메디칼타임즈=문성호 기자동아에스티가 일동제약그룹 신약 개발 전문회사 아이디언스에 투자한 배경을 두고 제약업계의 관심이 여전하다. 250억원에 달하는 투자를 진행할 만큼의 파이프라인 성공 가능성에 주목하고 있는 것으로 풀이된다.동아에스티는 일동제약그룹의 신약 개발 전문 회사 아이디언스와 전략적 지분투자 및 베나다파립 병용투여에 관한 공동개발 계약을 체결했다.11일 제약‧바이오업계에 따르면, 최근 동아에스티는 아이디언스와 전략적 지분투자 및 표적항암제 신약 후보물질 베나다파립(Venadaparib)과의 병용요법 공동개발 계약을 체결했다.계약에 따라 동아에스티는 약 250억원을 투자해 아이디언스의 최대 주주인 일동홀딩스에 이은 2대 주주가 될 예정이며, 베나다파립과 병용요법 투여 할 수 있는 권리를 획득했다.이 가운데 동아에스티의 경우 AhR(Aryl Hydrocarbon Receptor, 아릴탄화수소수용체) 길항제인 면역항암제 후보 'DA-4505'를 보유하고 있다. 지난 4월 미국암학회에서 SHP1(Src homology phosphatase-1) 억제제 'DA-4511' 전임상 결과를 발표하며 면역항암제로의 개발 가능성을 입증한 데 이어 임상 1/2a 상을 준비하고 있다. 아이디언스가 보유한 베나다파립은 세포의 DNA 손상의 복구 관여하는 효소인 PARP(Poly ADP-ribose polymerase)를 저해해 암세포를 선택적으로 사멸시키는 표적 치료 항암제 신약 후보물질이다.아이디언스는 현재 위암, 유방암, 난소암 등 다양한 암종을 타깃으로 베나다파립에 대한 임상개발 등 상업화 작업을 추진하고 있다.즉 동아에스티가 자신들이 보유한 후보물질과 베나다파립 병용투여 전략으로 신약 개발에 도전하겠다는 의도로 풀이된다.이를 두고 제약업계에서는 신약 개발 및 향후 글로벌 시장의 활용 가능성이 주목하고 있다.유사한 기전의 병용요법 조합이 이미 글로벌 시장에서 활용되고 있기 때문이다. 대표적인 조합을 꼽는다면 아스트라제네카 면역항암제 임핀지(더발루맙, 아스트라제네카)아 PARP 저해제인 린파자(올라파립) 조합이다.해당 조합이 동아에스티와 아이디언스가 타깃으로 하는 주요 암종의 병용요법 시장을 주도 중이다.동시에 GSK 면역항암제 젬퍼리(도스탈리맙)과 다케다 PARP 저해제 제줄라(니라파립)도 주요 글로벌 시장에서 활용되고 있다. 이 같은 이유에서 동아에스티의 적극적인 투자행보의 배경에 관심이 모아지고 있는 상황.익명을 요구한 한 바이오업체 대표는 "면역항암제와 PARP 저해제 병용요법은 이미 글로벌 시장에서 주요 암종에 활용되고 있다"며 "향후 개발에 성공한다고 했을 때 수익 전략을 어떻게 마련할지 궁금하다"고 신중한 평가를 내렸다.또 다른 제약업계 관계자는 "동아에스티에서 250억원이라는 대규모 투자를 실행하면서 안전장치를 마련하지 않을 리 없다"며 "투자 논의 단계에서 이 같은 장치를 설정했을 가능성이 높다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자PARP 저해제 린파자(성분명 올라파립)가 BRCA 변이가 없는 난소암 환자에서 새로운 가능성을 확인하며 영향력을 키우는 모습이다.(왼쪽부터)린파자, 임핀지 제품사진아스트라제네카는 5일(현지시간) 난소암에서 린파자와 항 PD-L1 면역관문억제제 임핀지(성분명 더발루맙) 병용요법의 효과를 확인한 DUO-O 임상 3상 시험의 중간 분석에서 긍정적인 결과가 도출됐다고 밝혔다.DUO-O 3상 연구는 백금 기반 화학요법 및 베바시주맙과 함께 임핀지의 효능과 안전성을 평가하기 위한 목적을 가지고 있다.환자들은 임핀지, 화학요법, 베바시주맙 병용요법을 받은 이후 유지요법으로 임핀지, 린파자, 베바시주맙을 병용투여 받았다.연구 중간분석 결과 린파자, 임핀지와 항암화학요법, 베바시주맙(제품명 아바스틴) 병용요법은 종양 BRCA 변이가 없는 새로 진단된 진행성 고도 상피성 난소암 환자들의 무진행 생존기간(PFS)을 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선시킨 것으로 나타났다.또 추가적인 치료군에서 임핀지와 화학요법, 베바시주맙 병용요법은 대조군에 비해 무진행 생존기간을 수치상으로 개선시키기는 했지만 중간 분석에서 통계적 유의성을 달성하지 못한 것으로 드러났다.중간 분석 시점에서 전체 생존기간(OS)과 다른 2차 평가지표 결과는 아직 미완의 단계로 남아있어 차후 진행될 분석에서 정식으로 평가가 진행될 예정이다.이밖에 병용요법의 안전성과 내약성은 이전 임상시험에서 관찰된 결과, 개별 의약품의 알려진 프로파일과 대체로 일치했다.아스트라제네카는 해당 임상시험 데이터를 향후 학회에서 발표하고, 보건당국들과 공유한다는 계획이다.아스트라제네카 수잔 갈브레이스 항암제연구개발 총괄 부사장은 “진행성 난소암 환자를 위한 상당한 진전이 있었지만 여전히 충족되지 않은 수요가 남아있다”며 “DUO-O 임상시험 데이터는 종양 BRCA 변이가 없는 환자에서 린파자와 임핀지 병용요법에 대한 고무적인 증거를 제공했다”고 강조했다.한편, 린파자는 PARP 저해제와 다른 약제를 조합한 병용요법의 가능성을 확인하는 연구가 지속적으로 이뤄지고 있는 상태다.지난 9월 유럽종양학회(ESMO 2022)에서 진행성 난소암 1차 치료에 대한 린파자의 3상 임상연구 PAOLA-1의 5년 추적 관찰 결과가 발표되면서 린파자(성분명 올라파립)와 베바시주맙 병용요법이 주목받기도 했다.PAOLA-1 연구는 백금 기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용투여 요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 진행성 상피성 난소암 환자에 대한 1차 유지요법으로 린파자와 베바시주맙 병용요법의 효과를 베바시주맙 단독요법과 비교한 3상 임상이다.HRD 양성 환자의 탐색적 분석에서 린파자+베바시주맙 병용요법은 5년 전체 생존율(OS) 65.5%, 위약군은 48.4%를 기록해 임상적으로 유의미한 개선을 보였으며, 위약군 대비 사망 위험을 38% 감소시켰다.

메디칼타임즈=문성호 기자일동제약그룹의 신약 개발 전문 회사 아이디언스는 자사의 베나다파립(venadaparib, 개발코드명 IDX-1197)과 관련한 비임상 연구 결과가 '분자암 치료법(Molecular Cancer Therapeutics)' 최신호에 게재됐다고 7일 밝혔다.'분자암 치료법(Molecular Cancer Therapeutics)'은 미국 암 연구학회(AACR)가 발간하는 항암제 중개연구 분야의 학술 저널이다.특히 이번 베나다파립 연구 논문은 신약 물질의 혁신성과 잠재성 등을 고려, 편집자들로부터 주목할 논문으로 선정되며 해당 저널의 하이라이트 섹션을 장식했다고 회사 측은 설명했다.베나다파립은 PARP(Poly ADP-ribose polymerase) 저해 기전을 가진 경구용 표적 항암제 신약 후보 물질이다.저널의 하이라이트 섹션에서, 베나다파립은 차세대 PARP 저해제로서 우수한 항암 효과를 나타냈으며, 독성 연구에서 큰 부작용이나 유해한 영향이 나타나지 않았다고 소개됐다.연구 논문에 따르면, 올라파립(olaparib) 등 1세대 PARP 저해제와 비교해 항암 효과가 우수했으며, BRCA(breast cancer susceptibility gene) 변이가 있는 암에 선택적으로 효능을 발휘했다.또한, 난소암, 유방암, 췌장암 등을 모델로 한 생체 내(in vivo) 시험에서 올라파립에 비해 상대적으로 낮은 용량에서도 더 강력한 항암 효과를 보였다.베나타파립은 암세포에 대해 선택적으로 독성을 나타내므로 기존의 1세대 PARP 저해제에 비해 혈액학적 측면에서 안전성을 획기적으로 개선, 다양한 항암제와의 병용 요법을 통한 사용 범위 및 적응증 확대 등 잠재성을 기대할 수 있는 차세대 PARP 저해제라고 회사 측은 설명했다.아이디언스는 지난 2019년 일동제약그룹의 지주회사인 일동홀딩스의 신약 개발 자회사로 출범, 베나다파립을 비롯한 항암제 신약 후보 물질에 대한 임상 개발을 추진 중이다.베나다파립의 경우 실제 환자를 대상으로 국내에서 베나다파립 단일 요법 임상 1b/2상, 한국과 미국, 중국에서 위암 병용 요법 관련 임상 1b상 등을 진행하고 있다.

메디칼타임즈=황병우 기자"현재 린파자 급여의 대상이 되는 BRCA 변이 환자는 난소암 환자 10명 중 3명 정도에 불과해 나머지 7명은 혜택을 누릴 수 없다. 최근에 발표된 PAOLA-1의 5년 추적 전체 생존(OS) 데이터가 긍정적이었던 만큼 급여 정책에 대한 변화가 필요하다고 생각한다."PARP 저해제가 난소암에 표준 치료로 자리 잡으면서 치료 전략도 패러다임 변화가 이뤄지고 있다.국립암센터 강석범 교수현재 BRCA 변이를 대상으로 1차 유지요법이 급여권에 진입한 상태지만 전체 난소암 환자를 고려했을 때는 아직 제한점이 많은 상황. 이 때문에 PARP 저해제와 다른 약제를 조합한 병용요법의 가능성을 확인하는 연구가 지속적으로 이뤄지고 있는 모습이다.지난 9월 유럽종양학회(ESMO 2022)에서 진행성 난소암 1차 치료에 대한 린파자의 3상 임상연구 PAOLA-1의 5년 추적 관찰 결과가 발표되면서 린파자(성분명 올라파립)와 베바시주맙 병용요법이 주목받기도 했다.국내에도 지난해 3월 린파자+베바시주맙 병용요법이 상동재조합결핍(HRD) 양성 고도 상피성 난소암 1차 유지요법으로 허가를 받으면서 국내 치료환경에 어떤 영향을 줄지에 대해서도 관심이 높아지고 있는 상황.이와 관련해 국립암센터 산부인과 강석범 교수로부터 연구에 대한 연구에 대한 시각과 국내 난소암 치료환경에 대해 들어봤다."PAOLA-1 연구 난소암 전체 생존데이터 발표 의미"PAOLA-1 연구는 백금 기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용투여 요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 진행성 상피성 난소암 환자에 대한 1차 유지요법으로 린파자와 베바시주맙 병용요법의 효과를 베바시주맙 단독요법과 비교한 3상 임상이다.HRD 양성 환자의 탐색적 분석에서 린파자+베바시주맙 병용요법은 5년 전체 생존율(OS) 65.5%, 위약군은 48.4%를 기록해 임상적으로 유의미한 개선을 보였으며, 위약군 대비 사망 위험을 38% 감소시켰다.또 HRD 양성 환자의 무진행 생존기간 추가 분석에서도 무진행 생존기간 중앙값은 46.8개월, 위약군은 17.6개월, 5년 무진행 생존율은 46.1%와 19.2%로 린파자군의 질병 진행 또는 사망 위험이 59% 더 낮게 나타났다.이에 대해 강 교수는 "난소암에서 전체 생존 데이터가 발표되는 경우는 드문 데 린파자는 PAOLA-1 연구를 통해 전체 생존 데이터를 발표했고 심지어 결과도 상당히 좋았다"며 "일본의 경우 이미 병용요법이 급여화 된 상태인데 연구 결과를 봤을 때 국내도 곧 급여가 적용되지 않을까 조심스럽게 전망한다"고 밝혔다.또 강 교수는 "난소암은 난치암으로 무진행 생존율이 장기 생존과 연결되지 않아 무진행 생존 데이터가 좋아도 전체 생존기간이 똑같은 경우가 많다"며 "환자에게는 얼마나 오래 살 수 있는지가 중요할 수밖에 없고 그런 면에서 병용요법이 5년전체 생존율 분석에서 위약군 대비 사망위험을 38% 감소시킨 것은 의미 있는 수치다"고 설명했다.그가 린파자+베바시주맙 병용요법의 급여 필요성을 강조하는 이유는 해당 요법이 적용되는 환자군이 급여가 적용되는 BRCA 변이 환자군과 큰 차이가 없기 때문이다.강 교수에 따르면 현재 린파자 급여의 대상이 되는 BRCA 변이 환자는 난소암 환자 10명 중 3명 정도다. 나머지 7명은 혜택을 누릴 수 없다는 뜻.반면 BRCA 변이가 없는 환자 7명 중 2명이 HRD 양성으로 판명됐다는 점에서 린파자+베바시주맙 병용요법이 급여화 되면 새로 진단된 난소암의 경우 환자의 50% 정도가 린파자의 급여 혜택을 볼 수 있다는 것이 그의 판단이다.국립암센터 강석범 교수"국내 처방 경험 쌓이는 중…급여 통한 장벽 낮아져야"앞서 언급한 것처럼 린파자+베바시주맙 병용요법은 지난해 3월 국내에 허가를 받은 만큼 임상 현장에서 처방 경험이 쌓이고 있는 상태다.강 교수는 현재까지 처방 경험을 통해 아직까지는 린파자+베바시주맙 병용요법 사용기간이 짧다는 점에서 평가하기에는 시기상조라고 설명했다.그는 "린파자+베바시주맙 병용요법은 아직 사용 기간이 짧아 평가하기에는 시기상조지만 괜찮은 결과가 나오지 않을까 기대하고 있다"며 "지금까지의 사용 경험에 비춰 보면 린파자는 예후가 좋은 사람을 확실히 더 좋게 만드는 약이 아닌가 싶다"고 말했다.이어 강 교수는 "환자를 고위험군과 저위험군으로 나누면 저위험군 쪽에서 치료 혜택이 훨씬 크다"며 "그런 측면에서 린파자는 예후 인자가 좋은 환자를 더 좋게 만들어서 전체적인 치료 효과를 올릴 수 있을 것으로 본다"고 언급했다.즉, 예후인자가 좋은 환자는 더 많은 이득을 보고, 예후인자가 좋지 않은 환자들은 상대적으로 더 적은 치료 혜택이 돌아갈 수 있다는 것이 그의 전망이다.하지만 강 교수는 그럼에도 난소암 전체 치료의 비중을 고려해 린파자+베바시주맙 병용요법의 급여 적용은 우선순위에 둬야 한다고 평가했다.그는 "난소암 전체의 시급성을 따져보아도 린파자+베바시주맙 병용요법은 분명한 우선순위라고 본다"며 "효과를 볼 수 있는데도 경제적인 문제로 린파자를 사용하기 어려운 환자가 많은 만큼 분명하게 필요한 부분으로 본다"고 말했다.끝으로 강 교수는 "건보 재정에 너무 연연하지 말고 일정 원칙을 마련해 기준이 충족되면 빠르게 급여를 고려해 주는 전략이 필요하다"며 "어느 정도 생존율을 향상시킨 약제는 빠르게 급여를 해준다던지 등의 명확한 원칙과 기준이 있으면 좋을 것 같다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자 일동홀딩스 계열 신약개발회사인 아이디언스가 16일부터 21일까지 개최되는 유럽종양학회(ESMO) 학술대회에서 표적항암제 '베나다파립(IDX-1197)'과 관련한 임상 1b상 결과를 발표한다. ​ '베나다파립'은 '파프(PARP, Poly ADP-ribose polymerase)' 저해 기전을 가진 정밀의료 기반의 표적치료 항암제 신약 후보물질이다. ​ 현재 아이디언스는 상동 재조합(Homologous recombination) 복구 돌연변이를 가진 고형암 환자에 대헤 베나다파립의 안전성 및 내약성, 유효성 등을 평가하기 위한 임상 1b/2a 시험 'VASTUS'를 진행 중이다. ​ 이번에 발표될 내용은 지난 4월 미국암학회(AACR)를 통해 공개한 'VASTUS' 시험에 대한 첫 번째 중간 결과다. ​ 앞서 공개된 초록에 따르면, 전이가 있는 BRCA 변이 유방암 환자를 대상으로 한 임상 1b 연구에서 베나다파립 투여 시 기존 PARP 저해제의 주요 부작용인 '중증'에 해당하는 오심, 피로, 식욕저하 등은 나타나지 않았다. ​ 특히 베나다파립 투여 환자 10명의 객관적 반응률(ORR)이 80%로 나타나 우수한 유효성이 관찰된 것은 고무적인 성과라며, 후속 연구를 통해 관련 데이터를 추가 확보할 계획이라고 회사 측은 설명했다. ​ 임상 1b 연구 결과를 토대로 아이디언스는 현재 임상 2a 시험에 착수한 상태다. ​ 아이디언스 관계자는 "BRCA 변이가 있는 유방암 환자의 경우에서 관찰된 베나다파립의 ORR 수치는 기존 PARP 저해제와 비교해 매우 의미 있는 결과"라며 "베나다파립의 우수한 항암 효과를 입증할 수 있는 추가 임상 연구를 계속 진행할 방침"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자 난소암 분야에서 PARP 억제제를 활용한 치료 패러다임 변화가 이뤄지고 있는 가운데 치료제가 속속 급여권에 들어오면서 경쟁이 본격화 되는 모습이다. 계기로 삼을 수 있는 포인트는 PARP 저해제 중 후발 주자로 꼽히는 제줄라(성분명 니라파립)의 2분기 매출 성과. 매출과 처방량 부분에서 질적, 양적 성장을 기록하면서 선발 주자인 린파자(성분명 올라파립)와의 경쟁이 불가피해졌다는 평가가 우세하다. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. 메디칼타임즈는 8일 의약품 시장조사기관 아이큐비아 자료를 토대로 PARP 저해제인 제줄라와 린파자의 매출을 비교 분석했다. 린파자와 제줄라는 모두 PARP 저해 기전의 난소암 치료제로 린파자가 지난 2015년 캡슐 제제로 국내 첫 허가를 받았고 이후 2017년 10월 2차 옵션으로 급여 등재가 됐다. 후발주자인 제줄라는 지난 2019년 3월 국내 허가를 받았으며, 이후 2020년 12월 2차 치료 급여가 적용되면서 매출 상승의 분기점이 됐다. 제줄라의 분기별 매출을 살펴보면 허가 후 본격적으로 매출이 집계된 2019년 4분기 1억원 미만의 매출을 기록한 뒤 ▲2020년 1분기 약 7억500만원 ▲2020년 2분기 약 8억5천만원 ▲2020년 3분기 약 11억원 ▲2020년 4분기 약 15억원 등으로 매출이 급상승했다. 아이큐비아 자료 메디칼타임즈 재구성. 같은 기간 린파자의 매출을 살펴보면 지난해 1분기부터 올해 1분기까지 각각 23억원, 29억원, 33억원, 37억원으로 완만한 상승세를 보였다. 하지만 제줄라가 급여권에 들어오면서 상황은 완전히 변화했다. 2021년 1분기 약 32억원으로 2배 이상 매출이 뛴 이후 2021년 2분기 약 35억으로 매출 상승세를 이어가며 동 기간 린파자 매출인 33억원을 넘어선 것이다. 즉, 제줄라가 출시 2년 만에 급여 등재 호재를 발판으로 린파자의 매출 규모를 넘어선 것으로 해석이 가능해진다. 익명을 요구한 대구 상급종합병원 산부인과 A교수는 "임상현장에서 제줄라가 복용 편의성 등을 강점으로 많이 치고 올라왔다"며 "개인적으로는 부작용, 앞서 사용한 해외의 상황 등 여러 사항이 고려됐다고 본다"고 말했다. 아이큐비아 자료 메디칼타임즈 재구성. 특히, 제줄라 매출 성장을 주목할 부분은 처방량 측면에서도 높은 성장세를 보이고 있다는 점. 제줄라와 린파자의 분기별 유닛 수를 살펴보면 2020년 4분기까지는 린파자가 865 유닛으로 제줄라의 753 유닛보다 처방량이 높았지만 2021년부터 이러한 기조에 변화가 생겼다. 구체적으로 2021년 1분기 린파자와 제줄라가 각각 1006 유닛, 1588 유닛으로 처방량이 역전된 뒤 2021년 2분기에는 린파자와 제줄라가 각각 889 유닛, 1745 유닛 등으로 격차가 벌어지고 있는 추세다. 이에 따라 의료계와 제약업계는 이러한 매출 규모 경쟁이 보험 급여가 확대되는 4분기부터 본격적으로 시작될 것으로 전망하고 있다. 현재 린파자 정제와 제줄라 모두 난소암 1차 유지요법 급여 확대에 대한 국민건강보험공단과의 약가 협상을 타결한 상태로 내달 건강보험정책심의위원회를 거쳐 급여 범위가 확대될 것으로 보이기 때문이다. BRCA 변이와 관계없이 쓸 수 있다는 것은 제줄라의 강점이지만 린파자와 보험 급여가 같은 조건인 상태에 놓인다면 사실상 4분기부터 두 제품의 시장 경쟁이 보다 치열해 질 수 있는 이유다. 다케다제약 온콜로지사업부 김정헌 총괄은 "제줄라는 국내 유일하게 1일 1회 복용 가능하기 때문에 실제로 환자들이 질환 관리를 좀 더 쉽게 할 수 있으리라 생각한다"며 "짧은 시간 내 국내 PARP 억제제 시장을 리딩하는 만큼, 국내 난소암 환자분들께 필수적인 약제로 자리매김할 수 있도록 다양한 활동과 지원을 아끼지 않을 계획이다”고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자 한국아스트라제네카가 PARP 저해제인 린파자(성분명 올라파립)와 베바시주맙 병용요법이 상동재조합결핍(HRD) 양성 고도 상피성 난소암 1차 유지요법으로 적응증을 추가했다. 이번 적응증 확대는 식품의약품안전처가 지난 9일 '1차 백금기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용요법에 반응한 HRD(BRCA 변이 또는 유전체 불안정성으로 정의) 양성 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자'의 병용 유지요법으로 '린파자' 사용을 허가한데 따른 것이다. 식약처 승인 판단 기준은 베바시주맙 단독요법 대비 린파자정-베바시주맙 병용요법의 효능을 평가한 'PAOLA-1'임상 3상 연구의 HRD 양성 하위 그룹 분석 데이터를 바탕으로 이뤄졌다. 연구 결과, HRD양성 하위 그룹에서 린파자정과 베바시주맙 병용요법은 베바시주맙 단독요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 67% 감소시킨 것으로 나타났다. 또한 무진행 생존기간 중간값(mPFS)은 린파자정-베바시주맙 병용요법군에서 베바시주맙 단독요법(17.7개월) 대비 2배 이상 긴 37.2개월을 기록하며 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 안전성 프로파일은 기존의 연구들과 유사한 수준으로, 린파자정-베바시주맙 병용요법 전체 환자군에서 단독요법군에 비해 더 높게 발견된 이상반응은 피로와 메스꺼움, 빈혈이었다. 이와 함께 건강관련 삶의 질 또한 대조군과 유사한 수준을 유지하는 것으로 확인됐다. 김병기 성균관의대 산부인과 교수는 "린파자의 이번 추가 적응증 승인을 통해 한층 넓은 범위에서 다양한 치료 전략 수립이 가능해질 것으로 본다"며 "난소암 표준치료로 자리 잡아 온 베바시주맙 요법과의 병용을 통한 치료개선 효과를 확인함으로써 확장된 치료 옵션을 제시할 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다. 아스트라제네카 항암제 사업부 명진 전무는 "이번 린파자의 새로운 적응증 확대로 국내 난소암 환자들에 새로운 희망을 제시할 수 있게 돼 기쁘다"며 "린파자가 지속적으로 난소암 치료에 있어 패러다임 변화를 이끌어가고자 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 일동제약그룹의 신약개발전문회사 아이디언스(대표 이원식)의 신약후보물질 IDX-1197이 미국 FDA의 IND 심사를 통과했다. 아이디언스 측은 위암을 대상으로 IDX-1197 병용요법에 대한 미국 임상을 곧 개시할 계획이라고 밝혔다. IDX-1197은 PARP 효소의 작용기전과 암세포 DNA의 특성을 이용해 암을 치료하는 표적항암제 후보물질이다. IDX-1197은 최근 종료된 국내 임상1상 결과, 단일요법 사용 시 폭넓은 범위의 용량에서 임상적 유효성과 안전성을 확인한 바 있어 병용요법에 적용하기에도 용이한 특성을 갖춘 상태다. 현재 아이디언스는 국내 18개 임상시험기관에서 유방암, 난소암을 비롯한 7개의 암종에 대한 IDX-1197 단일요법의 효과를 확인하는 임상1b/2a상 연구를 진행하고 있다. 해당 임상시험에서는 기존의 PARP 저해제가 승인 받지 못한 암종에 대한 유효성 연구도 진행되고 있어 기대감을 높이고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 신규 표적항암제의 진입이 유독 더딘 난소암 분야에는 최근 'PARP 억제제'를 활용한 치료 패러다임 변화가 빨라지고 있다. 처방권 진입 초창기 바이오마커로 잡혔던 BRCA 유전자 변이 환자들로 시작해, 이제는 보다 상위 개념인 HRD 변이에 이르기까지 처방적 지위를 지속적으로 확대해나가는 분위기다. 국내 부인과암 전문가들도 "HRD의 한 종류가 BRCA 변이가 되는 것이고 이를 표적으로 개발된 것이 올라파립과 같은 PARP 억제제들"이라면서 "HRD까지 포함하면 전체 난소암 환자의 절반 정도가 커버되는 상황에서 HRD 검사를 강조하는 것도 같은 이유"라고 의견을 내놓고 있다. 메디칼타임즈와 만난 서울대병원 산부인과 김희승 교수는 "항암치료에 있어 가장 어려운점을 꼽으라면 흔히 항암제의 독성 문제를 말하곤 하는데, 오늘날 우리나라에서 난소암 치료에 가장 난점은 재정적 독성(financial toxicity)이다. 약이 있어도 쓸 수 없는 환경이 문제"라고 지적했다. 난소암 분야 처방권에 진입한 PARP 억제제들이 현재 2차 치료에만 사용되고 있고, 추후 1차 치료에도 보험을 적용받게될 것으로 기대하고 있지만 환자들이 온전히 월300~400만원의 재정부담을 떠안아야 한다는 것은 결코 간과할 수 없는 문제라는 것이다. 그는 "상황이 이렇다보니, 예전에는 환자들이 참여를 꺼려했던 임상연구가 신약에 대한 새로운 접근수단으로 각광받고 있다. 임상도 좋은방법이 되겠지만, 가급적 치료를 위한 재원이 잘확보되면 좋겠다"면서 "치료제의 독성은 의료진이 잘 관리할 수 있지만 재정 독성은 도움을 줄 수 있는 부분이 없어 안타깝다"고 말했다. 이러한 신규 표적항암제의 사용과 관련해서는 특정 유전자 변이 검사법이 함께 중요해지면서, 급여를 적용받고 있는 'BRCA 변이검사'와 달리 사각지대에 놓인 'HRD 검사법'도 풀어 나가야할 과제로 꼽았다. 김 교수는 "HRD 검사는 허가는 됐으나 HRD 양성을 어떻게 증명할 것인가가 결국 관건"이라면서 "국가간의 검사법에는 차이가 있을 수 밖에 없는데, 요즘 암패널검사(Cancer panel)나 NGS(차세대염기서열분석) 기법이 병원에 점차 도입이 된 상황이고 그 다음의 기법을 놓고 여러 벤처기업이나 제약회사, 연구단체에서 HRD 관련된 사항을 국내 실정에 맞게 연구하고 있다"고 전했다. 그러면서 "우리나라에 HRD 검사가 일반화되려면 환자들이 부담없이 받아들일 수 있는 가격 수준을 마련하고 검사의 질을 높이는 게 가장 중요할 것"이라며 "즉 우리나라만의 검사 디자인이 필요하다는게 분과 의사들의 생각이고 가장 큰 숙제 중 하나"라고 덧붙였다. 현재 PARP 억제제 계열약으로는 선발 품목인 '올라파립'에 이어 '니라파립' '벨라파립' '루카파립' 등 다양한 후발약제들이 진입한 상황이다. 최근 등장하는 PARP 억제제들을 보면, BRCA 변이를 넘어 상동재조합결핍(HRD) 양성 환자들에 지속적인 혜택을 내놓고 있다. 상위개념에 해당하는 이들 HRD 양성 환자를 포함하면 전체 난소암 환자의 절반 가량을 차지할 것으로 내다보는 상황에서, PARP 억제제의 병용 사용범위는 계속해서 확대될 것으로 전망했다. 김 교수는 "기전적으로 PARP 억제제의 효과는 표적이 되는 환자군이 BRCA, HRD, non-HRD로 갈수록 떨어질 수밖에 없음에도 세포주기가 복잡하게 얽혀있다 보니 의도치 않게 주변의 세포신호체계에 영향을 미쳐 정상형(wild-type)에서도 효과가 나타날 수 있다고 본다"면서 "이런 복잡한 세포신호전달체계를 좀더 명확히 규명하기 위한 연구들이 지속적으로 나오고 있고, 특히 서로 보완적인 기전을 함께 사용하는 병용요법이 시도되고 있다"고 설명했다. 이를테면 올라파립의 'PAOLA-1 연구'에서는 PARP 억제제에 조합해볼 수 있는 증강자로 아바스틴을 사용한 것도 같은 맥락으로 짚었다. 김 교수는 "대부분의 암종에서 임상의 1차 평가변수는 부담이 많은 전체 생존율(OS)보다 재발이 많은 종양의 경우 무진행생존율(PFS)을 임상점으로 설정한다"면서 "2004년경 나왔던 아바스틴 같은 경우도 처음에는 무진행생존율만 유의미하게 나왔고 전체생존율이 차이가 없다고 나왔다"고 말했다. 이어 "이후로 ICON-7 연구 등에서 사후분석을 해보니 재발한 다음에도 아바스틴을 사용한 환자군이 꽤 있었다. 이러한 여러 편향(바이어스)들이 최종적으로 보정되다보니 아바스틴 같은 표적항암제의 경우도 고위험군 환자에 썼을때 전체 생존율 향상이 있다고 결론이 나온 상황이 된 것"이라면서 "임상 데이터들이 누적되면서 이번에 ASCO 학회에서 올라파립의 OS 데이터가 공개된 것에는 굉장히 고무적인 반응"이라고 밝혔다. 올해 미국임상종양학회(ASCO) 학술대회에서 발표된 올라파립의 'SOLO-2 연구' 주요 결과를 보면, 전체 생존기간 결과가 50개월 가량으로 나왔다. 이에 대해 BRCA 변이 양성 환자에서는 PARP 억제제의 사용 혜택에는 관심이 더 커질 것이란 평가다. 김 교수는 "SOLO-1, 2, 3 임상까지 참여했었는데, PARP 억제제에 반응이 좋은 환자들은 거의 4년 넘게 올라파립을 처방받고 있는 경우도 있었다"며 "PARP 억제제에 치료이점이 있는 환자들은 분명 존재한다. 이런 환자들을 찾아내는 것이 중요한데 결과적으로 PARP 억제제가 바이오마커와 치료방법을 기막히게 잘 연결시킨 치료 옵션인 것 같다"고 평가했다. 다음은 김희승 교수와의 일문일답. Q. 난소암은 1차 항암치료 이후 환자의 80% 수준이 재발을 경험한다. 실제 진료현장에서의 경험은 어떤가? -난소암의 유병률 자체는 우리나라와 미국의 발생률을 보았을때 전체 암종 가운데 10위권 밖에 있다. 하지만 사망률까지 따졌을때는 5~6위까지 올라간다. 항암치료에 가장 중요한 것이 조기발견인데, 난소암은 아직까지 선별검사와 같이 조기에 발견할 방법이 없는 상태다. 실제 유럽에서 대규모 전향적 연구로 환자들에 초음파나 암수치검사를 통해 사망률을 낮출수 있는가에 대한 오랜 연구를 진행했는데, 모두 결과가 좋지 못했다. 그렇다보니 병원에서도 환자분들에게 "저번달까지는 괜찮았는데 왜 갑자기 난소암에 걸렸다는 건가요?" 같은 질문을 종종 받곤한다. 난소암은 한번 발생하면 3~4기까지 진행돼 배속에 암세포 파종이 되고 복수가 찰 때까지 오랜시간이 걸리지 않는다. 한 두달전에 이상이 없었더라도 배가 불러오면서 빵빵해지고 더부룩하다면 난소암이 아닐까 여성들은 꼭 한번 의심을 해야하는 이유다. 조기에 발견하는 경우가 20% 미만이기 때문에 난소암은 난치성암으로 볼 수 있고, 5년 생존율이 아직까지 공식적으로는 20~30%에 불과한 상황이다. Q. 난소암 분야는 표적항암제 진입이 늦은 편에 속한다. 치료제 발전이 지연되는 이유는 무엇인가. -난소암의 대표적 항암제가 '파클리탁셀'과 '카보플라틴', 즉 '플라틴' 계열의 두 약제인데 1998년 이전에는 파클리탁셀이 쓰이지 않았던 상황에서 파클리탁셀과 '도세탁셀' 같은 '탁셀' 계열 약제가 2000년 초반부터 국내에 들어와 현재까지 사용되고 있다. 이후 임상시험을 통해 생존율을 높여보려고 약을 2, 3가지 병용하고 유지요법도 시도해봤지만 결론적으로는 모두 실패했다고 볼 수 있다. 그런데 표적항암제인 '아바스틴'이 도입되면서 생존율 향상이 이뤄졌고 'PARP 저해제'가 들어오면서 또 한 번 생존율이 올라간 것이다. 치료제 발전이 늦은 가장 큰 이유로는 유병률을 꼽을 수 있다. 유방암이나 폐암, 대장암 같은 5대 암종의 경우 환자수가 많으니 후보물질이 있으면 그만큼 환자를 모집하는 속도가 빠르고, 약물을 적용해 평가하는 것도 신속하다. 그러나 난소암은 유방암 환자가 10명 모일때 1명이 모일까 말까하는 정도다. 즉 무작위 배정을 해서 임상연구를 하고, 결과를 내고 싶어도 실제로 아바스틴이나 이런 1차, 2차성 연구를 할때 전 세계적으로 300~400명의 환자를 모집하는데 4~5년이 걸렸다. 국제적인 연구였는데도 불구하고 말이다. 이렇듯 발병률 자체가 낮으니 무작위 배정 임상까지 결과가 너무 늦게 나온다고도 볼 수 있다. Q. 최근 학계에서는 BRCA 변이를 표적으로 하는 PARP 억제제들의 도입을 두고 치료 패러다임 변화를 꼽는다. -BRCA 변이는 유방암 분야에서 먼저 나온 개념이다. 유방암 환자들을 점차적으로 살펴보니 BRCA 변이가 있는 환자들 중 난소암이 많이 발견되면서 이슈가 됐던 상황이다. 난소암의 발생기원이 아직까지 확립된 것은 아니지만 생물학적으로는 BRCA 유전자가 있는 경우, 난소가 아닌 나팔관 끝에서 0기암(carcinoma in situ)에 관련된 세포들이 발생하고, 여기서부터 난소에도 종양과 파종이 생긴다는 기초의학적 근거가 나오는 분위기다. 즉 BRCA 유전자는 결국 난소암이 발생하는 특성의 한 루트를 확립했다고 할 수 있고, 환자들이 치료까지 가는 과정의 생물학적패턴이 한 그룹으로 묶일 수 있다고 볼 수 있다. 그렇기 때문에 BRCA 변이 환자들이 최근 여러 신약들의 타깃이 되는 것으로 풀이된다. Q. 난소암 전체 환자군에서 BRCA 변이가 특징적으로 나타나는 비율은 어떻게 되나. -BRCA 자체는 피검사를 통한 배선변이(germline, gBRCA)나 조직검사를 통한 체성변이(somatic, sBRCA)까지 모두 포함했을 경우 최대 20% 수준으로 추산하고 있다. 즉 5명당 1명 정도가 BRCA 변이 환자에 해당한다고 볼 수 있다. 대표적으로 고도장액성 난소암이라고 전체 난소암의 약 80%가 해당하는데 이들 대부분이 BRCA 변이에 해당한다. 앞서 말했듯 BRCA 변이가 있을때 나팔관에서 발생하는 종양세포 자체가 장액성 난소암의 성격을 띄는 경우가 많기 때문이다. Q. 올해 ASCO 학술회에서 공개된 임상자료들을 보면, BRCA 변이와 상관없이 HRD을 바이오마커로 잡은 연구들이 많았다. 어떤 개념인가? -상동재조합은 결국 염색체 안에 있는 DNA가 둘다 깨졌을때 이를 원래대로 보상(compensation)하며 정상화시켜주는 여러 단백질들, 효소들의 조합이라고 생각하면 될 것같다. 그 안에 BRCA도 포함되어 있고 'RAD1'이나 판코니증후군(Fanconi syndrome)과 관련된 여러 유전자 등 조합적 그룹이 있는데, 이중 BRCA가 가장 유명하기 때문에 표적이 되었던 것이다. 연구를 하다보면 상동재조합에 관련된 단백질 효소들이 많다. 그들을 그룹지어 보니 상동재조합을 일으킬 수 있는 단백질이었고, 이들과 관련된 효소들이 한 두개만 빠지더라도 이런 현상(HRD)이 나타날 수 있다는 것을 검증할 수 있었다. HRD의 한 종류가 BRCA 변이가 되는 것이고 이를 표적으로 개발된 것이 올라파립과 같은 PARP 억제제다. 후발주자로는 니라파립, 벨라파립, 루카파립 등의 계열 약제들이 있는데 HRD 개념이 생기면서 관련 연구들이 많이 나온 상황이다. HRD까지 포함하면 전체 난소암 환자의 절반 정도가 커버되지 않을까 생각하고 있다. 연구결과들이 계속해서 HRD를 강조하는 것도 그러한 이유에서다. Q. HRD 양성 환자에 표적약 병용 선택지로 아바스틴과 PARP 억제제 조합에 대한 기대치는 어느정도인가. -HRD 양성 환자를 대상으로 올라파립과 아바스틴 병용요법을 평가한 PAOLA-1 연구는, 현재 나와있는 치료모델중 가장 좋은 조합이지 않을까 한다. 실제로 올라파립의 경우 BRCA를 표적으로 하고, 다른 PARP 억제제인 니라파립은 HRD로 했다고 하지만 PARP 억제제라는 것이 결국 하위분류(subclass)에서 단백질의 조합차이가 가장 큰 원인일뿐 작용기전은 크게 다르지 않을 것으로 생각한다. 개인적으로는 PARP 억제제들은 HRD로 바이오마커가 확장 되리라 본다. 올라파립은 암세포의 DNA가 망가진 상태에서 복구를 못하도록 표적하는 것이고, 아바스틴은 모든 세포 수준에서의 마지막 단계에서 혈관생성을 억제하는 기전이니 BRCA 변이는 물론 특히 HRD까지 포함한다면 아바스틴과 PARP 억제제의 조합은 현재 의학에서 HRD 양성 환자에 최고의 조합이라고 볼 수 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 난소암 표적항암제인 PARP 저해제 '린파자'가 한국인 리얼월드 결과에서도 효과와 안전성을 재확인했다. 특히 이번 임상이 국내에서 진행한 최초의 PARP 옵션 리얼월드 데이터로, BRCA 변이 고도 장액성 재발성 난소암 분야 실제 임상현장 결과라는 점에 주목된다. 린파자. 한국아스트라제네카(대표 김상표)는 자사의 린파자(올라파립)가 BRCA변이 고도장액성 재발성 난소암(HSROC)환자를 대상으로 한 국내 리얼월드 연구 결과를 통해 난소암 유지요법 치료에서 기존 임상 데이터와 일관된 유효성과 안전성을 확인했다고 밝혔다. 분석 결과 린파자캡슐 복용 환자의 무진행 생존기간(mPFS) 중간값은 14.6개월, 치료 24개월차의 무진행 생존율(PFS)은 42.4%인 것으로 보고됐다. 이는 린파자 캡슐의 허가 및 급여적용의 근거가 된 대규모 2상임상 'Study 19 연구'와 일관된 치료 효과로, 해당 연구에서 BRCA변이 집단을 하위 분석한 린파자군의 무진행 생존기간 중간값은 11.2개월로 도출된 바 있다. 반응률 측면에서도 최적 반응(best overall response)을 기준으로 이전 백금기반치료에 부분 반응한 환자 53명 중 90% 이상이 린파자캡슐 투여 후 완전반응(CR, 22.6%) 또는 부분반응(PR, 7.5%), 질병 무진행(SD, 62.3%)을 보이며 국내 난소암 치료 리얼월드에서 린파자 유지요법이 유의미한 치료 효과를 확인했다. 린파자 캡슐의 안전성 프로파일 또한 일관되게 나타났다. 수집된 이상반응의 대부분은 경증-중등도(Grade 1-2, 61%)에 해당되었고, 가장 흔하게 발생한 이상반응은 빈혈이었다. 추적기간 중 이상반응으로 인해 투약을 중단한 환자는 전체의 4%로 나타났으며, 이상반응을 보인 전체 환자의 약 23%는 투약량 감소 없이 적절한 처치 후 치료를 지속했다. 국내 리얼월드 연구를 주도한 성균관의대 산부인과 김병기 교수는 "PARP저해제가 BRCA변이 고도 장액성 재발성 난소암의 표준치료 옵션으로 자리잡고 있는 가운데, 이번 연구는 실제 임상 현장에서 린파자의 유의미한 치료 효과와 안전성을 재확인했다는 점에서 의미가 크다"며 "특히 한국에서 진행한 최초의 PARP 저해제 리얼월드 연구인 만큼, 국내 난소암 환자 치료에 있어 린파자를 통한 유지요법의 임상적 가치를 공고히 할 수 있는 유의미한 지표가 될 것"이라고 밝혔다. 한편 이번 연구 결과는 2019년 11월 국제 학술지인 임상의학저널(Journal of Clinical Medicine)에도 게재됐다. 국내 4개 의료기관(국립암센터, 삼성서울병원, 서울대병원, 세브란스병원)에서 2016년 1월부터 2018년 12월까지 진행되었으며, 강북삼성병원 산부인과 백이선 교수가 제1저자다. 연구는 린파자캡슐 단독 유지요법으로 치료를 받은 BRCA변이 백금민감성 고도 장액성 재발성 난소암 환자 100명의 의료데이터를 후향 분석하는 방식으로 진행됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 약물 치료제 옵션이 부족한 진행성 난소암 환자에서 'PARP 저해제'가 새로운 패러다임 변화를 이끌 것이라는 평가가 나왔다. 난소암 대상 올라파립 SOLO-1 연구의 임상저자로 참여한 성균관의대 김병기 교수가 주요 임상 데이터를 발표하고 있다. 4일 PARP 저해제 '린파자(올라파립)' 기자간담회에서 성균관의대 산부인과 김병기 교수는 올해 미국임상종양학회에서 발표된 SOLO-1 연구의 결과에 대해 이같이 의미를 부여했다. 'SOLO-1 연구'의 임상저자로 참여한 김 교수는 "재발 위험이 높은 진행성 난소암 환자들을 대상으로 한 해당 임상에서 치료 41개월에 가까운 시점까지 무진행 생존기간 중앙값이 도출되지 않고 효과가 유지됐다는 것은 난소암 치료의 새로운 패러다임을 제시하는 고무적인 결과"라면서 이러한 효과는 하위분석에서도 일관되게 나타났다"고 평가했다. 올해 개정된 NCCN 난소암 가이드라인에서도 이러한 임상적 혜택을 반영해 올라파립의 1차 유지요법으로서의 역할을 강조했다. 이에 따르면, 해당 환자군에서 일차 치료로 베바시주맙을 사용하지 않은 환자들의 경우, 임상적으로 완전 관해와 부분 관해 환자 모두에서 BRCA1/2 생식세포 변이(germline mutation)가 나타났을때 올라파립을 'category 1' 등급으로 우선 권고했다. 더불어 체세포 변이(somatic mutation) 환자에서는 'category 2A'로 추천했다. 이러한 약물 치료는 베바시주맙을 일차 치료로 사용한 환자에서도 다르지 않았다. 김병기 교수는 "NCCN 2019 가이드라인에서도 PARP 저해제로의 패러다임 변화를 반영한 부문은 주목할 만 하다"면서 "학계에서도 이견이 없을 것"이라고 밝혔다. SOLO-1 연구 결과를 보면, 린파자는 연구자가 산정한 위약 대비 질병 진행 및 사망 위험을 70% 감소시켰으며 두 번째 질병 진행 및 사망 위험도 위약 대비 50% 감소시켰다. 3년차 린파자군의 무진행 생존률(PFS)은 60%로 위약군 27% 대비 두 배 이상 높았으며, 13.8개월의 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 보인 위약군과 달리 린파자군의 무진행 생존기간 중앙값은 치료 40.7개월 시점까지 도출되지 않았다. 린파자군 중 치료를 중단한 환자는 12%, 약물 용량을 조절한 환자는 28%로 나타났으며, 대다수의 이상반응은 용량 감량과 일시적인 복용 중단으로 개선됐다. 대부분의 이상반응은 1~2등급에 해당했고, 3등급 이상 이상 반응 중 가장 흔한 것은 빈혈이었다 김 교수는 "난소암은 유방암과 달리 조기검사나 자각 증세가 없어서 60~70%가 3, 4기에서 발견된다. 진행된 상태에서 발견되다 보니 당연히 치료가 어렵다"며 "최대 70%의 환자는 일차치료후 3년내 재발한다. 특히 5년 생존율이 38%에 그친다는 것은 그만큼 약물치료에 언멧니즈가 많다는 것"이라고 설명했다. 그러면서 "진행성 난소암의 예후 향상을 위해 더 나은 1차 치료가 절실하다"면서 "사실 지금까지의 연구들은 재발을 늦추는 경우는 있었지만 암의 치료에 도달한 연구 데이터는 없었다는 점에서 주목해볼 만 하다"고 말했다. 한편 린파자는 지난 10월 29일 기존 캡슐형에 정제형을 추가하면서, PARP 저해제로서는 최초로 유방암 영역에서 적응증을 획득하는 동시에 기존 2차 유지요법만으로 사용돼온 난소암 치료 적응증을 1차 유지요법으로 확대하는 등 PARP 저해제의 치료 저변을 크게 확대한 바 있다. 실제 국내에서는 100mg과 150mg 제형이 식품의약품안전처로부터 난소암과 유방암에 추가 적응증을 확대했다. 1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 유지 요법을 비롯해 ▲2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전 반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암) 성인 환자의 단독 유지 요법으로 BRCA 변이 여부에 관계없이 사용이 허가된 것이다. 특히 BRCA 변이에 국한되지 않은 모든 환자(all-comers)를 대상으로 1차 치료제로의 효과를 겨냥했다는 점이 특장점으로 강조된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 난소암 표적항암제 '린파자'가 PARP 저해제 최초로 삼중음성을 포함한 HER2 음성 전이성 유방암에서도 적응증을 확보했다. 한국아스트라제네카(대표 김상표)는 최초의 PARP 저해제(poly ADP-ribose polymerase Inhibitor)인 자사의 린파자(올라파립)가 29일 식품의약품안전처로부터 새로운 제형으로 난소암과 유방암에 추가 적응증을 확대했다고 밝혔다. 린파자정은 ▲1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 유지 요법 및 ▲2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전 반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암) 성인 환자의 단독 유지 요법으로 BRCA 변이 여부에 관계없이 사용이 허가됐다. 또한 ▲이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료로도 허가를 받아2 PARP 저해제 가운데 최초로 유방암까지 아우르는 폭넓은 적응증을 확보하게 된 것. 린파자정은 100mg과 150mg 제형이 허가를 받았는데, 실온 보관하며 300mg씩(150mg 2정) 1일 2회 경구 투여를 권장한다. 400mg씩(50mg 8캡슐) 1일 2회 경구 투여를 권장하던 기존 캡슐 제형에 비해 보관과 복용 편의성을 높였다. 린파자의 새로운 제형과 적응증은 'SOLO-1 연구'와 'SOLO-2 연구' 그리고 'OlympiAD 연구' 3상임상을 각각 근거로 한다. SOLO-1 난소암 연구 결과, 린파자정은 연구자가 산정한 위약 대비 질병 진행 및 사망 위험을 70% 감소시켰으며, 두 번째 질병 진행 및 사망 위험도 위약 대비 50% 감소시킨 것으로 나타났다. SOLO-2 난소암 연구에서는 위약 대비 환자의 질병 진행 및 사망 위험을 70% 감소시키며 기존 캡슐형 린파자와 유사한 수준의 치료 효과를 입증했다. 무진행 생존기간 중간값은 린파자정 투여군과 위약군 각각 19.1개월과 5.5개월로 보고됐다. OlympiAD 유방암 연구에서 린파자는 표준치료법 대비 질병 진행 및 사망 위험을 42% 감소시킨 결과를 확인했다. 무진행 생존기간 중간값은 린파자 치료군이 7.0개월, 표준치료법이4.2개월로 나타났다. 한국아스트라제네카 항암제 사업부를 맡고 있는 김수연 전무는 "린파자정의 허가는 재발 위험이 높은 난소암에 있어 유지요법의 영역을 확장할 뿐 아니라, HER2-음성 전이성 유방암, 특히 치료옵션이 제한적인 삼중음성 유방암 치료에 있어 BRCA변이를 지표로 하는 새로운 치료 옵션을 제공한다는 점에서 큰 의미가 있다"며 "앞으로도 아스트라제네카는 다양한 암종에서 PARP 저해제의 임상적 가치를 확인하고 암 치료의 혁신을 앞당기기 위해 노력할 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 신생혈관억제제(VEGF)와 PARP 계열 표적항암제들의 처방 영역이 한층 확대될 전망이다. 난소암 1차 치료제인 '아바스틴(베바시주맙)'이 종양 크기가 큰 4기 난소암 환자에 1차 유지요법 개선효과를 검증한데 이어, PARP 억제제 '린파자(올라파립)'는 난소암에 이어 전이성 거세저항성 전립선암에도 도전장을 내밀었다. 더불어 PARP 억제제 계열 후발품목인 '제줄라(니라파립)'의 경우, 처방 바이오마커 기준인 BRCA 돌연변이에 상관없이 난소암에 1차약 생존 혜택을 입증했다는 것도 관전 포인트다. 먼저 아스트라제네카는 7일(현지시간) 린파자의 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)을 대상으로 한 'PROfound 연구'의 톱라인 결과를 공개했다. 여기서 일차 평가변수를 충족한 것으로 밝힌 것. 아스트라제네카 본사측은 "전이성 거세저항성 전립선암 분야에 PARP 억제제가 3상임상에서 긍정적인 결과를 보인 첫 결과"라며 "전체 세부데이터는 국제암학회에서 발표할 예정"이라고 입장을 내놨다. 이번 PROfound 연구에는 앞서 호르몬 항종양치료를 받은 해당 환자군이 대거 등록됐다. 이들은 BRCA1/2, ATM 및 CDK12 변이 등을 포함한 유전자 변이를 가진 환자들이었다. 공개한 결과를 보면, 린파자 투여군에서는 현행 표준요법 대비 방사선학적으로 무진행생존기간(PFS) 개선에 유의한 혜택을 나타냈다. 이와 관련 현재 아스트라제네카는 또 다른 3상임상인 'PROpel 연구'도 진행 중이다. 해당 임상은 전이성 거세저항성 전립선암종에서 1차 치료제로 린파자를 평가하는 임상이라는 점이 주목할 점. 여기서 린파자와 얀센 '자이티가(아비라테론)'를 병용하는 전략이 평가된다. '아바스틴' 종양 크기 큰 4기 난소암 1차 유지요법 혜택 뚜렷 '제줄라' 1차 유지요법 "바이오마커 변이 상관없이 PFS 개선" 혈관내피세포성장인자(VEGF)를 억제해 혈관 형성을 방해하는 표적치료제 아바스틴의 경우도, 난소암에 1차 치료제 유지요법으로 전체 생존혜택(OS)을 알아본 'GOG-0218 연구' 결과를 임상종양의학회지(Journal of Clinical Oncology) 7월19일자 온라인판에 발표했다(DOI: 10.1200/JCO.19.01009 Journal of Clinical Oncology). 해당 무작위대조군임상(RCT)에서 최종 OS 분석 결과를 토대로, 종양의 크기가 큰 4기 난소암 환자에서 가장 효과적인 치료전략에 대한 전문가 논의가 확대될 전망이다. 주저자인 아리조나의대 산부인과 브래들리 몽크(Bradley Monk) 교수는 "이번 GOG-0218 최종 분석 결과에서 종양 크기가 큰 4기 난소암 환자에서 베바시주맙 유지요법의 OS개선 혜택이 확인된 것은, 현행 항암화학요법대비 장기간 사용시 새로운 혈관생성을 차단하는 효과를 가졌기 때문"이라고 이유를 설명했다. GOG-0218 연구에는 총 1873명의 3기에서 4기 난소암과 나팔관 및 복막암 환자가 포함됐다. 여기서 대조군으로 카보플라틴과 파클리탁셀 항암화학요법을 진행했고, 항암화학요법과 베바시주맙 병용군, 베바시주맙 유지요법군으로 치료를 비교했다. 102.9개월의 추적관찰(중간값) 결과, OS 중간값은 세 개 치료군에서 비슷한 경향을 보였으나 PFS 개선에는 베바시주맙 유지요법군에서 의미있는 개선수치를 보였다. 특히 BRCA1/2 및 HRR 변이 여부에 상관없이 사망 위험도 차이가 크지 않았다는 것이다. 몽크 교수는 논문을 통해 "해당 유전자 변이가 예후 개선을 놓고 일부 관련성을 보였지만, 베바시주맙의 유효성 예측과 직결되지 않는다는데 결론을 내렸다"면서 "최근 난소암 분야에는 다양한 유전자 변이 양상을 보이며 여기에 직접적으로 작용하는 PARP 억제제들의 개선효과도 주목할 부분"이라고 언급했다. 현재 PARP 저해제 시장에는 선발품목인 아스트라제네카의 린파자와, 뒤이어 진입한 GSK의 제줄라의 경우가 대표적이다. 여기서 린파자는 현재 난소암 1차 치료제로 사용하고 있는 로슈의 아바스틴과의 병용전략을 통해 전체 난소암 환자로의 처방 확대를 모색하는 상황. 후발주자인 제줄라의 경우 BRCA 변이와 상관없이 사용할 수 있다는 차별점을 강조하면서 1차 항암화학요법에 반응한 환자를 대상으로 한 'PRIMA 연구' 결과를 7월15일 발표하며 눈길을 끌었다(https://bit.ly/2YTFO6h). 이에 따르면, 니라파립 1차 유지요법은 바이오마커 변이에 상관없이 백금기반 항암화학 단독요법에 비해 무진행생존기간(PFS)을 유의하게 개선시키는 효과를 보였다. 세부적인 데이터는 오는 유럽임상종양학회(ESMO)에서 발표될 예정이다. 몽크 교수는 논문을 통해 "임상결과를 비교해 베바시주맙과 PARP 억제제 사이의 혜택을 잘 비교해볼 필요가 있다"면서 "종양의 크기가 상대적으로 작은 난소암 환자에서는 바이오마커인 BRCA1/2 돌연변이나 HRR 변이 양성을 확인하고 PARP 억제제의 우선 사용을 고려할 수 있을 것"으로 정리했다.

메디칼타임즈=최선 기자 JW 중외제약의 4500억원 규모 기술이전 계약 체결을 기점으로 제약바이오 섹터의 반등 조짐이 나타나고 있다. 특히 내달 세계폐암학회가 개최되는 등 ASCO 이후 잠잠했던 학회 관련 이벤트들도 다시 시작되면서 투자 심리를 개선시킬 전망이다. 28일 하나금융투자는 제약바이오 분석 보고서를 통해 "제약바이오 섹터에 대한 기대감 하반기를 넘어 내년까지 유효하다"고 진단했다. 7월 2분기 실적에 대한 우려와 R&D 자산화 이슈로 인한 불확 실성으로 제약바이오 섹터는 크게 조정 받았지만 실적발표 이후 상위제약사들 위주로 주가가 서서히 회복되는 상황. 9월 제약바이오 섹터 R&D 일정(자료: 하나금융투자) 7월 발표된 코오롱생명과학의인보사 중국수출계약 체결소식, 제넥신의 하이루킨과 키투르다 병용투여 임상계획 발표, 한미약품의 LAPS-GLP1/GCG의 적응증 확대 임상소식에 이어 최근 JW 중외제약이 4500억원 규모 기술이전 계약을 체결하면서 신약개발 기업의 성과에 다시 기대감을 불러일으키고 있다. 특히 9월부터 세계 학회들이 열리는 점도 긍정적인 요인. 선민정 연구원은 "9월 23~26일 개최되는 WCLC(세계폐암학회)에서는 한미약품의 포지오티닙 임상 2상 중간결과를 스펙트럼사가 발표하고, 9월 27~29일 개최되는 ESPE(유럽 소아 내분비학회)에서는 제넥신이 지속형성장호르몬 HyTropin의 임상 2상 1년치 키 성장 결과를 구두로 발표한다"고 밝혔다. 그는 "이 외에도 셀트리온이 CDMO를 담당하고 있는 테바사의 편두통 치료제 신약의 허가 예상 일시가 9월 16일 전후가 될 것으로 기대하고 있다"며 " 최종 시판허가를 받는다면 그 동안 셀트리온의 경고장(warning letter)와 관련된 이슈는 완벽하게 해소될 수 있을 것으로 보인다"고 판단했다. 11월에는 7~11일 사이 개최되는 SITC(면역항암 학회)에서는 제넥신이 하이루킨의 고형암 임상 1b상 결과를, 그리고 제넥신의 피어그룹인 넥타사가 지속형 IL-2와 옵디보와의 병용투여 임상 2상결과(ASCO 후속 데이터)를 발표한다. 선민정 연구원은 "7월 초 테라퓨틱스사와 항암신약 물질 5종에 대해 총 6,160억원, 계약금 430만 달러 규모의 기술이전계약을 체결한 에이비엘바이오사가 최근 기술성평가를 통과, 이르면 올해 말 상장을 기대할 수 있게 됐다"며 "이외에도 2019년에는 빅이벤트가 계속된다"고 전망했다. 그는 "더불어 아직 확정되지는 않았지만 SK가 100% 지분을 보유하고 있는 SK바이오팜 또한 내년 국내 증시에 상장된다면 2016년 삼성바이오로직스 상장과 같은 빅이벤트가 재현될 수 있을 것으로 기대 된다"며 "이것이 제약바이오 섹터에 대한 지속적인 기대감이 여전히 유효한 이유"라고 설명했다. IBK투자증권도 JW중외제약 아토피 피부염 치료제 기술이전을 계기로 중소형제약사의 유망 파이프라인을 언급하며 기대감 상승에 무게를 뒀다. 박시형 연구원은 "2015년 3월 신약개발 모멘텀으로 제약바이오 섹터의 재평가가 일어난 이후 중소형제약사의 파이프라인이 주목을 받은 경우는 거의 없었다"며 "그러나 중소형제약사 역시 우수한 물질을 찾아내는 리서치 역량은 글로벌 경쟁력이 어느 정도 확보된 것으로 보인다"고 밝혔다. 그는 "한올바이오파마 역시 1상 중 기술이전 계약을 체결한 바 있고 보령제약(카나브, 고혈압치료제)과 부광약품(레보비르, B형간염치료제), 일동제약(베시보, B형간염치료제) 등은 신약을 개발해 출시한 경험이 있다"며 "이번 기술이전을 통해 중소형제약사 우수 파이프라인의 기술이전 가능성이 확인된 것으로 판단된다"고 덧붙였다. 부광약품은 미국과 한국에서 2상 중인 당뇨치료제의 탑라인 결과가 1Q19에 도출될 전망이다. 파킨슨병 치료제 L-DOPA로 인한 이상운동증 치료제는 미국/유럽 2상 신청을 18년 내 진행할 전망이다. 제일약품과 일동제약이 항암제로 개발하고 있는 PARP저해제는 초기단계에서도 글로벌 대형제약사의 관심을 끌 만하다. 각각의 강점이 존재하는 데다가 PARP 저해제는 적응증 확대가 예상되기 때문이다. 양사 모두 1상 종료 후 기술이전을 고려하고 있는 것으로 알려졌다.

메디칼타임즈=이석준 기자아스트라제네카가 개발하는 '올라파립'이 유럽의약국(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)로부터 긍정적인 승인 권고를 받았다. BRCA 유전자 변이 동반 백금 민감성 재발형 난소암 유지 치료에 대해서다. '올라파립'은 백금기반 항암화학요법에 반응(완전 또는 부분 반응)을 보였던 성인 BRCA 유전자 변이(생식세포 또는 체세포에서의 변이)를 동반한 백금 민감성 재발형 고도 장액성 상피 난소암(난관 또는 일차 복막암 포함) 환자들에게 단독 유지 요법으로 사용되는 치료제다. 종양 세포가 DNA 수선기작이 결핍됐다는 점을 착안해 선택적으로 암세포를 파괴하는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제다. 아스트라제네카 관계자는 "CHMP가 BRCA-변이 동반 난소암 여성 환자를 위해 올라파립을 계열 최초의 유지 치료제로 권장했다. 유럽 연합 집행위원회(European Commission, EC)의 결정을 기대한다"고 말했다. 이번 유럽 CHMP의 긍정적인 견해는 백금 민감성 재발형 고도 장액성 난소암 환자들을 대상으로 진행한 Study 19 결과가 근간이 됐다. Study 19는 위약군 대비 '올라파립' 효능과 안전성을 평가하는 제 2상 임상 실험이다. 해당 연구에서 '올라파립' 유지 요법은 위약 대비 BRCA-변이 동반 난소암 환자의 무진행 생존기간(PFS)을 유의미하게 개선시켰다. 한편 '올라파립'에 대한 CHMP 견해는 유럽 연합 내 약물 승인 권한을 보유하고 있는 EC에서 검토될 예정이다. EC의 최종 결정 사항은 유럽 연합 28개국과 아이슬란드, 노르웨이 그리고 리히텐슈타인에 적용된다. '올라파립'은 EC 승인시 해당 지역 시장에서 출시되는 첫번째 BRCA 유전자 변이 동반 백금 민감성 재발형 고도 장액성 난소암을 치료 PARP 저해제가 된다.