신장 및 심혈관 보호효과로 주목받고 있는 경구용 제2형 당뇨병약 'SGLT-2 억제제'들에서 안전성 문제가 다시 한 번 고개를 들었다.

처방권 진입 당시부터 지적됐던 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis, 이하 DKA) 발생 이슈로, 계열약 성분에 따라서는 최대 세 배 가량 위험도가 증가한다는 평가였다.

특히 이번 임상분석이 실제 진료현장에서 나온 20만명 대상의 리얼월드 데이터였다는 점과, SGLT-2 억제제들에서 심장 및 신장 보호효과가 하나의 계열효과로 의견이 모아지는 가운데 이러한 부작용 문제가 불거졌다는 것은 짚어볼 부분이다.

SGLT-2 억제제의 당뇨병성 케톤산증 이슈를 다룬 20만명 대상 다기관 코호트연구는 국제 학술지인 내과학연보(Annals of Internal Medicine) 7월27일자 온라인판에 게재됐다(https://doi.org/10.7326/M20-0289).

여기서 주목할 점은, 해당 계열약에서는 모두 당뇨병성 케톤산증의 증가 이슈가 포착됐고 성분별로는 '카나글리플로진(제품명 인보카나)'이 가장 높은 위험도를 보인 것으로 분석했다. 가장 낮은 위험도는 '다파글리플로진(제품명 포시가)'이었다.

책임저자인 캐나다 맥길의대 안토니오스 듀로스(Antonios Douros) 교수는 "이번 분석자료는 캐나다와 영국의 환자 의무기록 데이터를 근간으로 SGLT-2 계열약의 안전성을 평가한 것"이라며 "해당 계열약들에서는 당뇨병성 케톤산증을 모두 늘리는 것으로 확인됐다"고 밝혔다.

이어 "최근들어 SGLT-2 억제제에서는 심혈관 및 신장 보호효과가 계열효과로 큰 기대를 모으고 있지만, 실제 진료현장에서는 당뇨병성 케톤산증과 같은 부작용 발생에도 각별한 관심을 기울여야 한다"고 강조했다.

"전체 계열약 성분 당뇨병성 케톤산증 증가 이슈 포착"

다기관 코호트 연구를 살펴보면, 이번 리얼월드 분석자료는 영국 및 7곳의 캐나다 지역에 SGLT-2 억제제를 처방받은 환자 20만8757명의 의무기록지를 대상으로 시행됐다. 여기서 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 사용군을 일대 일로 성향매칭 분석을 진행한 것.

이에 따라 SGLT-2 억제제를 복용한 환자군에서는 성분 약제별로 카나글리플로진이 42.3%, '다파글리플로진(제품명 포시가)' 30.7%, '엠파글리플로진(제품명 자디앙)' 27.0%를 차지했다.

평균 추적관찰 기간은 0.9년으로, 분석 결과 총 521명의 환자들이 당뇨병성 케톤산증으로 인해 입원한 것으로 나타났다.

이는 전체 유병률과 관련해 DPP-4 억제제 투약군의 경우 인구 1000인년(person-years)당 0.75 수준으로 보고된데 비해, SGLT-2 억제제 투약군에서는 2.03으로 세 배 가량의 차이를 보인 것이다. SGLT-2 억제제가 당뇨병성 케톤산증 발생 위험도 측면에서 2.85배 더 높은 것으로 분석됐다.

더욱이 성분 약제별로도 이러한 위험도에 차이를 보였다.

DPP-4 억제제 대비 당뇨병성 케톤산증 발생 위험도가 다파글리플로진 1.86배, 엠파글리플로진 2.52배, 카나글리플로진이 3.58배 순으로 증가한 것으로 관찰된 것. 이러한 차이는 통계적으로도 유의한 수준이었다.

무엇보다 위험도 증가가 가장 높았던 카나글리플로진의 경우, 실제 2015년도에 발표된 허가임상에서도 당뇨병성 케톤산증 발생 위험이 세 배 가량 증가한다는 점이 이미 언급된 바 있어 일관성을 나타냈다.

연구팀은 "최근에 연구들을 보면 인슐린 주사제 사용 경험에 따라서도 어떤 계열약을 쓰느냐에 따라 당뇨병성 케톤산증 발생에 차이를 보였다"며 "인슐린 사용경험이 없는 환자에서 SGLT-2 억제제를 사용할 경우 DPP-4 억제제와 비교해 상대적으로 당뇨병성 케톤산증 발생이 증가하는 것으로 보고됐다"고 설명했다.