류마티스 질환에 적용하는 올바른 생물학적제제 선택법이 따로 있을까?

현재 학계에서는 치료 목표가 임상적 관해(Remission)로 맞춰진 상황에서, 불필요한 화학합성 항류마티스제제(csDMARDs)의 사용을 줄이는 동시에 개선혜택을 충분히 입증해낸 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)의 선택을 한층 강조하고 있다.

환자 삶의질 확보를 위해서라도 올바른 치료 접근법을 세워 유병기간을 단축하자는데 의견을 모아가는 것이다.

올해 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회 및 제13차 국제심포지엄(5/17~18일)에서는 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선관절염 환자에 주요 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 선택을 놓고 전문가 논평이 다양하게 진행됐다.

17일 오전 세션에서는 류마티스관절염(RA)에서 임상적 관해 도달을 위한 최신 진단 및 치료지견 업데이트가 이뤄졌다.

발표 연자로 나선 오스트리아 비엔나의대 류마티스내과 조셉 스몰렌(Josef S. Smolen) 교수는 "항류마티스제제 치료 환자 세 명 중 한 명 꼴로 관해 목표에 도달하고 있지만 생물학적 제제를 제대로 쓰지 못하고 있다"고 평가했다.

환자들에서 초기 치료 반응이 향후 관해 예측에 주요 열쇠가 된다는 점을 분명히 하면서 "최근까지도 진단 이후 항류마티스제제의 사용이 늦어지고 있고 질병 활성도가 매우 높은 불응성 환자들이 늘고 있다"고 문제를 지적했다.

유럽류마티스학회(EULAR) 류마티스관절염 치료 가이드라인에 따르면, 진단 즉시 메토트렉세이트(MTX)와 글루코코르티코이드를 시작한 후, 3개월 내에 질병활성도가 50% 이상 감소하지 않거나 6개월 내에 치료목표에 도달하지 못하면,생물학적 제제를 MTX에 추가해야 한다.

그러나 실제 각 제품의 임상 시험 데이터를 종합해 분석해 보면 8,000여 명의 환자들이 생물학적제제 치료 시작 전에 평균적으로 활성 류마티스 관절염을 8년간 앓으면서 3개 이하의 합성 항류마티스약제 치료만을 받는다.

이는 Treat to Target(T2T) 가이드라인(류마티스 관절염의 치료 목표를 정하고 치료할 수 있도록 하는 글로벌 류마티스학회의 가이드라인)에 반하는 것으며, 이 환자들은 이미 관절 손상과 비가역적인 장애를 겪게 됐음을 의미한다.

따라서 류마티스 질환의 유병기간을 단축시키고 선행적인 불필요한 합성 항류마티스제제의 사용을 줄이기 위해서는 TNF 억제제의 조기 치료가 필요하다고 강조했다.

아울러 1차 치료 옵션으로 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 화학합성 항류마티스제제들과 4개의 표적 생물학적 항류마티스제제, 신규 JAK 억제제들이 처방권에 진입한 상황에서 환자별 선택옵션이 중요해졌다는 입장도 피력했다.

이 과정에서 스몰렌 교수는 치료제 선택에 있어 치료 목표인 ‘관해’에 대한 정의가 정확해야 한다고도 강조했다.

교수는 “관해는 더 이상 관절의 통증이나 부종, 변형 진행없이 이상적인 일상 생활이 가능한 상태로 류마티스 관절염의 궁극적인 치료 목표다. 하지만 여러 임상시험에서 사용된 DAS28 정의는 급성반응단백(ESR 또는 CRP) 수치에 비중을 많이 두기 때문에 CRP를 감소시키는 치료제의 효과가 실제 임상적 효과보다 더 우수하게 평가될 수 있다”고 언급했다.

때문에 진료현장에서 수년간 관해의 빈도와 질을 평가하기 위해 보다 엄격한 기준인 ACR-EULAR기준을 사용해야 한다는 의견도 제시했다. 즉, 관해 평가 툴인 Boolean 정의나 SDAI(Simplified Disease Activity Index), CDAI(Clinical Disease Activity Index)로 정정할 필요가 있다는 것이다.

스몰렌 교수는 "이들 치료제들을 현행 가이드라인의 알고리즘에 맞춰 순차적으로 진행했을 때 질환 관해지표인 SDAI(Simplified Disease Activity Index) 상 관해율이 70~75%에 이를 만큼 치료 성과가 좋다"면서 “관련 기준의 국내 적용에 대한 질문에 대해 보험 적용 기준 등에도 반영되도록 하는 노력도 필요하다”고 강조했다.

다양한 증상 동반 척추관절염, TNF VS IL-17 억제제 선호도는?

18일 런천심포지엄에서는 척추관절염(spondyloarthritis, 이하 SpA)에 주요 치료 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 'TNF-알파 억제제'와 '인터루킨(IL)-17' 억제제의 치료 효과를 비교 평가했다.

해당 질환이 척추관절염 외에도 팔,다리의 말초 관절부위,건선,포도막염,염증성장질환(IBD) 등 동반 징후가 빈번히 발생하는 만큼 진료현장에서 어떠한 치료 옵션을 썼을때 환자에 더 큰 혜택을 기대할 수 있겠냐는 것이다.

발표를 맡은 독일 베를린 샤르테의대 류마티스내과 데니스포더브니(Denis Poddubnyy) 교수는 "척추관절염에 일차 치료 목표가 임상적 관해로 잡힌 상황에서 TNF 알파 억제제 등의 생물학적제제를 진단 초기 일찍부터 사용하되, 척추관절염에서 흔히 동반하는 포도막염이나 염증성장질환 등을 감안할 때 아달리무맙 등과 같은 단클론항체 TNF 알파 억제제의 개선효과를 적극 고려할 수 있을 것"이라고 강조했다.

척추관절염은 척추나 천장 관절 외에도 힘줄이 뼈에 부착되는 부위인 골부착부위와 말초관절에 염증을 유발하는 질환을 통칭하는 질환이다.대표적인 질환으로는 강직성척추염을 비롯한 건선관절염, 반응성 관절염 그리고 염증성장질환 연관 관절염 등이 속해 있다.

HLA-B27 유전자와 관련성이 높은 것으로도 알려진 척추관절염 환자에는, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)를 사용하다가 사용하다가 효과가 불충분한 경우 생물학적제제로 넘어가는 순차치료 전략이 국제 진료 가이드라인으로도 잡혀있다.

여기서 생물학적 항류마티스제제 선택지로는 TNF-알파 억제제 및 IL-17 억제제가 대표적 치료 옵션으로 거론된다. 국내의 경우, 척추관절염 치료 보험급여 기준은 TNF 억제제를 1차 치료로 사용하고,치료에 실패한 경우 IL-17 억제제를 처방할 수 있다.

포더브니 교수는 "2017년 척추관절염에 국제 가이드라인 업데이트를 보면 임상적 관해와 근육 골관절 및 관절외 증상의 질환 활성도를 줄이는 것이 첫 번째로 치료 목표로 설정돼 있다"고 설명했다. 임상적 관해와 질병 불활성화는 임상적 소견 및 실험실적 증거가 더이상 관찰되지 않는 것을 의미한다.

특히, 축성 척추관절염(Axial Spondyloarthritis)에서는 강직성척추염 질병 활성도 점수(ASDAS)를, 건선성관절염에서는 DAPSA 또는 MDA 지표 평가를 통해 치료 목표를 세워나갈 것을 권고하는 분위기다.

미국 및 유럽류마티스학회가 2016년 업데이트를 단행한 축성 척추관절염 가이드라인에서도, 척추 및 말초 질환에서 모두 사용할 수 있는 약물 옵션으로는 비스테로이드성소염제(NSAIDs) 및 TNF-알파 억제제와 IL-17 억제제 등을 거론한 것이다.

이에 따르면, 증상을 진단받은 경우 초기 최대내약용량의 NSAIDs를 치료하다가 효과 불응 또는 독성반응, ASDAS 수치가 2.1 이상인 환자에서는 생물학적제제로 TNF-알파 억제제의 사용을 시작하게 된다. 이후 3개월 간격으로 환자 모니터링 절차를 밟는다.

이후에도 치료에 불응한다면 또 다른 TNF-알파 억제제를 선택하거나 IL-17 억제제로의 스위칭을 고려하는 것이 가이드라인의 골자였다.

아달리무맙 등 TNF 억제제 "손발가락염증 및 포도막염, 염증성장질환에 고른 혜택 검증"

그런데 축성 척추관절염의 질환 특성상 동반 징후가 다양하게 나타나는 상황에서, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제의 선택지에는 고민이 나오게 된다.

먼저 대표옵션인 '세쿠키누맙'과 '에타너셉트'를 비교한 'FIXTURE 임상(2014년)'이나 세쿠키누맙과 '우스테키누맙'의 효과를 비교한 'CLEAR 임상(2015년)' 등 일부 임상 결과를 근거로 했을때, 건선이 동반된 축성 척추관절염에서는 IL-17 옵션이 보다 효과적일 수 있다는 평가는 있다.

또한, 뼈를 감싸는 인대와 힘줄에 염증이 생기는 부착 부위염증(Enthesitis)과 손발가락염(dactylitis)이 동반된 환자에서는, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제 간 증상 지속 정도에 따라 충분히 약물 스위칭을 고려해볼 수 있다는 정도.

하지만, 포도막염(Uveitis)이 동반된 강직성척추염 환자에서는 '아달리무맙'을 필두로한 TNF-알파 억제제 옵션의 효과에 더 큰 개선혜택을 고려할 수 있다고 포더브니 교수는 강조했다.

현재 아달리무맙은생물학적제제로는 유일하게 비감염성포도막염적응증을 가지고 있다. 코르티코스테로이드 치료에 반응하지 않거나, 코르티코스테로이드 치료 대상이 되지 않는 성인 환자의 비감염성중간부, 후방, 전 포도막염 치료제로 적응증을 확보한 것이다.

더불어, 궤양성대장염과 크론병이 포함된 염증성장질환(IBD)이 동반된 환자에서도 비슷한 평가가 내려졌다.

전 세계적으로 크론병과 궤양성대장염에 모두 적응증을 가진 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션은 '아달리무맙'과 '인프릭시맙'이 유일한 상황. 한정적으로 궤양성대장염에 '골리무맙'과 크론병에 '세톨리주맙페골'이 미국 등지에서 적응증을 획득했다.

임상 결과들을 보면, 에타너셉트의 경우 중등증 이상의 활동성 크론병에서는 개선효과를 확보하지 못했다.

IL-17 억제제 세쿠키누맙은 일부 강직성 척추염 환자 코호트가 포함된 염증성장질환 무작위대조군임상(RCT)에서, 연구기간 오히려 크론병이 악화되거나 새롭게 발생한 환자가 각 5명, 궤양성 대장염은 각 3명으로 나타났다(Schreiber S, at al. Ann Rheum Dis 2019).

포더브니 교수는 "결과적으로 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션이 염증성장질환이 동반된 척추관절염 환자에서도 IL-17 억제제 옵션보다 개선 혜택이 앞설 것으로 기대되는 상황"이라고 밝혔다.

그러면서 지금껏 공개된 임상결과들을 짚어보면 IL-17 억제제인 세쿠키누맙은 건선이 동반된 척추관절염 환자에서는 개선효과가 우세하게 보고됐지만, 포도막염과 염증성장질환에서는 개선효과를 기대하기 어려웠다고 평가했다.

이어 단클론항체 TNF 억제제인 아달리무맙 등이 축성 척추관절염을 비롯한 건선, 포도막염, 염증성장질환, 부착 부위염증 및 손발가락염이 동반된 환자 모두에서 고른 개선효과를 보였다는 것은 주목할 점으로 꼽았다.

이러한 효과를 고려해 강직성척추염 환자에서 TNF 억제제를 초기부터 사용할 경우, 방사선학적 척추질환의 악화를 지연시킬 수 있다는데 기대를 걸었다.

실제 334명의 강직성척추염 환자를 대상으로 방사선학적 진행 정도를 비교한 임상 결과 개선혜택은 뚜렷하게 나타났다(Haroon N, et al. Arthritis Rheum 2013;65:2645-54).

TNF 억제제 사용에 따라 질환 진행을 절반 가까이 줄였으며, 유병기간 10년을 넘겨 치료를 늦게 시작한 환자의 경우 초기부터 사용한 환자에 비해 질환 진행과 악화가 2.4배 가량 높았다는 대목이다.

끝으로 포더브니 교수는 "현재 세쿠키누맙과아달리무맙을 강직성척추염 환자에서 방사선학적 척추 악화에 초점을 맞춰 비교하는 임상도 진행 중"이라며 "해당 환자군에서 구조적인 손상이나 추가적인 질환 악화를 막기 위해서라도 초기부터 적극적으로 TNF 억제제를 사용하는 것이 혜택이 클 것"이라고 전했다.