좋게나와 국내 치료에 더 기대되는 부분이 있다"고 강조했다. 그는 "임상연구에 참여한 환자의 67%가 아시아인으로, 우리나라 간암의 주요 원인인 B형 간염을 동반한 경우가 아태지역 전체 환자 중 약 84%였다"며 "상당수의 동양인 환자 더불어 B형 간염 환자에서 좋은 치료효과를 보여준 것은 의미가 크다"고 덧붙였다. "넥사바 이후 반응률 끌어올린 첫 표적약, 2차 약제 사용 허가 제도적 고려 필요" 하지만 신규 옵션의 진입에도 불구 국내 처방 접근성 문제가 지적된다. 김 교수는 "(현재 국내의 경우)새 치료제는 2차 약제가 없다는데 급여 접근성 문제가 나온다"며 "면역항암제의 임상결과는 아직 나오지 않고 있고 표적 TKI 제제의 혜택은 너무나 명백한데 환자 접근성을 제한하는 것은 굉장히 안타까운 일"이라고 의견을 냈다. 이어 "미국, 일본, 유럽에서는 렌바티닙을 쓰고 2차로 소라페닙, 레고라페닙, 니볼루맙 사용을 인정해준다. 반면 우리나라는 렌바티닙 다음의 2차 약제 사용에 임상 데이터를 요구하는 상황"이라며 "치료가 까다로운 간암 분야에 치료효과를 개선하는 신규 옵션이 어렵게 진입한 만큼 제도적 고려가 있어야지 않겠나"고 지적했다. 김 교수는 "간암 가이드라인 개정 당시에는 렌바티닙에 임상경험이 없었고 데이터가 부족했기 때문에 권고수준 A1과 A2에 일부 고민이 있었지만, 이제는 자료가 쌓이고 있고 반응률이 생존기간 개선과 연관있다는 임상 근거가 나오고 있기 때문에 점차 분위기가 바뀌어 갈 것"으로 내다봤다. 렌바티닙이 먼저 진입한 일본, 미국, 유럽 등 해외지역에서는 간세포성암 1차 치료에서 전문의 판단에 따라 렌바티닙을 자유롭게 선택할 수 있으며, 렌바티닙 치료 이후의 옵션도 다양하게 확보하는 분위기다. 일례로 호주, 영국 등에서는 렌비마의 급여가 적용되고 있는 가운데 다만 2차 치료제 스티바가(레고라페닙)의 급여는 호주에선 비용효과성 문제로 적용되지 않는다. 김 교수는 "REFLECT 연구를 보면 렌바티닙 사용 후 25.3% 환자에서 소라페닙을 사용했고, 이들 25% 가운데 처음 렌바티닙에 치료 반응을 보였던 환자는 뒤이어 소라페닙을 사용했을 때 전체 생존기간이 26개월이었다"며 "관련 임상 데이터가 축적되고 있어 2차 치료제의 사용 허가를 고려해야 한다"고 생각을 전했다. 다음은 김 교수와의 일문일답. Q. 다른 고형암과 달리 유독 신약 진입이 더뎠다. 어떤 특징 때문인가? -과거 넥사바 외 어떠한 치료제에도 효과를 보이지 못한 이유는, 간 기능이 떨어져 있는 환자를 대상으로 하기 때문에 암 치료에 대해서는 약제가 효과가 있더라도 간 기능에 대한 손상이 있어서 환자 생존기간 연장의 효과를 거두지 못했던게 크다. 일례로, 다른 고형암 환자가 해당 장기의 기능이 떨어져서 사망하는 경우는 드물지만 간암 환자는 대개 사망할 때 65% 정도는 간 기능이 떨어져서 사망한다. 따라서 간 기능을 잘 유지하는 것이 굉장히 중요하고 치료약제가 간 손상을 안 주는 것이 중요하다. 그런 의미에서 넥사바는 처음으로 간암 치료효과를 확인한 좋은 치료제다. 넥사바의 처방경험이 쌓이고 용량을 적절히 조절할 수 있게 되고 2차 약제가 개발되면서 간암 사망률 개선에 도움을 줄 수 있게 되었다. 다만 환자 상태에 따라 용량을 줄인 경우에도 삭감 사례가 나타나는 것은 걱정스러운 부분도 있다. Q. 국내 간암 가이드라인도 업데이트를 통해 1차 신규 옵션이 진입했다. -넥사바 이후 과거 10년 동안 간세포성암에 새 치료제가 없었다. 최근 렌비마(렌바티닙)라는 새 치료제가 유일하게 대규모 3상 REFLECT 연구결과를 통해 1차 유효성 평가변수인 전체 생존기간을 만족시켰으며, 소라페닙 대비 무진행 생존기간, 종양진행까지의 시간 및 객관적 반응률 개선을 확인했다. 특히 이 임상연구에는 환자의 67%가 아시아인으로, 상당수의 아시아인이 포함되었고 우리나라 간암의 주요 원인인 B형 간염을 동반한 경우가 아태지역 전체 환자 중 약 84%였다. 동양인 환자가 많이 포함된 임상연구에서 좋은 결과를 보였고, B형 간염 환자에서 좋은 치료효과를 보였다는 점도 강조하고 싶다. Q. REFLECT 임상에서 나타난 렌비마의 높은 반응률은 실제 진료현장에서 어떤 의미를 가지나. -반응률을 보인 환자가 OS 혜택을 볼 가능성이 높다는 연구도 있다. 실제 지난 1월 '2019 위장관 종양 심포지엄(2019 Gastrointestinal Cancers Symposium)'에서 발표된 일본 임상을 보면 생존기간에 혜택을 기대할 수 있다. 간암은 국소 치료도 많이 행해지며 가장 이상적인 치료법은 간이식이라고 보고된다. 간이식을 위해서는 종양의 크기가 줄어들거나 종양의 개수가 적어지는 등 간암 병기가 감소돼야 한다. 이러한 측면에서 치료법 혹은 치료제의 반응률은 의미를 가진다. 렌비마는 기존 치료제가 보여주지 못했던 반응률을 끌어올렸으며, 반응률이 높다는 것은 질병 진행을 막을 뿐 아니라 실제 종양 크기를 줄일 수 있다는 걸 의미하기 때문이다. Q. 치료효과가 기대되는 환자군은 따로 있나? -빨리 암을 줄여야 하는 환자들, 방사선 치료나 외과수술 환자는 암이 작아지거나 최소한 커지지 않도록 반응률을 빨리 보일 수 있는 렌비마가 더 유익할 수 있다. 대부분 간암 환자들 역시 간 손상 위험 등으로 시간이 많지는 않기 때문에 좋은 무기를 열어둬야 한다고 본다. 아직은 케이스가 많지 않지만 앞으로 이러한 리얼월드 데이터들이 나오면 이런 점들이 더 알려질 것 같다. Q. 약물 부작용 관련 넥사바, 렌비마 등 표적치료제의 안전성은 어떤가. -소라페닙은 복통, 설사, 탈모, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 등의 부작용이 보고된다. 렌비마의 부작용으로는 가장 흔한 이상반응으로는 고혈압, 설사, 식욕 감퇴, 피로 등이 나타났다. 고혈압의 경우 좋은 고혈압약이 많기 때문에 비교적 컨트롤이 용이하다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 10여년만에 전체 생존기간에 개선 혜택지를 내놓은 신규 간암 1차 표적 항암제의 행보가 주목된다. 새 표적약 렌비마(렌바티닙)가 기존 옵션인 넥사바(소라페닙) 대비 전체 생존기간 개선에 비열등성을 검증한데다, 주요 평가지표인 객관적 반응률 및 무진행생존기간 등에 괄목할 만한 수치를 보였기 때문. 15일 대한간암학회 주관 제13차 정기학술대회에서 간세포암에 최신 항암 치료전략에 대한 전문가 논의가 진행됐다. 발표 연자로 나선 미국 데이비드게픈의대 리차드 핀(Richard S. Finn) 교수는 표적항암제 1차 치료 전략에 이 같은 의견을 밝혔다. 글로벌 기준 2007년 넥사바가 위약과의 비교임상(SHARP 연구)을 통해 1차 치료제로 첫 진입한 이후 최근까지, 진행성 간암 1차약에는 이렇다할 선택 옵션이 부재했던 상황. 그동안 일부 3상임상에 진입한 신약후보물질들이 소라페닙과의 비교를 진행했지만 이렇다할 개선점을 확보하지 못했기 때문이다. 핀 교수는 "소라페닙은 지난 십수년간 진료현장에서 처방되며 부작용이나 독성 등에 관리 가능한 처방 경험에 강점을 가져왔다"고 운을 뗐다. 그런데 "최근 렌바티닙이 소라페닙과의 비열등성을 검증한 REFLECT 3상임상을 공개하며 전체 생존율 개선에 유의한 결과지를 보여준 것은 그래서 주목할 만하다"고 평가했다. 간세포암 영역에 1차 치료제로 3상임상에 긍정적인 평가를 받은 약물로는 첫 사례라는 점을 분명히 했다. 이에 따르면, 렌바티닙은 소라페닙과 비교해 무진행생존기간(PFS)을 비롯한 질환 악화까지 걸린 시간 등의 주요 지표를 개선했다. 특히 mRECIST 및 mRESIST 1.1 분류에 따라 객관적 반응률은 보다 높은 수치를 보였다는 것. 렌바티닙과 소라페닙의 OS 지표는 각각 13.6개월과 12.3개월로 나타났으며, 객관적 반응률 역시 렌바티닙 41%, 소라페닙 12%로 비교됐다. 또한 암환자에 주요 유효성 지표로 사용되는 무진행생존기간(PFS) 개선 측면에서 렌바티닙 7.3개월로, 소라페닙 3.6개월에 비해 유의한 개선이 관찰됐다. 핀 교수는 "이제 진행성 간세포암 분야엔 1차 표적 치료제로 선택할 수 있는 두 가지 옵션을 가지게 된 셈"이라며 "지금껏 나온 임상근거들을 토대로 충분한 논의를 진행할 필요가 있다"고 평가했다. 이어 국립암센터 박중원 교수는 1차 치료에 실패한 환자 대상의 2차 치료제에 대한 최신 지견을 공유했다. 현재 소라페닙 치료 실패 이후 사용할 수 있는 치료 옵션으로는 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등이 포진한 상황. 박 교수는 "앞으로 간세포암 항암 치료전략을 짤때는 최근 여러 옵션이 진입한 상황에서 순차적인 치료전략을 고려해봐야 한다"고 설명했다. 그러면서 "1차 치료에 실패한 이후 환자들에서 사용할 수 있는 옵션을 놓고는 임상적 결과들을 주의깊게 고려해야할 것"이라고 언급했다. 한편 최근 개정된 국내 간암 진료지침에서도 유일 표적약이었던 넥사바를 겨냥한 1차 옵션으로 렌비마가 새롭게 추가됐으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)을 비롯한 3개 2차약들이 선택지에 등장했다. 1차 약제로 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 4개 옵션이 진입하면서 선택지가 한층 넓어졌다는 평가다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 표적항암제 '사이람자'의 처방 적응증이 위암을 비롯한 대장암, 폐암으로 한층 넓어진다. 작년 5월 진행성 위암에 보험 급여가 적용된 이후, 기존 1차 치료에 실패한 대장암과 비소세포폐암 환자에서도 VEGFR-2 작용제 선택지를 넓혔다는 평가가 나온다. 특히 전이성 대장암과 비소세포폐암 2차 치료 시 각각 폴피리 병용 및 도세탁셀 병용요법으로 사용이 가능해졌기 때문이다. 최근 식품의약품안전처는 한국릴리의 표적치료제 사이람자(라무시루맙)를 전이성 대장암과 전이성 비소세포폐암에 추가 적응증을 승인했다. 이로써 사이람자는 진행성 및 전이성 위암 적응증에 이어 세 개의 적응증을 보유하게 된 것. 앞서 2015년 4월, 진행성 위암 치료에 대해 식약처 시판허가를 받은 후 2018년 5월부터 보험급여가 적용된 바 있다. 이번 식약처 허가사항에 따르면 사이람자는 베바시주맙, 옥살리플라틴 및 플루오로피리미딘을 포함한 치료 도중이나 이후에 질병이 진행된 전이성의 대장암 환자에게 FOLFIRI(이리노테칸, 폴리닉엑시드, 5-FU)와 병용요법으로 사용할 수 있게 됐다. 또한 백금을 포함한 항암화학요법 도중이나 이후에 질병이 진행된 전이성 비소세포폐암 환자에게 도세탁셀과 병용요법으로 사용이 가능하다. 다만 전이성 비소세포폐암 환자 중 EGFR 또는 ALK 유전자 종양변이가 있는 환자들은 추가적으로 이러한 변이에 대해 허가된 약제로 치료를 받았음에도 불구하고 질병이 진행된 경우에만 사이람자 치료를 받을 수 있다. 서울아산병원 종양내과 김태원 교수는 "대장암은 국내 암으로 인한 사망 원인 3위를 차지하는 질환으로 대장암 환자의 50~60%가 전이를 경험한다"며 "전체 생존기간의 15% 개선효과 및 무진행 생존기간을 21% 향상시킨 라무시루맙 임상 결과를 바탕으로, 베바시주맙에 기반한 1차 치료에도 불구하고 질병이 진행된 환자들에게 새로운 치료 옵션이 될 것"이라고 설명했다. 대장암에 대한 적응증 허가는 글로벌 3상 임상인 RAISE 결과를 근거로 한다. 여기서 사이람자와 폴피리 병용요법은 폴피리 단독요법 대비 전체 생존기간에서 15%의 개선효과를 보였다. 이어 무진행 생존기간은 21%의 유의한 연장 효과를 나타냈다. 더불어 전이성 비소세포폐암에서는 사이람자와 도세탁셀 병용요법 시 도세탁셀 단독요법 대비 사망위험을 14% 감소시켰다. 해당 적응증 허가는 3상 REVEL 결과를 토대로 했다. 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "비소세포폐암 환자의 55~80%는 국소 진행 혹은 전이가 진행된 후 진단된다"고 설명했다. 이어 "진행성 비소세포폐암은 환자 개별의 질병 진행 정도와 상태를 고려한 종합적인 치료 접근이 요구되는 가운데 라무시루맙이 1차 치료에 실패한 전이성 비소세포폐암으로 고통받는 환자들에게 하나의 치료 옵션이 될 수 있을 것"이라고 말했다. 한편 사이람자는 혈관내피세포성장인자 수용체-2(VEGFR-2)에 특이적으로 결합하는 인체 면역글로불린G1(lgG1) 단일클론항체로, 암세포의 혈관생성과 관련된 신호전달과정을 저해하는 기전을 가지고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "간세포성암 분야 신규 1차 표적 치료제가 진입하기까지 상당히 오랜기간이 지체됐다." 글로벌 기준 2007년 넥사바(소라페닙)가 위약과의 비교임상(SHARP 연구)을 통해 1차 치료제로 첫 진입한 이후 최근까지, 진행성 간암 1차약에는 이렇다할 선택 옵션이 부재했던 상황. 넥사바의 허들을 넘어선 동등 1차 표적 옵션으로서, 렌비마(렌바티닙)란 가짓수가 생겨나기까지 10년여가 걸린 것이다. 대한간암학회 학술이사인 김지훈 교수(고대구로병원 소화기내과)는 "그동안 간세포성암 환자의 생존율을 개선하기 위해 많은 신약 임상이 이어져 왔으나 2017년까지 이렇다할 성과가 없었다"며 "1차 치료에서 소라페닙 대비 생존율 개선효과를 입증한 렌비마의 처방권 진입은 그래서 주목할 만 하다"고 평가했다. 이러한 변화는 올해 8월, 미국FDA에 이어 국내 식약처에서도 간암 영역에 10년만의 신규 표적치료제로 렌비마의 최종 승인을 통보하며 그려졌다. 당초 허가 타임라인보다 빠른 결정으로 주목받은 것. 또 주요 허가당국의 결정에 앞서, 최근 개정작업을 끝마친 국내외 간암학회들의 치료 지침들에서도 1차 표준 요법으로 넥사바와 렌비마를 동등 옵션으로 권고하며 힘을 실어 주었다. 허가의 근거가 된 렌비마의 3상임상인 REFLECT 결과에는 관전 포인트가 여럿된다. 954명의 치료 경험이 없는 전이성 혹은 절제 불가능한 간암 환자들이 등록된 가운데, 한국을 포함한 아시아인 환자들이 대거 참여했다는 대목. 또 국내 간경변증 환자의 주원인으로 꼽히는 B형간염 환자가 임상에 다수 등록된 것이다. 특히 주요 간암학회들에 발표된 결과를 짚어보면, 넥사바와 비교해 전체 생존기간(OS) 개선에는 비열등성을 검증받았다. 렌비마와 넥사바의 OS 지표는 각각 13.6개월과 12.3개월로 나타났으며, 객관적 반응률 역시 렌비마 41%, 소라페닙 12%로 비교됐다. 암환자에 주요 유효성 지표로 사용되는 무진행생존기간(PFS) 개선 측면에서는 렌비마가 7.3개월로, 넥사바 3.6개월에 비해 유의한 개선이 관찰됐다. 가이드라인 1차약 권고 수준 온도차?…"임상근거 A 채택은 공통점" 한편 올해 6월 4년만에 개정된 국내 간암 진료지침에서도 유일 표적약이었던 넥사바를 겨냥한 1차 옵션으로 렌비마가 새롭게 추가됐으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)을 비롯한 3개 2차약들이 선택지에 등장했다. 1차 약제로 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 4개 옵션이 진입하면서 선택지가 한층 넓어졌다는 평가다. 다만 넥사바의 대항마로 진입한 렌비마의 근거수준은 'A2 등급'으로 권고되며, 미국 및 유럽 글로벌 가이드라인들이 동등 A 수준으로 추천한 것과는 온도차를 보였다. 이에 김 교수는 "2차약이 없다고 약제 처방에 제한을 둬서는 안 될 문제"라면서 "이번 가이드라인 내 해당 권고사항을 두고는 내부적으로도 많은 이견이 나왔다"고 설명했다. 그러면서 "일부 보수적인 측면이 있지만, 임상적인 근거는 모두 같은 A 수준으로 강력 권고하고 있다"면서 "일본의 경우 1차약으로 렌비마를 쓰고 실패한 환자에 2차약으로 레고라페닙을 사용해오고 있다. 진행성 간암 환자에서는 치료 선택지를 가능한 많이 확보하는 것이 중요할 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 '넥사바'로 대표되는 간암 표적항암제 분야 추가 선택지가 생겨났다. 넥사바(소라페닙)가 국내 허가된 2008년 이후, 신규 1차 치료제로는 10년만이다. 그런데, 최근 공개된 학회 가이드라인에서 이러한 전신항암화학요법제의 권고안을 두고 혼선을 빚고 있어 문제로 지적된다. 이제 막 등장한 1차약제를 놓고 2차 약제로의 스위칭 임상근거가 부족하다는 이유로, 미국 및 유럽지역 학회 가이던스와는 입장차를 보였기 때문이다. 주요 학회 간암진료지침들에 1차 치료제로 새롭게 권고된 렌비마(렌바티닙)는, 올해초 일본을 시작으로 미국FDA 시판허가 결정이 최근 내려지면서 하반기 국내 진입도 관측되는 상황이다. 특히 해당 약제의 경우, 임상연구 디자인을 보면 국내 분포가 많은 B형간염 환자와 한국인의 임상 참여율이 유독 높았다는 점에서 많은 관심을 받고 있다. 일단 국내 간학계 최대 학술행사인 LIVER WEEK 2018에서 첫선을 보인 대한간암학회의 최신 진료지침은, 미국 및 유럽 지역의 굵직한 간학회들과 일부 시간차를 두고 공개됐다. 2003년 첫 진료지침이 제정된 뒤 세번째 개정판격으로, 정체됐던 간암 표적치료제 시장에 신규 치료제 옵션이 대거 진입한다는 소식에 이목이 집중된 터였다. 뚜껑이 열리자 일부 잡음이 새어나왔다. 신규 항암제들이 대거 이름을 올리면서 9년만에 개정작업을 끝마친 국내 간암 가이드라인에 근거수준 설정을 두고서다. 1차 약제로 렌비마(렌바티닙)에 이은 2차 치료제 스티바가(레고라페닙), 면역항암제 옵디보(니볼루맙), 카보잔티닙, 라무시루맙 등을 새롭게 추가해 넣은데엔 차이가 없었다. 더욱이 렌비마와 관련해선 유럽간학회(EASL), 미국간학회(AASLD), 일본 및 아태지역 등 지침에서는 넥사바와 동등 옵션으로 근거등급 A 수준(국내 A1 동일)에 권고했다. 전체 생존기간이나 무진행생존기간, 객관적 반응률에 비열등성을 검증한 임상근거를 저울질 한 결과였다. 하지만 주요 학회들과 달리, 2차약제 스티바가와의 약물 스위칭 임상 근거가 부족하다는 이유로 선택 근거를 다소 낮은 A2로 차이를 보인 것이다. 정작 학계 내부적으로도 의견이 분분하다는게 문제. 2차약 임상 근거가 없다는 이유로 1차 치료제의 임상근거를 조정하는 것에는 일부 혼선이 따를 수 있다는 지적이 나오는 것이다. 특히 간암이 전이와 재발이 흔하고 5년 생존율이 낮은 만큼, 초치료 약제의 선택이 중요한 상황에서 보다 신중한 접근이 필요하다는 얘기였다. 추가 선택지의 등장은, 오랜 기간 유일 옵션에 기댈 수밖에 없던 간암 환자들에겐 분명 환영받을 일이다. 간암 분야엔 전신항암요법으로 신규 항암제들의 처방권 진입이 유독 더뎠던 터라 더 그렇다. 표적항암제라는 특성상 내성 환자나 불응 환자에선 딱히 치료적 방안이 없었기 때문이다. 여전히 넥사바 치료에 실패한 말기 간암 환자들이 인터넷 까페를 수소문해 갑상선암약으로 먼저 허가를 받은 렌비마의 오프라벨 처방 가능 병원을 알아보는 광경도 이러한 분위기를 짐작케 한다. 그런데 이제 막 이름을 올린 신규 치료제들에 전문가 컨센서스의 필요성이 제기되는 것은 짚어야 할 문제 아닐까. 최근 서울에서 열린 아태지역간암 전문가 회의에서, 치료적 혼선을 줄이기 위해 통합 간암 가이드라인이 필요하다는 참석자들의 제안도 이를 대변해준다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 아태지역 글로벌 간암 가이드라인의 통합 작업이 닻을 올린다. 국내외 간암 가이드라인들의 업데이트가 빨라지면서 나타나는 일부 혼선을 최대한 줄여보겠다는 취지에서다. 6일부터 3일간 서울 그랜드하얏트서울 호텔에서 진행되는 제9차 아태지역 간암전문가회의(Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting, 이하 APPLE)에서는 주요 학회들의 최신 진료지침이 공개됐다. 가이드라인별 발표가 끝난 후, 외국에서 참석한 한 전문가는 "발표된 간암 가이드라인마다 일부 온도차를 보여 받아들이는데 혼선이 따를 수 있다"면서 "향후 이러한 간극을 좁힐 계획이 있는지" 질의했다. 이에 대해 진료지침 개정 세션에 좌장으로 자리한 한광협 교수(연세의대 소화기내과)는 "세계 각국의 가이드라인을 하나로 통합하는 작업은 현실적으로 어려움이 따른다"면서 "가이드라인에 반영된 임상 리소스 마다 차이를 보이고 전문가 합의과정에서도 입장차가 나오기 때문"이라고 말했다. 그러면서 "지금껏 발표된 임상근거를 통합 분석하고 글로벌 간암 전문가들이 참여하는 워크숍을 조만간 진행해, 학계 컨센서스를 한데 모은 APPLE 가이드라인을 준비할 계획에 있다"고 답했다. 이번 학회에서 발표된 가이드라인 모두는 최근 업데이트를 끝마친 개정판격으로 간세포암종의 진단부터 치료, 이식, 예방 전략에 걸쳐 세부적인 변화들을 담아냈다. 그 가운데 글로벌 간암 진료지침의 핵심 축을 담당하는 미국간학회(AASLD)와 유럽간학회(EASL)를 필두로 아태지역간암학계(APASL), 대한간암학회의 진료지침이 한 자리에서 비교 발표된 것이다. 여기서 환자의 병기 분류와 치료 전략의 알고리듬 세분화, 간암 환자에 빈도가 높은 경동맥화학색전술(TACE) 정의와 시행, 전신화학요법 등의 활용 전략에는 다소 차이를 보였다. 하지만 미국과 유럽, 일본 등 주요 진료지침에선, 임상근거를 확보한 표적약 렌비마(렌바티닙)가 기존 1차 옵션이었던 넥사바(소라페닙)와 동등한 수준으로 강력 권고됐다는데 큰 이견은 없었다. 특히 이러한 변화의 초석이 된 유럽간학회와 미국간학회의 올해 진료지침에서는 10여년간 1차약 지위를 누려온 소라페닙과 대등한 옵션으로 렌바티닙을 '근거등급 A 수준(국내 A1 동일)'으로 강력 권고했다는게 주목할 변화였다. 한편 표적 선택지가 별로 없었던 이전과 달리 다양한 신약들의 임상근거를 고려해 1차 약제 렌바티닙에 이어 2차 옵션 스티바가(레고라페닙), 옵디보(니볼루맙), 카보잔티닙, 라무시루맙 등 다양한 약물 선택지가 추가됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 2주 앞으로 다가온 아태지역 간암 전문가회의에서, 글로벌 간암 치료지침이 동시 발표된다. 전세계 간학계 양대산맥으로 거론되는 유럽간학회(EASL), 미국간학회(AASLD) 최신 진료지침에 더해 최근 3차 개정본을 발표한 대한간암학회 가이드라인이 한 자리에서 비교된다는 대목이다. 특히 3개 가이드라인에는, 지난 10년간 독점 표적약 자리를 차지했던 넥사바(소라페닙)에 동등한 1차 선택지로 '렌비마(렌바티닙)'가 이름을 올린다. 최신 글로벌 간암 가이드라인은 내달 6일부터 8일까지 3일간 서울 그랜드하얏트서울 호텔에서 개최되는 제9차 APPLE 2018(The 9th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting)에서 소개될 예정이다. 무엇보다 이들 진료 지침 변화에 가장 큰 화두는, 표적항암제에 선택지가 생겨났다는 점이다. 지난 10년간 간암이 생산성이 높은 40대 남성에서 사망률 1위를 차지하고 있지만, 약물 치료 영역에서 만큼은 소라페닙 이외 별다른 선택지가 없던 상황이었다. 하지만 최근들어 학계에서는 다양한 신약들의 임상근거를 고려해 1차 약제 렌바티닙에 이어 2차 옵션 스티바가(레고라페닙), 옵디보(니볼루맙), 카보잔티닙, 라무시루맙 등 다양한 약물 선택지를 추가했다. 특히 이러한 변화의 초석엔, 업데이트를 가장 먼저 끝낸 유럽간학회 진료지침에서 가장 먼저 보여졌다. 해당 간세포암 환자에서 소라페닙과 동등한 약물 옵션으로 렌바티닙을 '근거등급 A 수준(국내 A1 동일)'으로 강력 권고했다는 부분. 이는 4년만에 개정판을 선보인 국내 간세포암종 진료 가이드라인에도 일부 반영됐다. 다만 국내의 경우 1차약의 근거수준을 두고는 학계 내부적으로도 의견이 분분한 상황이다. 2차약 부재로 인해 렌바티닙의 선택 근거를 다소 낮은 A2로 매긴 것에는 의문이 따른다는 지적이 나오는 것. 지난 6월 대한간학회 학술대회(The Liver Week 2018) 간암 가이드라인 발표 당시 의료계 일각에선 "렌바티닙의 경우 소라페닙 대비 비열등성 검증을 받은데 이어 일부 치료적 반응률은 앞서는 결과를 보여주고 있다"면서 "어느 나라에서도 2차약 임상 근거가 없다는 이유로 1차치료제의 임상근거를 강등하는 것은 이해되지 않는 결정"이라는 의견이 제기된 이유다. 때문에 이번 글로벌 간암 전문가 미팅에서는 간암 표적옵션의 지위를 두고, 어떠한 논의들이 오갈지에도 귀추가 주목된다. 한편 간암 1차 옵션에 신규 치료제(렌바티닙)가 비열등성을 검증받으며 입성한 것은 10년만이다. 2013년 수니티닙(SUN 임상), 브리바닙(BRISK-FI 임상), 2015년 리니파닙(LIGHT 임상) 등이 도전장을 던졌지만 소라페닙 대비 개선효과에 실패하며 마땅한 치료 선택지가 없던 상황이었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 4년만에 개정된 국내 간암 진료지침에서 신규 항암제들이 대거 이름을 올렸다. 유일 표적약이었던 넥사바(소라페닙)를 겨냥한 1차 옵션으로 렌비마(렌바티닙)가 새롭게 추가됐으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)을 비롯한 3개 2차약들이 선택지에 등장했다. 다만 넥사바의 대항마로 진입한 렌비마의 근거수준은 'A2 등급'으로 권고되며 온도차를 보였다. 국립암센터 박중원 교수는 15일 그랜드하얏트인천에서 열린 대한간학회 학술대회(The Liver Week 2018)에서, 2014년 이후 4년만에 개정된 간세포암종 진료 가이드라인의 주요 변화를 발표했다. 대한간암학회와 국립암센터가 주도한 이번 가이드라인 개정작업은, 간암가이드라인이 첫 제정된 2003년 이후 세 번째 결과물로 주목받았다. 국립암센터 박중원 교수는 "개정위원회는 2014년 가이드라인 발표 이후 지난 4년간 새롭게 발표된 신규 임상결과들과 전문가 컨센서스를 종합해 작년 여름부터 1년간 개정작업을 진행해왔다"고 운을 뗐다. 그러면서 "가장 큰 변화는 1차 치료 전략에 추가해 2차 치료법을 제시했으며 진단 및 치료 외에 감시검사, 보조요법 등에 처음으로 권고사항을 마련했다"면서 "이전 간암가이드라인들이 서술적 진료지침이었다는 한계점을 보완하기 위해 이번 개정작업에는 최선 및 차선책을 함께 제공하는데 집중했다"고 강조했다. 변화는 진행성 간세포암종의 치료제 부문에서 두드러졌다. 1차 약제로 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 4개 옵션이 진입하면서 선택지가 한층 넓어졌다는 평가다. "1차약 렌바티닙 권고수준 두고 전문가 의견 분분"… 2차약 스티바가 강력권고, 면역항암제 옵디보 신규 추가 무엇보다 소라페닙 이외 표적치료제들과 최신 면역항암제(니볼루맙)의 등장이 변화의 중심에 섰다. 먼저 가이드라인에는 전신 치료요법에 있어 렌바티닙을 새롭게 추가했다. 이에 따르면, 렌바티닙은 Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0~1의 양호한 전신상태를 가지고 종양면적이 전체 간의 50% 미만인 간세포암 환자에서 ▲국소 림프절, 폐 등의 간외전이가 있는 경우 ▲Vp3 이하 간문맥침범이 있는 경우 ▲ 다른 치료법들에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우에 '근거수준 A2'로 권고된 것. 박 교수는 "과거와 달리 면역항암제 등 신규 옵션들이 대거 진입하면서 표적치료제와 면역치료 등을 가르지 않고 전신치료법으로 한데 묶었다"고 소개했다. 이어 "렌바티닙의 경우 논의과정에서 근거수준 A1이냐 A2냐를 두고 내외부적으로도 전문가 의견이 분분했지만, 일단 2차 치료전략에 대안이 없다는 점을 반영해 A2로 근거등급을 정리했다"고 설명했다. 1차 치료에 실패한 환자를 대상으로 한 차선책(2차 치료)에도 권고사항이 처음으로 마련됐다. 이 중 표적신약 '스티바가(레고라페닙)'는 간기능이 보존돼 있고, 전신수행능력이 좋은 간세포암종 환자에서 소라페닙에 실패한 환자들에 2차 치료제로 '근거수준 A1' 등급으로 강력 권고됐다. 최근 2차약제로 미국FDA에 허가된 옵션이 레고라페닙이었다는 점을 반영한 결과였다. 이와 관련 면역항암제 '옵디보(니볼루맙)'도 FDA 등에 소라페닙 치료 후 2차 치료제로 조건부 신속승인을 받으면서, 이번 개정된 가이드라인에서도 근거 수준은 다소 약하지만 소라페닙 실패 환자에 차선책으로 '근거수준 B2'로 추천됐다. 니볼루맙이 해당 환자들에서 객관적 반응률 20%, 중앙 반응 지속기간 9.9개월, 12개월 생존율 60%의 치료성적을 보였다는 결과를 근거로 했다. 한편 카보잔티닙과 라무시루맙도 새롭게 추가됐다. 경구용 분자표적치료제인 카보잔티닙은 소라페닙 포함 2가지 이하의 전신치료에도 불구하고 간세포암종이 진행한 환자에서 '근거수준 B1'으로 권고됐다. 이외 라무시루맙은 소라페닙 치료에도 간세포암이 진행하거나 부작용으로 치료를 중단한 환자, Child-Pugh 등급 A의 간기능과 전신상태 ECOG 0~1이면서 혈청 알파태아단백 400ng 이상인 환자에서 '근거수준 B2'로 추천됐다. 한편 이번 개정작업은 44명의 소화기내과, 종양내과, 외과, 영상의학과, 방사선종양학과 등의 관련 전문가가 참여해 증거 중심 리뷰를 거쳤다고 밝혔다. 이에 따라 741편의 최신 의학논문이 리뷰를 거쳐, 15개 항목에서 총 66개 권고사항이 담겼다.

메디칼타임즈=이창진 기자 간세포암 진단기준과 약제 권고안을 담은 한국형 진료 가이드라인이 공개됐다. 박중원 회장. 대한간암학회(회장 박중원)는 15일 그랜드 하얏트 인천에서 열린 'Liver week 2018' 행사에서 개정된 간세포암종 진료 가이드라인을 발표했다. 국립암센터와 공동으로 마련한 가이드라인은 2003년 제정된 이후 2009년에 이어 2014년 개정돼 이번이 세 번째이다. 3차 개정판은 44명의 다학제 전문가들이 모여 15개 항목 66개 권고사항을 도출했다. 각 권고사항은 임상적 근거에 따라 3개 근거수준(A, B, C)과 2개 권고수준(강함, 약함)으로 분류했다. 가장 큰 특징은 보조적 영상소견과 치료 약제를 가이드라인에 명시했다는 점이다. 역동적 조영증강 MRI와 CT 뿐 아니라 처음으로 간세포특이조영제 MRI 간담도기 씻김 현상을 진단기준에 담아 진단의 민감도를 높였다. 특히 1차 치료제 렌바티닙 효과와 적응증 증거 평가 및 권고등급을, 2차 치료제 레고라페닙과 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 증거 평가 및 권고등급을 제시했다. 새로운 치료법인 사이토카인 유도 살해세포를 이용한 보조요법을 평가했으며, 소라페닙과 통상적 경동맥화학요법 병행치료 최신 연구결과도 권고사항에 포함했다. 이어 초단파 소작술과 같은 새로운 국소치료술과 경동맥방사선색전술 그리고 간절제술과 간이식, 체외 방사선치료 증거 평가 및 권고등급을 조절했다. 이외에 예방 항목에서 C형 간염 치료제 DAA 문제를 정리했고, 커피가 만성 간질환 환자의 간세포암종 예방에 도움이 된다는 점을 명시했다. 박중원 회장(국립암센터 간암센터 교수)은 "간세포암종 환자의 특성과 진료여건을 반영한 가이드라인으로 우리나라 뿐 아니라 세계 가이드라인에 참고가 될 것"이라면서 "새로운 치료법과 약제에 대한 임상적 근거가 축적되는 대로 가이드라인에 지속 반영해 환자의 조기진단과 생존율 개선에 기여하겠다"고 강조했다.