메디칼타임즈=최선 기자항정신병 약제 중 항콜린 성격의 약물에서 폐렴 위험이 최대 78% 높아진다는 연구 결과가 나왔다.폐렴이 조현병 환자의 사망 원인 중 4위를 차지하고 있는 만큼 약제 선택에 있어 보다 신중할 필요가 있다는 것이 연구진의 판단이다.네덜란드 암스테르담의대 정신건강의학과 쥬렌 루윅스 등 연구진이 진행한 항정신병 약물과 폐렴 위험성 연구 결과가 국제학술지 JAMA Psychiatry에 26일 게재됐다(doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.1441).항정신병 약물 중 클로자핀은 관찰 연구에서 호흡기계 이상반응 및 폐렴이 관찰된 바 있다.항정신병 약제 중 특히 항콜린 성격의 약물에서 폐렴 위험이 높아진다는 연구 결과가 나왔다.연구진은 항정신병 약물 사용과 폐렴 사이의 위험 증가 여부 및 용량-반응 연관성, 약제 성분별 상대적 위험도가 불분명하다는 점에서 이를 분석하는 코호트 연구에 착수했다.1972년부터 2014년까지 전국 핀란드 의료기록부에 등록된 16세 이상의 조현병 환자를 대상으로 처방전 대장에서 외래의약품 조제에 관한 정보를 입수해 약제별 투약 이력 및 폐렴 발생 여부를 살폈다.특정 항정신병 약물의 사용은 의약품 소비량 표준단위 DDD를 기준으로 ▲저용량(하루에 0.6개 이하의 DDD) ▲중간 용량(0.6~1.1개 이하 DDD) ▲고용량(하루에 1.1개 이상 DDD)으로 분류했다.조현병 환자 6만 1889명을 대상으로 평균 22년간 추적 관찰한 결과 폐렴으로 1회 이상 입원한 환자는 8917명(14.4%), 입원 후 30일 이내 사망한 환자는 1137명(12.8%)이 집계됐다.항정신병 약물을 사용하지 않은 경우와 비교했을 때, 전체적으로 항정신병 약물 사용은 폐렴과 관련이 없었다(조정된 위험 비율 AHR 1.12).항정신병 약물을 사용하지 않은 사람들과 달리 단일 약제를 복용하면서 그 용량을 늘렸을 경우는 폐렴 위험은 최대 15% 상승했지만(AHR 1.15), 약제를 다중 복용한 경우는 위험도 상승이 나타나지 않았다.특히 약물을 항콜린제 성격으로 분류했을 때 항콜린성 효과가 높은 약물에서 폐렴 위험이 26% 상승하는 등 관련성이 높은 것으로 나타났다(AHR 1.26).성분별로 살펴보면 고용량(440 mg/일 이상) 쿠에티아핀에서 78%, 중~고용량(180 mg/일 이상) 클로자핀에서 44%, 고용량(11 mg/일 이상) 올란자핀에서 29% 위험도가 상승했다.연구진은 "코호트 연구의 결과는 조현병 환자에서 폐렴과 관련된 항정신병제는 클로자핀뿐만 아니라 쿠에티아핀과 올란자핀도 포함한다는 것을 시사한다"며 "항콜린성 부담이 높은 단일 요법 항정신병제는 용량 의존적으로 폐렴 위험 증가와 관련이 있었다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=이인복 기자 파킨슨병의 대표적 동반 증상인 침 흘림에 대한 보톡스 치료가 대규모 임상을 통해 근거를 쌓아가고 있다. 국내에서도 일부에서 시행되고 있지만 일각에서 상술이라는 지적을 받고 있다는 점에서 근거가 절실했던 상황. 하지만 전문가들은 아직까지는 실험적 단계라며 비용효과성 등에 대한 논의가 필요하다는 의견이다. 파킨슨 등 신경계 질환에 대한 보톡스 치료가 근거를 쌓아가고 있다. 16일 의학계에 따르면 보톡스(RimabotulinumtoxinB, RIMA)를 활용해 침 흘림 증상(Sialorrhea)을 완화하는 방법은 보톡스를 주로 취급하는 피부과나 성형외과 등이 아닌 정신과에서 시작했다. 2000년 파킨슨병 치료를 위한 보톡스의 효과에 대해 주목한 이래 지난 2018년 1월 정신약리학(Psychopharmacology) 저널에 실린 침 흘림에 대한 보톡스 치료의 무작위 임상이 불을 지핀 것(doi.org/10.1007/s00213-017-4795-2). 당시 인도의 뉴델리 의과대학 Rohit Verma 교수팀은 이 논문을 통해 파킨슨병 치료를 위한 클로자핀 처방으로 침 흘림 증상이 나타났을때 보톡스로 이를 조절할 수 있는 가능성을 제시했다. 이에 따라 미국 식품의약국(FDA)가 2018년 7월 일부 침 흘림에 대해 보톡스(abobotulinumtoxinA)의 사용을 승인했고 2019년 8월에는 침 흘림 증상 전반에 대해 수정 승인도 진행됐다. 이후 국내에서도 일부 피부과나 성형외과 등을 중심으로 이러한 치료가 도입되기 시작했다. 하지만 일각에서는 상술이라는 지적을 받았던 것도 사실. 주로 사용하는 보톡스(RIMA)가 비급여라는 점이 한계로 작용했다. 하지만 지난 13일 미국의사협회지(JAMA)에 침 흘림 증상에 있어 보톡스의 효능에 대해 대규모의 무작위 이중맹검 대조 임상 시험 결과(10.1001/jamaneurol.2019.4565)가 실리면서 이 치료법은 근거를 쌓게 됐다. 미국 플로리다 보카렌턴 파킨슨센터의 Stuart H. Isaacson 박사팀이 이끄는 연구진은 파킨슨병으로 인해 침 흘림 증상을 겪고 있는 187명의 환자를 대상으로 4년간 임상시험을 시행했다. 과연 보톡스가 실제로 침 흘림 증상을 완화할 수 있는지를 확인하기 위한 무작위 이중맹검 위약 대조 임상시험이다. 결과적으로 보톡스는 침 흘린 증상 완화에 상당한 효과를 보였다. 과거 표준 치료법인 항 콜린제를 사용한 것보다 우수한 효능을 증명했기 때문이다. 실제로 2013년 11월부터 2017년 1월까지 진행한 임상시험에서 침 흘림의 완화를 보여주는 타액 유속(USFR)이 분당 0.3g씩 낮아졌다. 치매 등의 질환에 사용되는 전반적 임상 인상척도(CGI-C)도 마찬가지였다. 보톡스 2500U를 주사한 그룹의 경우 CGI-C 점수가 -1.12점을 기록한 것. 또한 3500U를 주사한 그룹도 위약군에 비해 CGI-C 점수가 -1.14점이나 낮아지는 결과를 보였다. 특히 이러한 결과는 보톡스 주사 후 1주일만에 나타나기 시작해 평균 13주간이나 지속됐고 위약과 비교해 내약성도 우수했다. Stuart H. Isaacson 박사는 "지금까지 신경계 질환으로 인한 침 흘림의 표준 요법으로 항콜린제가 활용됐지만 보톡스(RIMA)가 이에 대비해 상당히 우수한 효능과 내약성을 가진다는 것이 규명됐다"며 "이미 FDA로부터 B레벨을 받은 보톡스(abobotulinumtoxinA)에 비해서도 우위를 점했다는 점에서 향후 유망한 옵션이 될 것"이라고 설명했다. 이에 대해 국내 전문가들은 다소 신중한 반응이다. 보톡스 자체가 비급여 항목인만큼 근거만으로 널리 쓰이기 위해서는 비용효과성 등 검토해야할 부분들이 있다는 의견. 익명을 요구한 대한피부과학회 이사는 "파킨슨 등 신경계 질환에 있어 클로자핀 처방으로 인한 침 흘림에 보톡스를 활용하는 사례가 일부 있기는 하다"며 "하지만 보톡스 자체가 비급여인데다 고가라는 점에서 바라보는 시각에 따라 견해차가 있을 수 있다"고 귀띔했다. 이어 그는 "약제라는 것이 의학적 근거가 있다 해도 결국 비용효과성을 빼고는 생각하기 힘든 부분"이라며 "의견차는 있겠지만 지금으로서는 경구용 등 기타 약제에 반응하지 않는 환자에게 쓸 수 있는 또 다른 옵션 정도로 생각하는 것이 맞지 않나 생각한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=이인복 기자 클로자핀 등 정신과 약물의 장기 복용에 대한 부작용 우려가 일단락됐다. 20년에 걸친 장기 추적 결과에서 사망률을 낮춘다는 것이 규명됐기 때문이다. 이로 인해 정신분열증 환자 등의 평균 수명이 일반인에 비해 10년에서 20년이 짧은 것이 정신과 약물의 장기 복용 때문이라는 주장은 힘을 잃게 됐으며 혜택에 대한 논의가 이어질 것으로 보인다. 정신과 약물 장기 복용이 부작용보다는 혜택이 훨등하다는 연구 결과가 나왔다. 스웨덴 Karolinska연구소 Heidi Taipale교수가 이끄는 연구진은 정신과 약물의 장기 복용과 사망률 사이의 연관 관계에 대해 20년간 추적 관찰하고 현지시각으로 10일 세계정신의학학회지(World Psychiatry)에 그 결과를 게재했다(doi.org/10.1002/wps.20699). 이번 연구는 정신과 약물에 대한 최대, 최장 기간의 추적 관찰 연구로 그간 약물의 부작용을 두고 일었던 논란을 정리할 수 있는 근거가 될 것으로 기대된다. 연구진은 핀란드에서 1972년부터 2014년 사이에 정신분열증 진단을 받은 6만 2250명을 대상으로 최대 20년의 추적 관찰 기간 동안 정신과 약물과 사망률을 분석했다. 그 결과 최대 20년간 정신과 약물 처방을 이어간 환자들은 약을 복용하지 않은 환자들에 비해 모든 원인으로 인한 사망률이 48%에 불과했다. 정신분열증 환자들이 정신과 약물때문에 조기에 사망한다는 일부의 주장을 정면으로 뒤짚는 결과다. 또한 정신과 약물을 지속적으로 장기 복용한 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 심혈관 질환으로 인한 사망률이 62%에 그쳤다. 특히 정신분열증의 대표적인 악결과 중의 하나인 자살률도 큰 차이를 보였다. 장기간 정신과 약물을 복용한 것 만으로 그렇지 않은 환자에 비해 자살률이 반으로 줄었기 때문이다(aHR=0.52). 특히 이러한 자살률의 저하는 클로자핀이 큰 연관성을 보였다. 클로자핀을 복용한 환자에게서 자살률이 크게 줄었기 때문이다. 20년간 누적 사망률을 분석한 결과 약물을 복용하지 않은 환자는 46.2%를 기록했고 정신과 약물을 복용한 환자는 25.7%로 크게 줄었다. 특히 클로자핀 처방 그룹의 경우 15.6%로 획기적으로 감소한 것으로 조사됐다. 논문의 주 저자인 Heidi Taipale교수는 "지금까지 정신과 약물의 장기 복용이 정신분열증 환자의 수명을 줄인다는 우려와 편견이 지배적이었다"며 "하지만 최대, 최장 추적 관찰 연구를 통해 정신과 약물이 심혈관 질환은 물론 합병증 위험 증가에 전혀 영향을 주지 않는다는 것이 증명됐다"고 말했다. 이어 그는 "특히 사망률을 절반 이하로 낮췄다는 점에서 정신 분열증에 대한 지속적인 약물 치료가 그렇지 않은 모든 옵션에 비해 훨씬 안전한 선택이라는 사실을 압도적으로 증명했다"며 "현재 퇴원한 환자의 절반 만이 약을 복용하고 있다는 점에서 이에 대한 인식 전환과 신뢰가 필요하다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=이지현 기자 조현병의 발병원인에 따른 차이를 규명, 그 원인에 맞춰 적절한 항정신병 약물을 선택해서 치료할 필요가 있다는 연구 결과가 나왔다. 분당서울대병원 정신건강의학과 김의태 교수팀과 서울대병원 정신건강의학과 권준수 교수팀은 항정신병 약물 치료에 잘 반응하는 환자와 그렇지 않은 환자의 특징을 통해 조현병 발병 원인에 따른 차이를 파악하고자 연구를 진행했다. 조현병은 도파민의 균형을 조절해주는 항정신병 약물로 치료를 하면서 약에 의한 불편감이나 부작용은 없는지 모니터링 하는 것이 중요하다. 이때 사용되는 항정신병 약물에 대한 치료 반응은 환자 마다 다양한 양상으로 나타나며, 치료 반응도의 차이에 따라 질환이 발생하게 된 원인 및 경과에도 많은 차이가 존재한다. 분당서울대병원 정신건강의학과 김의태 교수(좌), 서울대병원 정신건강의학과 권준수교수(우) 이 때문에 조현병은 1차 항정신병 약물 치료에 반응을 보이는 '치료 반응성 조현병'과 1차 치료제에 반응이 없어 클로자핀(clozapine) 약물에만 호전을 보이는 '치료 저항성 조현병'으로 나눠질 수 있다. 하지만 실제 환자에게 1차 항정신병 약물로 치료를 해보기 전에는 치료반응을 파악하기 어려워 치료 저항성 환자의 경우에는 그 증상에 맞는 치료를 받기까지 시간이 지체된다는 문제가 있었다. 연구팀은 이 같은 문제를 해결하고자 연구에 돌입한 것. 우선 연구팀은 자기공명영상(MRI)과 양전자단층촬영(PET)을 이용해 조현병 환자의 전두엽 부피 및 도파민 생성 정도의 상관관계를 분석했다. 그 결과 항정신병 약물 치료에 반응도가 좋은 치료 반응성 조현병 환자의 경우에는 전두엽 부피가 표준 크기보다 작을수록 도파민 생성(활성화) 정도가 높은 것으로 확인됐다. 반대로 치료 저항성 조현병 환자에서는 이러한 상관관계가 관찰되지 않았다. 이 같은 결과가 나온 배경에는 치료 반응성 환자의 전두엽 이상(부피 감소) 및 선조체 연결의 이상이 도파민 시스템에 문제를 일으키고 과잉 생산을 유발하지만, 치료 저항성 환자의 경우에는 이와는 다른 원인으로 정신질환이 발생한다는 것을 의미한다. 다시 말해 비슷한 증상을 나타내는 조현병이라 할지라도 항정신병 약물의 치료 반응도에 따라 실제는 원인이 다른 조현병이라는 것을 시사하는 결과로 볼 수 있다. 김의태 교수는 "전두엽 부피의 감소와 도파민 과잉 생성이 원인인 조현병 환자는 약 70%를 차지하는데, 이러한 환자들은 항정신병 약물로 계속해 치료하는 것이 좋다"고 설명했다. 그는 이어 "반면 도파민 활성화가 아닌 다른 원인으로 증상이 나타난 치료 저항성 환자의 치료에는 1차 항정신병 약물 보다는 클로자핀 등 다른 치료방법을 강구해야할 필요가 있다"고 말했다. 실제로 조현병 환자들은 환각, 환청, 망상과 같은 증상들을 비슷하게 보여 같은 조현병으로 진단할 수 있다. 하지만 사실은 이러한 증상과 질환을 야기하는 원인은 다를 수 있는 만큼, 그에 따른 적절한 치료 접근법이 중요할 것으로 보인다. 김의태 교수는 "조현병 증상을 나타나게 한 정확한 원인을 평가하고 그에 따라 적절한 약물을 선별하는, 결국은 환자별 맞춤형 치료의 근간을 마련하기 위해 이번 연구를 진행했다"고 했다. 그는 "임상적 진단 기준에서는 차이가 없지만 뇌 영상 검사로 평가한 후 원인의 차이를 살피고 이에 맞는 치료제를 적용함으로써 치료지연을 막고 빨리 호전시켜 나가는 것이 가장 중요한 목적"이라고 의미를 전했다. 한편, 이번 연구는 영국 킹스칼리지 런던(King's College London) 연구팀과 함께 영국 환자와 국내 환자를 비교 분석하면서 통계적 유의성을 확보하였을 뿐만 아니라, 인종과 지역을 초월해 연구 결과를 일반화하는 측면에서도 의미 있는 연구로 평가받고 있다. 논문은 정신과학 연구 최고 권위지인 '분자정신의학'(Molecular Psychiatry) 최신호에 게재됐다.

메디칼타임즈=이석준 기자동화약품(회장 윤도준)이 클로자핀 성분 국산약을 최초 출시했다. 최근 출시한 난치성 조현병(정신분열증) 치료제 '클자핀정'이 그것인데 국내 6개 병원에서 임상 완료 후 클로자핀 성분과 생체 내 동등성과 약효를 입증했다. 클로자핀 성분은 치료저항성 조현병 환자 치료에 우수한 효과가 있어 항정신병 약제 사용시 심한 추체외로계 이상반응을 보이는 조현병 환자에게도 효과적이다. 자살 행동 위험이 있는 조현병 또는 분열정동장애 환자의 자살 행동 위험 감소에도 효능이 있다. 동화약품 관계자는 "클자핀정은 국내 주요 병원들의 협력 속에 까다로운 임상시험을 성공리에 마치고 최초로 국산화에 성공하였다는 점에 큰 의의가 있다"고 강조했다. 임상은 여의도 성모병원 등 6개 병원(여의도 성모병원, 동국대 경주병원, 원광대병원, 건국대 충주 병원, 국립서울병원, 국립나주병원)에서 이뤄졌다. '클자핀정'은 클로자핀 성분 함유량을 기준으로 25mg, 100mg 두 종류가 출시됐고, 보험 약가는 각각 211원, 551원이다.

메디칼타임즈=윤현세 기자난치성 정신분열증에는 신세대약보다 구세대약인 클로자핀(clozapine)이 더 효과적이라는 연구 결과가 최근 American Journal of Psychiatry에 발표됐다. 클로자핀은 치명적인 부작용(혈액독성) 때문에 최근에는 드물게 사용되는 항정신병약으로 투여를 일단 시작하면 철저한 모니터가 필요한 구세대약이다. 미국 듀크대학 메디컬 센터의 조셉 P. 맥에보이 박사와 연구진은 1차약으로 효과가 없었던 난치성 정신분열증 환자 90명에 대해 절반은 클로자핀을 투여하고 나머지 절반은 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 퀘티아핀(quetiapine) 등 신세대약 중 한가지를 투여해 비교했다. 임상종료점에서 끝까지 남은 환자는 클로자핀 투여군은 20명, 신세대약 투여군은 8명이었는데 무엇보다 클로자핀 투여군이 신세대약 투여구보다 효과가 더 우수한 것으로 나타났다. 또한 클로자핀 치료성공률 40%는 질환의 중증도를 감안할 때 상당한 효과인 것으로 평가되어 다른 약물이 효과적이지 않은 경우 클로자핀이 유일한 합리적 대체약일 수 있다고 제안됐다. 한편 이번 임상 참여자 중 1차약의 부작용을 견디지 못해 다른 약을 원하지만 클로자핀을 원하지 않는 환자에게 신세대약을 투여한 별도의 연구에서는 임상탈락률이 75%였는데 마지막까지 임상에 남은 환자 비율은 올란자핀이나 리스페리돈은 35%, 지프라시돈은 23%, 퀘티아핀은 16%인 것으로 보고됐다.