메디칼타임즈=허성규 기자최근 당뇨병 환자가 증가하면서 당뇨병 환자들이 겪는 다양한 합병증에 대한 적절한 치료와 예방의 필요성이 강조되고 있다.특히 최근에는 당뇨병에서 비만과의 연관성이 높은 만큼 비알콜성지방간 등에 대한 우려도 커지고 있다.이에 대전을지대학교병원 홍준화 교수를 만나 제2형 당뇨병과 비알콜성지방간과의 연관성과 이에 따른 약제의 선택 등에 대해서 들어봤다.대전을지대학교병원 홍준화 교수우선 홍준화 교수는 "일단 제2형 당뇨병 자체가 비만에서 시작되는 원인적인 부분들과 관련성이 높고 또 비만 자체가 비알코올성 지방간에 영향을 많이 준다"며 "당뇨병 환자, 특히 비만한 환자에게는 인슐린 저항성이 문제인데 이 경우 인슐린이 과잉되고, 이로 인해 지방이 더 많이 축적되게 된다"고 설명했다.■비만한 당뇨병 환자, 비알콜성지방간으로 악순환이어 "간에 지방이 많이 쌓이면 간 기능이 떨어져 다시 혈당 조절을 악화시키는 악순환으로 이어져 비만한 당뇨병과 비알콜성 지방간은 떼려야 뗄 수 없는 관계가 되는 것"이라고 전했다.그는 "반면 1형 당뇨병 환자의 경우 인슐린 자체가 없어 오히려 간 수치는 깨끗한 부분이 있다"며 "결국 밸런스 있게 영양분을 조절하고 거기에 맞는 인슐린 분비가 이뤄져야 하는데 이런 부분이 어려워지는 것"이라고 언급했다.문제는 간에 쌓인 지방세포들이 염증을 유발하기 때문에 간세포가 다시 손상을 입고, 염증 단계가 된다는 점이다.특히 염증 단계가 지속될 경우 간경화로, 또 이런 과정이 지속되면 간암으로 넘어가게 되는 경우가 생기는 만큼 이를 사전에 차단할 필요가 있다.또한 현재 당뇨병 환자 특히 비만한 환자 중 상당수가 비알콜성지방간을 가지고 있을 가능성이 크다는 점도 우려를 키운다.홍준화 교수는 "사실 현재 당뇨병 환자에서 비알콜성지방간의 동반 비율은 모른다는 답이 적절하다"고 말했다.이는 비알콜성 지방간의 기준들이 다양하고, 또 이 경우 비만한 환자는 대부분 다 이를 가지고 있다고 보면 되지만 유병률이 충분히 평가되고 있지 않기 때문이라는 설명이다.그는 "여기에 비만하지 않아도 비알콜성지방간의 유병률이 19% 정도로 보고 있고 추정하건데 비만한 당뇨병 환자 중 60%에서 70%정도는 이를 가지고 있을 것으로 보고 있다"며 "즉 대부분 다 동반돼 있을 가능성이 높지만 실제 진단이 이뤄지기가 어렵다는 점에서 정확히 파악되지 않는 것"이라고 언급했다.실제로 비알콜성지방간을 확인하기 위해서는 MRI 혹은 조직검사를 진행해야하고, 초음파의 경우 100%를 장담할 수 없어 간접적으로 추정할 수밖에 없다는 것.■ 비알콜성지방간 우려 환자에 SGLT-2i+TZD, 효과 기대결국 비알콜성지방간의 가능성이 있는 비만한 당뇨병 환자의 경우 이들에 대한 적절한 약제를 선택하는 것이 중요하다.홍준화 교수는 비알콜성지방간 우려 환자에서 SGLT-2i와 TZD의 병용의 효과가 클 것으로 기대하고 있다.홍준화 교수는 "비알콜성지방간의 치료의 첫 번째는 체중을 줄이는 것으로, 체중이 7% 정도 빠진다면 간에 있는 지방이 줄어들 것으로 보고 있다"며 "또 간에 작용되는 약제가 있지만 이들은 간의 손상을 줄여주지만, 간에 있는 지방을 빼주는 것이 아닌 만큼 간 자체를 좋게 만드는 데는 한계가 있다"고 전했다.홍준화 교수는 "당뇨병 치료제 중에서 지금 SGLT-2 억제제의 경우 먹은 당중 70g 정도의 탄수화물이 빠지는 효과를 줘, 약 280칼로리가 몸에서 빠지는 효과를 줘서, 혈당도 떨어뜨리고 체중을 감소시키는 효과가 있다"며 "또 상대적으로 내장지방을 줄이는데 효과가 있어 지방간에도 효과가 있을 수 있다는 자료들이 많이 나오고 있다"고 전했다.홍 교수는 "또 TZD라는 약제의 경우 지방을 재분배하는 효과를 가지고 있다"며 "원래 지방이 있어야 할 자리, 즉 피하지방에 있으면 건강에 나쁘지 않은데, 내장지방으로 가는 것이 문제인데, TZD는 이들의 위치를 재분배하는 효과가 있다"고 소개했다.즉 TZD의 경우 이소성지방을 피하지방으로 보내줘, 약을 먹으면 지방이 늘어난 것처럼 보이지만 실제 안에는 깨끗해지는 효과를 낸다는 것.그는 "결국 SGLT-2i와 TZD를 같이 쓴다면, 살이 빠지고 쌓이는 지방을 또 밖으로 보내주기 때문에 좀 더 좋은 개선 효과가 있을 것으로 보는 상황"이라며 "현재까지 큰 임상 결과는 부족하지만, 몇몇 데이터들을 모아보면 개선에 가능성이 있다는 점에서 이런 장점을 기대할 수 있다"고 말했다.홍준화 교수는 "또 지난해 4월부터 메트포르민이라는 당뇨병 기본 약제와 해당 성분들의 병용이 급여가 됐기 때문에 조금 더 손쉽게 접근할 수 있게 됐다"며 "즉 당뇨병 환자에게 지방간이 있다면 이를 더 선호할 수 있겠다는 방향성을 제시할 수 있는 것"이라고 제시했다.다만 해당 조합의 경우 비알코올성 지방간의 염증이나 섬유화 정도를 좋게 만들어 줄 수 있느냐에 대해서는 증명해야 할 부분이 남아있다고 덧붙였다.아울러 홍준화 교수는 "이 약제 조합의 장점은 체중 감량 이후 다시 체중 증가 등으로 이어질 때 간을 보호해 주는 효과가 있다는 점이 아닐까 생각한다"며 "실제로 생각보다 체중이 늘고 생활습관 교정이 안 돼서 악화가 됐을 때 지방간이 그렇게 악화되지 않다는 부분도 있어 이런 경우 해당 약제의 조합을 생각해 볼 필요가 있다"고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자마이크로바이옴 기반 신약개발 임상이 활발해지는 등 장내미생물과 질병의 상관관계가 부각되면서 대한전립선학회도 접점 찾기에 나섰다.소변은 무균 상태라는 통념과 달리 소변 내 세균의 존재가 알려지면서 방광내 미생물군집이 전립선염 등 주요 질환 발현에 영향을 미치거나 반대로 발병 예측의 바이오마커(생체지표)로 활용할 가능성이 있다는 것이다.5일 전립선학회는 차바이오컴플렉스 대강당에서 제30회 정기학술대회를 개최하고 전립선암을 비롯한 전립선염, 전립선비대증 분야의 최신 이슈 및 지견을 공개했다.학회는 전립선비대증과 전립선염 세션을 통해 마이크로바이옴과 질병간의 상호관련성을 진단했다.마이크로바이옴은 미생물군집(microbiota)과 유전체(genome)의 합성어로 인간 몸속에 공생하는 미생물 집단을 의미하는데 항생제의 과도한 사용이나 식습관, 생활습관, 유전적 요인 등에 의해 장내 미생물 생태계의 균형이 깨질 수 있다.5일 전립선학회는 차바이오컴플렉스 대강당에서 제30회 정기학술대회를 개최하고 마이크로바이옴과 비뇨기질환과의 상관성에 대해 진단했다.최근 각종 연구를 통해 마이크로바이옴이 장내 미생물로 끝나지 않고 조현병이나 우울증, 아토피피부염, 자폐 등의 실질적인 증상 발현으로 이어진다는 보고가 지속되고 있다. 마이크로바이옴 기반 신약 개발 역시 미생물 생태계 조성을 통해 질환을 치료한다는 개념에 착안한다.'마이크로바이옴과 전립선비대증과 전립선염'을 발표한 권세윤 동국의대 비뇨의학과 교수는 "소변이 무균상태라는 학설은 10년 전까지 지속됐지만 인식이 변하고 있다"며 "2004년 소변 내 박테리아의 존재를 확인한 연구에 이어 2012년에는 성인 여성 방광에서 박테리아 식별을 최초로 보고했다"고 밝혔다.그는 "특히 16S rRNA 분석이 발전, 차세대 염기서열분석인 NGS가 등장했다"며 "NGS와 함께 2014년 새로운 세균 배양법도 발견돼 비뇨의학 분야에서 마이크로바이옴 연구가 불붙고 있다"고 소개했다.인간 소변에서 562종의 박테리아가 확인되면서 학계의 관심사는 박테리아의 균종이나 양의 차이가 염증 등 증상 발현과 유기적인 관련성이 있냐는 것으로 확장되는 추세다.2016년 공개된 연구는 미생물이 비뇨기 건강을 증진시키는지, 아니면 요로질환을 유발시키는지 확인하기 위해 기획됐다. 연구진은 절박성요실금(UUI)을 가진 여성 및 일반 무증상 여성에서 각각 소변 샘플을 채취해 유전자 증폭 후 염기서열 분석을 실시했다.그 결과 절박성요실금 환자와 일반인 모두 박테리아 균총의 존재를 확인했지만 절박성요실금 환자에선 미생물의 다양성이 감소된 상태라는 것을 발견했다. 연구진은 "연구를 통해 방광내 미생물들이 UUI의 병태생리학에 중요한 역할을 할 수 있고 이는 미생물 다양성의 상실이 임상적 심각성과 관련이 있을 수 있다는 것을 암시한다"고 결론내렸다.다만 질병의 결과로 미생물 다양성이 감소한 것인지, 다양성 감소가 절박성요실금으로 발현됐는지 인과관계는 불분명하다.권세윤 교수는 "세균 E. coli(Escherichia coli)에 의한 방광염이 발생할 수 있는 것처럼 방광내 균총 균형이 대사증후군과 전립선비대증과 관련이 있다는 연구가 나오고 있다"며 "최신 연구는 남성들에게서의 하부 요로 마이크로바이옴의 감소가 하부요로증상(LUTS)과 관련이 있다고 보고했다"고 말했다.해당 연구는 전립선확대(BPE)/LTUS 수술을 받은 28명과 비수술군 21명에서 각각 소변 샘플을 채취해 미생물군을 분석했다.EQUC 방식으로 조사했을 때 비수술군 96%에서 박테리아가 검출된 반면, 수술군에선 29%만이 검출됐다. 16S 시퀀싱 방식으로 조사해도 결과는 80%, 27%로 비슷했다.권 교수는 "앞서 연구에서 보듯 마이크로바이옴은 방광 질환과 밀접한 관련성을 보이는데 호기성 세균이나 혐기성 세균 등 특정 균주가 과도해지는 경향을 보인다"며 "혐기성 세균이 만성 전립선 증상과 관련이 있다는 연구가 많이 나왔다"고 설명했다.그는 "방광 질환자와 정상인을 비교하면 채소 등 섬유질을 섭취해야 증가하는 프레보텔라(Prevotella) 균종의 감소가 특징적으로 관찰된다"며 "프레보텔라 감소는 비알콜성지방간 환자에서도 주로 관찰된다"고 밝혔다.이어 "전립선염과 만성골반통증증후군(CPPS)을 가진 환자군과 정상군의 소변 샘픔을 비교하면 역시 프레보텔라의 감소가 관찰된다"며 "다만 지금까지 연구는 마이크로바이옴의 변화가 질환의 원인인지 결과인지, 또 직접적, 간접적으로 영향을 미치는지 불명확하기 때문에 항생제 위주의 전립선염 치료에 아이디어를 얻는 차원에서 접근해야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 국내 제약바이오사들의 주가가 R&D 모멘텀과 글로벌 임상 진행, 기술수출 상황에 따라 크게 요동치면서 올해 진행되는 임상 파이프라인과 허가 일정에 대한 관심도 고조되고 있다. 한미약품의 항암제 FLT3 임상 1상, 유한양행의 3세대 비소세포폐암치료제인 YH25448의 1상 종료, 종근다의 헌팅턴증후군 치료제 CKD-504의 미국 임상 1상 개시, 대웅제약 나보타의 미국 FDA 허가 등이 주가를 좌우할 모멘텀으로 꼽힌다. 먼저 작년 말 LAPS-Tri agonist와 LAPS-Insulin의 임상을 진행 중인 한미약품은 올해 1분기 당뇨병 치료제 LAPS-Combo, 선천성 고인슐린증 치료제 LAPS-GGG analog, 단장증후군 치료제 LAPS-GLP2 analog, 항암제 HM43239(FLT3 저해제)의 임상 1상 개시가 예정돼 있다. 스펙트럼사에 기술이전 된 호구증 감소증 치료제 롤론티스는 1분기 임상 3상의 중간 결과 발표가 예정돼 있고 제넨텍에 기술이전 된 항암제 HM95573는 글로벌 임상 2상 개시 및 6월 ASCO 학회에서 임상 1상 결과 포스터 발표가 기대된다. 녹십자의 모멘텀은 선천성 면역결핍증에 사용되는 IVIG 혈액제제와 헌터증후군 치료제 헌타라제가 모멘텀으로 기대를 받고 있다. 녹십자는 2016년 11월 IVIG와 관련 미 FDA로부터 자료보완을 요청받았지만 올해 1분기 허가 재신청서를 제출, 상반기 내 최종 시판허가를 받게되면 2분기부터 미국 물량 출하가 가능해 진다. 이어 헌터라제는 2분기부터 미국 임상 2상에 진입한다. 유한양행은 1분기 비소세포폐암 치료제 YH25448의 임상 1상 종료와 함께 학회 포스터 발표가 기대되고 2분기에는 임상 2상이 종료된다. YH25448은 2015년 오스코텍으로부터 기술이전 한 3세대 비소세포폐암치료제로 올해 10월 임상 2상 환자들에게 투여가 완료되면 향후 기술이전을 논의할 수 있을 것으로 기대된다. 이어 면역관문억제제 YH24931과 당뇨·비알콜성지방간 치료제 YH25724도 1분기 임상 1상 개시가 예정돼 있다. 이뮨온시아로부터 도입한 면역관문억제제(PD-L1 타겟) YH24931과 제넥신으부터 도입한 당뇨, 비알콜성지방간 치료제인 YH25724도 1분기에 임상 1상을 개시함에 따라 주가에 모멘텀으로 작용할 전망이다. 종근당은 1분기 자가면역질환 치료제 CKD-506의 유럽 임상 2상 개시, 헌팅턴증후군 치료제 CKD-504의 미국 임상 1상 개시가 예정됐다. CKD506 자가면역치료제(HDAC6 저해제)는 작년 4분기 유럽에서 임상 1상이 종료됐고 올해 상반기 임상 2상 실시가 예상되며 이에 따라 내년부터 본격적인 글로벌 라이센싱에 관한 논의가 진행될 것으로 전망된다. 희귀질환인 헌팅턴증후군 치료제 CKD504의 경우 4분기 미국에서 임상 1상 IND 제출이 완료됨에 따라 상반기 내에 임상 1상 개시가 예상된다. 대웅제약은 APA(P-CAB) 기전의 항궤양제와 PRS 섬유증 치료제 등의 임상을 진행하고 있지만 주가를 움직일 모멘텀으로는 보툴리늄 톡신 제제 나보타의 미국 허가가 최우선으로 꼽힌다. 대웅제약은 11월초 열흘간 나보타에 대해 제2공장의 FDA 실사를 진행했다. 제2공장은 임상시료를 생산한 제1공장과 함께 향남에 위치해있으며 1,2공장을 합하면 최대 750만 바이알의 나보타를 생산할 수 있다. 이미 대웅제약은 메로페넴 항생제의 미국허가를 받으면서 FDA에 제출하는 허가서류(CTD, 국제공통기술문서) 작성경험이 있고 장기간의 KGMP 생산시설 운영 경험을 바탕으로 cGMP 경험이 많은 컨설팅 업체의 도움을 받아 FDA 실사를 준비해왔다는 점에서 허가 가능성이 높다는 게 업계의 평이다. 동아에스티는 올해 당뇨병성신경병증 치료제 DA-9801의 미국 3상 임상이 예정돼 있다. DA-9801의 주된 기전은 NGF (Nerve Growth Factor) 수치를 정상 수준으로 증가시켜 신경을 재생시키는 것으로 다양한 전임상 동물 모델 평가에서 DA-9801의 통증 감소 및 신경 재생효과가 확인됐고 미국에서 실시된 임상 2상도 성공적으로 완료돼 기대감을 모은다.

메디칼타임즈=이석준 기자LG생명과학은 20일 길리어드(Gilead)사가 '카스파제(Caspase) 저해제'의 C형간염 적응증 임상을 중단했다고 밝혔다. 회사측은 "길리어드사가 C형간염 및 비알콜성지방간을 적응증으로 임상을 진행해왔지만, C형간염 적응증의 임상 과정에서 일부 부작용으로 임상 중단을 오늘 발표했다"고 말했다. 이어 "별도로 진행하는 비알콜성지방간 적응증의 개발 방향은 길리어드 측과 협의할 예정"이라고 설명했다.

메디칼타임즈=정인옥 기자지방간 환자일 수록 비만일 경우가 많다는 주장이 제기됐다. 최근 대한간학회가 ‘간의 날’을 맞아 ‘비만과 지방간’이라는 주제로 특별 좌담회에서 성균관대 조용균 교수는 이같이 주장했다. 조 교수는 "비알콜성지방간 환자의 50-90%에서 비만이 관찰된다”며 “체질량지수가 상승할수록 비알콜성지방간 질환의 위험성이 증가하며, 간 손상의 정도가 심해진다"고 밝혔다. 이어 간학회 서동진 회장은 “ 직장인들의 60~70% 정도가 지방간이 있다는 것은 현대인의 건강에서 지방간이 위험수위에 달했다는 것을 말해주고 있다”고 말했다. 서 회장은 “지방간을 적절하게 관리하지 않으면 장기적으로 지방성 간염, 간경변증을 초래할 수 있다는 점에서 매우 중요하다”고 강조했다. 이 밖에도 한림의대 박상훈 교수는 “지방간의 치료는 지방간 질환을 일으키는 기저 질환(대사증후군)의 치료가 중요하다”며 “먼저 식이요법, 체중감걍 등 생활습관의 변화가 필요하고 그외 당뇨 및 인슐린 저항성 치료, 고지혈증 치료, 산화 스트레스의 예방 및 치료, 우루소디옥시콜린산 등의 간세포 보호제 사용을 권할 수 있다”고 밝혔다. 이밖에도 ▲ 성균관대 의대 박용우 교수가 ‘한국인의 비민 및 비만치료의 최신지견’을, ▲ 성균관대 의대 조용균 교수가 ‘비만과 지방간질환’을, ▲한양의대 손주현 교수가 ‘지방간질환의 자연경과’를, ▲한림의대 박상훈 교수가 ‘지방간질환의 치료’를 각각 발표했다.