일차 약제인 '메트포르민' 사용 이후에도 혈당관리가 잘 안 되는 제2형 당뇨병 환자들이 적지 않다. 더불어 심혈관계 질환(CVD)이나 만성신장질환(CKD)까지 동반한 환자들의 수도 드물지 않은 상황.

결국, 이러한 환자들에는 치료 초기부터 경구 혈당강하제들의 약물 병용요법을 고려할 수밖에 없는 이유다. 현재 해당 환자들에 사용할 수 있는 치료제 옵션들에는 설포닐우레아(SU)부터 티아졸리디네디온(TZD), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제, 기저 인슐린 등 다양한 선택지가 주어졌는데 이들 병용 약제들의 선택과 기준에도 원칙이 잡혀있다.

국내 당뇨병 전문가들은 "새로 나온 특정 계열약제들이 심혈관계나 신장보호 효과 등으로 주목받고 있지만, 모든 환자에 만능약이 아니라 개별 환자마다의 효과와 부작용 문제들을 신중히 따져보고 쓰는 것이 중요하다"는 평가를 내놓고 있다.

코로나19 감염병 대유행 사태로 인해 대한당뇨병학회(이사장 윤건호)가 18일부터 19일까지 2일간 온라인으로 연례 국제학술대회(ICDM 2020)를 진행한 가운데, 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 경구 혈당강하제들의 병용전략에 대한 전문가 평가를 내놨다.

여기서 제2형 당뇨병 환자들의 당화혈색소(HbA1c) 관리를 위해 병용전략을 시행할 때에는, 중요한 평가요소로 몇 가지 접근방식을 꼽았다. 치료전략을 간소화하거나 환자의 비용부담을 최소화시키도록 하고, 용량을 나눠 주거나 복약 순응도를 끌어올리는 방편으로 가능한 '고정용량복합제(FDC)'나 '복합제(polypills)'의 사용을 우선적으로 고려해봐야 한다는 것이다.

발제자로 자리한 동아의대 내분비내과 서성환 교수는 "환자들이 혈당강하제를 복용하는 방식이나 투약시기 등을 상담을 통해 확인하고, 처방 약제들이 어떠한 혜택을 주는지 명확히 설명해줘야 한다"며 "그리고 환자 개별적으로 약을 복용하는데 어떠한 혜택이나 불편함이 있는지 지속적으로 확인해봄과 동시에 복용하는 약제들의 상호작용이나 부작용을 논의해야 한다"고 전제했다.

일단, 제2형 당뇨병 관리분야 일차 치료제인 '메트포르민'의 사용 전략에 대한 전반적인 국내 지침 상황도 설명했다.

대한당뇨병학회와 대한신장학회가 공동 개정한 지침에서는, 메트포르민의 우선적 처방은 사구체여과율(eGFR)이 45mL/min/1.73m2 이상인 환자들로 규정됐다. 여기서 사구체여과율이 30~44에 해당하는 환자는 메트포르민 치료를 시작하지 말아야 하며, 만약 이미 사용 중인 상황이라면 하루 투약 용량을 1000mg 이하로 조절할 것을 당부했다.

서 교수는 "메트포르민의 처방과 관련한 금기사항은 사구체여과율이 30 미만으로 떨어진 환자들"이라며 "환자들에는 지속적인 신장기능 평가가 무엇보다 중요하다"고 설명했다.

이어 메트포르민과 생활습관 중재치료만으로는 당화혈색소 조절이 충분치 않은 환자들에서는, 다음 병용요법으로 순차치료 전략을 밟아가게 된다. 일반적으로 현행 제2형 당뇨병 지침들에서는 일차 치료를 시행하였음에도 당화혈색소 수치가 목표치보다 1.5% 이상 높은 환자들의 경우에는, 2제 병용요법을 적용하는 권고대상에 포함시킨다.

서 교수는 "두 가지 이상의 혈당강하제를 사용하는 것에는 반드시 다른 작용기전의 약물을 병합하는 것이 기본 원칙"이라며 "두 개 약제를 병용사용할 때에는 용량을 점차 증량해가는 방향으로 진행하다 고용량 단독 약제를 사용할 때보다 부작용 위험이 더 적도록 고려에 넣어야 한다"고 밝혔다.

그는 "지금껏 나온 여러 메타분석 결과들에서도 메타포르민에 새로운 계열의 비인슐린제제들을 추가했을때 통상 당화혈색소 수치가 0.7~1.0% 감소한다고 보고된다"면서 "기존 치료요법으로 3개월 가량 사용 중에도 목표 당화혈색소 수치에 도달하지 못한다면, 죽상동맥경화증이나 만성신장질환을 가진 특정 환자가 아닐 경우 메트포르민과의 병용조합으로 이외 계열 약제의 추가사용을 우선 고려해볼 수 있다"고 설명했다.

여기엔 설포닐우레아(SU)를 비롯한 티아졸리디네디온(TZD), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제, 기저 인슐린 등이 속한다.

서 교수는 "2제 병용요법 시행 이후에도 목표 당화혈색소 수치 도달을 위해 세 번째 혈당강하제의 추가가 필요한 환자들을 대상으로 한 연구들은 현재 나와있는 임상적 근거들이 매우 적은 상황"이라며 "모든 환자들에서는 혈당강하제들의 효과에 더해 부작용과 환자 비용 부담 문제 등을 지속적으로 고민해봐야 한다"고 평가했다.

미국 및 유럽 당뇨병 관리지침 변화 기조 "신규약제 만능약 이해 금물"

올해 마지막 개정작업을 진행한 미국당뇨병학회(ADA) 2020 제2형 당뇨병 진료지침에서도 이러한 변화는 두드러진다. 무엇보다 초치료 환자에서부터 당화혈색소(HbA1c) 수치를 비롯한 체중 및 고혈당 상태, 심혈관계 및 신장 등 동반질환 여부를 고려해 'GLP-1 주사제'와 'SGLT-2 억제제'의 사용을 우선 권고한 기조는 그대로 이어졌다.

특히 당뇨병 환자 관리기준이 되는 당화혈색소 수치가 목표 조절치보다 1.5~2%P를 초과했거나 단일약제 사용만으로는 당화혈색소 수치를 1%P 이상 줄이기 힘든 경우에는 병용전략을 추천한게 차별점이었다.

세부사항에 따르면, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 메트포르민의 일차약제 지위에는 변동이 없었지만 치료 실패가 우려되는 일부 환자들의 경우에는 초기부터 약제 병용전략을 적극적으로 고려해야 한다는데 중점을 뒀다.

체중 감량이 고려되거나 고혈당 증세, 당화혈색소 수치가 10%를 넘긴 초고상승군 또는 혈당이 16.7 mmol/L 또는 300mg/dL 이상으로 증가한 환자군에서는 인슐린의 초기 사용을 의무적으로 고려해야 한다고 정리했다.

다만, 해당 환자들에서는 가능한 인슐린 주사제보다 GLP-1 작용제를 우선 추천한 것도 특징 중 하나다. 이는 일부 GLP-1 작용제 계열약제들의 경우 심혈관계 및 체중감량, 혈압 개선 등 다양한 혜택을 검증받고 있는 현 상황과도 관련깊다.

더불어 죽상동맥경화성 심혈관질환을 진단받았거나 고위험군에 해당하는 환자, 그리고 신장질환 또는 심부전을 가진 환자들에서는 주사제로 GLP-1 작용제와 경구제인 SGLT-2 억제제의 사용을 강력 권고한 것은 뚜렷한 흐름인 것이다. 최근까지 공개된 '다파글리플로진' '엠파글리플로진' 등의 SGLT-2 억제제 계열약에서 보고되는 심부전 및 만성신장질환 개선 혜택 등 대규모 심혈관 안전성 연구(CVOT) 결과들을 적극 반영한 결과라는 평가다.

2019년 유럽심장학회가 내놓은 제2형 당뇨병 환자들에서 혈당강하제의 사용원칙을 담은 진료지침도 주목해볼 만하다. 여기서도 혈당강하 목적으로는, SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제의 우선권고가 두드러졌다.

심혈관질환이나 고위험군에 해당하는 제2형 당뇨병 환자들에서는 심혈관 사건을 줄이려는 목적으로 SGLT-2 억제제 계열약들인 엠파글리플로진 및 다파글리플로진, 카나글리플로진의 우선 사용을 '근거수준 Ia'로 강력 추천했다. 이는 GLP-1 수용체 작용제 계열약인 '리라글루타이드'와 '둘라글루타이드' 역시 마찬가지였다.

또한 심부전(HF) 위험을 감소하려는 목적이나, 만성신장질환(CKD)을 동반 관리하는 혈당강하제로는 SGLT-2 억제제 계열약들이 '근거수준 Ia'로 지침 최상단에 이름을 올렸다.

이에 대해 서 교수는 "유념해야 할 것은, 비교적 최근에 진입한 SGLT-2 억제제들이 심장과 신장에 보호 혜택이 검증되고 있지만 만능약이 아니라는 사실만큼은 고려해야 한다"면서 "FDA 허가사항에서도 일부 계열약제인 카나글리플로진은 족부절단 이슈로 돌출주의경고문이 추가된 상황인데다 이외 골절이나 당뇨병성 케톤산증 발생, 성기감염 등의 안전성 문제는 주의해서 봐야 한다"고 의견을 전했다.

한편 올해 코로나19 대유행 사태가 이어지고 있는 가운데, 대한당뇨병학회는 이번 국제학술대회 전 일정을 온라인으로 생중계했다. 이미 지난 5월에도 국내 최초로 비대면 온라인 춘계학술대회를 개최한 바 있다.