바야흐로 맞춤의료의 시대다. 이른바 정밀의료를 기반으로 과거 획일적인 진단과 처방에서 벗어나 환자 개개인의 특성에 맞게 맞춤형 진단과 처방이 이뤄지는 시대가 급속도로 열리고 있다.

이를 가능하게 하는 것은 역시 유전체 기술이다. 환자의 유전체를 샅샅이 살펴 위험 인자를 찾아내는 것은 물론 이에 맞게 처방한 약이 과연 효과가 있을지까지 예측한다. 먼 미래의 기술일 것 같았던 정밀의료의 현재 모습이다.

이에 대한 기반은 역시 차세대 염기 서열 분석 기술(Next Generation Sequencing)이다. 전문가들이 정밀의료, 맞춤의료의 시작과 끝이 바로 NGS에서 나온다고 이야기 하는 이유다.

하지만 지금까지 우리나라 환자들은 비싼 돈을 내고 외국의 기업들에게 이를 맡겨 왔다. 비용도 비용이지만 그 국가까지 오고 가는 시간이 환자에게는 더욱 귀한 가치다.

이러한 가운데 서울아산병원은 자체적으로 NGS 시스템인 온코패널을 개발하고 이를 실제 임상에 적용하고 있다. 일부 핵심 기술은 또한 라이센스 아웃을 통해 타 병원에도 공유한다. 덕분에 환자가 내는 비용은 4분의 1로 줄었고 시간은 그 이하로 감소했다.

온코패널 시스템 개발을 주도하고 지금도 이에 대한 고도화를 추진중인 서울아산병원 천성민 교수를 만난 것도 이러한 이유 때문이다. 과연 우리나라의 NGS 기술은 어디까지 온 것일까.

정밀의료, 특히 NGS가 의료계를 넘어 산업계에서도 화두가 되고 있다. 과연 NGS란 무엇이며 왜 이렇게 화두가 되고 있는 것인가

정밀의료는 결국 맞춤 치료 접근법의 유전체 정보가 필수적이다. 사실 이전에는 특정 유전체 돌연변이 한 개를 PCR 방식으로 증폭해 이 돌연변이가 있느냐 없느냐만 살폈다. 돌연변이가 있으면 그 약을 쓰고 아니면 마는 식이다. 하지만 지금은 보다 많은 빅데이터를 바탕으로 환자의 유전체 정보를 종합적으로 보면서 질병을 진단하고 치료제를 선택하는 방향으로 변하고 있다.

이 기반이 되는 것이 바로 NGS다. NGS 기술을 통해 유전자의 빅데이터를 한번에 얻을 수 있고 이 정보들을 바탕으로 환자에게 가장 맞는 치료제와 방향을 선택할 수 있다는 점에서 맞춤의료의 기반이 되는 셈이다.

NGS의 유용성이 결국 맞춤 처방의 근거가 된다는 점에서 중요하다고 이해하면 될까

그렇다. NGS 기술이 주는 가장 중요한 혜택은 바로 환자를 효과적으로 치료하기 위해 어떤 치료제를 선택할 것인가 결정할 수 있다는 점이다. 두번째는 유전자 변이의 패턴이나 특징 등의 정보를 이 종양이 어떤 종양인지를 정확하게 진단하는 데 사용할 수 있다는 것이다.

예를 들어 ALK(역형성 림프종 인산화요소) 양성 변이 비소세포폐암 등을 정확히 진단하기 위해서는 NGS가 필수적이다. 쉽게 말해 폐암 환자가 초기 단계에 병원에 온다면 이를 진단하고 여기에 맞는 치료제를 처방해 효과를 볼 수 있지만 암세포가 다른 장기까지 퍼져 있는 상태로 병원에 오면 원발암을 파악하기 어렵다.

이때 NGS 검사에서 폐암 관련 유전자인 ALK에서 변이가 양성 반응을 보인다면 이 환자가 ALK 유전자 변이로 인한 비소세포폐암에서 암이 시작됐다는 것을 알수 있다.

그렇다면 실제 임상 현장에서 NGS의 활용도는 어느 정도인가? 서울아산병원의 예를 보면 가장 잘 알수 있을 듯 하다.

최근 몇가지 사례를 보면 알 수 있을 듯 하다. 현재 EGFR 유전자 돌연변이 비소세포폐암의 경우 엑손(exon) 19번 유전자에 변이가 있을 때 티로신 키나아제 억제제(EGFR-TKI)를 처방하는 표적치료법이 개발돼 있다. 그러나 엑손 20번 유전자 변이로 인한 비소세포폐암은 기존 티로신 키나아제 억제제로 효과를 볼 수 없다.

최근 엑손 20번 변이 비소세포폐암을 타깃으로 하는 약제들이 계속해서 개발되고 있는데 결국 이 약물을 쓰려면 NGS를 통해 변이가 일어난 것이 19번인지 20번인지를 파악해야만 정확한 처방이 되는 셈이다.

또 EGFR 엑손 20 변이 검출을 위해 기존에 사용하던 PCR 검사법 대비 NGS 분석을 통한 검출률이 통계적으로 유의미한 수준으로 높게 나타났는데 이는 검출하고자 하는 EGFR 유전자의 엑손 20의 크기 때문이다.

PCR은 결국 부위를 한정해 잘라낸 뒤 선택적 증폭을 할 수 밖에 없지만 NGS는 EGFR 유전자의 전체 엑손을 캡쳐해 고심도 시퀀싱을 하기 때문에 기존에 유전자 변이를 정확하게 진단하지 못해 치료가 어려웠던 환자들에게도 정밀 진단에 기반한 치료의 기회를 제공할 수 있다.

서울아산병원 차원에서 NGS 기술을 자체적으로 개발한 것으로 알고 있다. 개발의 이유과 그 과정이 궁금하다.

지난 2011년 하버드의대 다나파버 암센터라는 NGS 분야의 글로벌 선도 기관과 협력해 '아산-다나파버 암 유전체 연구 센터'라는 국책연구기관을 설립한 것이 시작이다. 처음에는 다나파버에서 개발한 패널과 시스템을 그대로 아산병원에 도입해 연구에 사용했다. 하지만 그 한계가 분명했고 결국 아산병원 차원에서 실제 환자에게 도움이 될 수 있는 유전자를 선택적으로 추리며 한국인 암 환자에 특화된 패널을 개발해 왔다.

그 패널이 바로 현재 아산병원에서 사용하고 있는 NGS 시스템인 온코패널 시스템(ONCOPanel System)의 시작이다. 처음에는 고형암을 위한 온코 패널을 만들고 이후 림포마 패널(Lymphoma Panel)을 구축했으며 액체 생검(Liquid Biopsy)을 위한 ctDNA 패널(혈액순환종양 DNA)도 추가로 개발해 사용하고 있다.

요약하면, 현재 아산병원에서는 온코패널 시스템으로 고형암 진단을 위한 ‘솔리드 패널(Solid Panel), ‘림포마 패널(Lymphoma Panel)’, ‘ctDNA 패널’ 3가지 NGS 패널을 암환자 진단에 사용하고 있다. 이중에서 가장 많이 사용되는 고형암 패널인 솔리드 패널은 엔젠바이오에 기술을 이전했다. 이후 엔젠바이오가 온코아큐패널(ONCOaccuPanel)이라는 제품명으로 해당 제품을 상용화했고 이를 통해 국내 주요 병원에서 온코아큐패널과 분석 소프트웨어 엔진 아날리시스(NGeneAnalySys)를 사용하고 있다.

힘들게 개발을 하셨을텐데 라이센스 아웃을 진행한 이유가 궁금하다. 또한 그렇게 상용화된 제품의 경쟁력도 궁금한데.

고민이 많았던 부분이다. 하지만 오랜 시간의 연구와 임상 경험을 바탕으로 임상적 유용성이 검증된 온코패널 시스템을 국내는 물론 해외 암 환자들에게도 활용할 수 있도록 확산시키기 위해서는 기업의 힘이 필요하다고 생각했다. 이를 위해 필요한 식품의약품안전처 승인 등에서 기업이 할 수 있는 역할이 있었기 때문이다. 그때 때마침 기존에 NGS 패널의 식약처 허가 경험이 있는 엔젠바이오 측에서 이에 대한 의사를 타진해 왔고 빠른 시장 도입과 확산에 도움이 되겠다는 판단이 들어 시스템을 기술 이전하게 됐다.

역시 가장 큰 경쟁력은 아산병원이 뒤에 있다는 것으로 판단된다. 아산병원은 지금까지 쌓아온 임상 검체 수가 1만건이 넘고 우수한 종양 전문의가 환자를 진료하고 있다. 그만큼 한국 환자에게 더욱 적합한 NGS 패널을 만들 수 있는 기반이 되는 셈이다. 그러한 면에서 온코아큐패널은 다른 병원에서는 검사가 불가능할 만큼 상태가 좋지 않은 검체도 검사가 가능할 정도로 잘 세팅 된 실험 역량(Wet Lab)을 갖추고 있으며 BI(Bioinformatics) 분석 파이프라인도 정확한 정보를 제공할 수 있도록 설계됐다. 한국인에게 잘 맞는 패널이라는 의미다.

한국 환자에게 특화되었다는 점을 강조하셨는데 해외 제품에 비해 온코아큐패널이 어느 정도로 한국인에게 특화되어 있는지 궁금하다

MSI(micro satellite instability)를 진단하기 위해서는 변이 수가 얼마 이상인지 인델(Indel)의 비율이 얼마 이상인지 등의 기준을 정해 놓는다. 아산병원에서 활용중인 온코아큐패널은 한국인의 유전자 변이에 의한 암 진단 과정에서 PCR 검사 대비 월등한 정확성을 이미 수차례 입증했다. 해당 내용들은 이미 논문으로 나와 있는 상태다.

특히 MSI 진단 기준을 세팅하기 위해 모든 유전체 정보를 패널로 놓은 것이 아니라 기존에 잘 알려진 한국인 유전자 정보를 확인하고 디자인을 했기 때문에 한국인 암 진단에 있어서는 그 어떤 패널보다 특화됐다고 말할 수 있다.

또한 인종에 따라 나타나는 유전자 변이의 빈도도 다르다. 예를 들어 비소세포폐암의 원인이 되는 대표적인 유전자 변이인 EGFR, KRAS 유전자 변이의 비율이 서양인과 동양인에게서 차이가 난다. 아산병원에서는 온코아큐패널을 설계하고 활용할때 이 부분에 역점을 뒀다. 한국인의 유전자 변이에 더 적합한 분석이 가능하도록 리뷰 단계에서 더욱 한국인의 유전적 특성을 고려하고 있는 셈이다.

비용 문제는 어떠한가? 결국 국산화, 한국형 모델이 성공을 거두기 위해서는 이 부분도 중요할 듯 한데

현재 전국 의료기관에서 온코아큐패널을 사용하면 국내 건강보험 정책에 따라 모든 고형암 3, 4기 환자에게 본인 부담률 50%가 적용되고 있다. ctDNA 전용 패널도 마찬가지로 보험 수가를 받고 있다.

하지만 만약 ctDNA 액체 생검을 해외 기업에 의뢰하는 경우는 3000-4000달러의 비용이 소요된다. 아산병원의 경우 NGS 1회 검사 비용이 대략 150만원 정도이며 본임부담률이 50%인 것라는 점을 감안하면 해외 민간 기관과 비교시 4분의 1 정도 될 것 같다.

현재 아큐온코패널을 비롯해 NGS 기술에 대한 고도화를 진행중인 것으로 알고 있다. 이에 대한 연구도 활발히 이뤄지고 있을텐데 앞으로의 연구 방향이 궁금하다.

앞으로 보다 엄밀한 의미에서 정밀의료를 위해 필요한 부분은 액체생검으로 보고 있다. 언제든 쉽게 검체를 얻을 수 있다는 점에서 이를 이용한 분자진단이 임상에서 활발히 이뤄질 가능성이 높다. 아산병원에서도 자체 개발한 ctDNA 전용 NGS 패널을 이용해 환자 검체를 분석하고 있으며 향후 보다 높은 초고감도 민감도를 확보한 검사법을 확보해 암종별 핵심 빈발 돌연변이 검출 또는 환자 개인별 치료 반응 모니터링에 활용하는 것이 최우선 목표다.

또한, 지금까지 개발된 NGS 기술 중 현재 아쉬운 부분은 비용적 부담으로 인해 DNA를 활용하는 융합 유전자(fusion gene) 검출이 충분하지 않다는 것이다. 이로 인해 RNA 단계에서 융합 유전자를 진단하는 RNA NGS 패널을 개발해고 진단에 사용해야 한다는 목소리가 전문가들 사이에서 나오고 있다. 우리 연구진도 현재 RNA 패널 구축을 위한 연구 초기단계를 진행중으로 조만간 성과가 나오지 않을까 기대한다.