당뇨병약으로 시작한 SGLT2 억제제 포시가(성분명 다파글리플로진)가 심부전에 이어 신장약까지 적응증 확대의 포문을 열었다.

반면 경피적관상동맥중재술(PCI) 수술 환자에 대한 트리메타지딘 사용은 예후에 아무런 효용을 나타내지 못해 임상 실패로 돌아갔다.

29일부터 진행된 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)에서 공개된 주요 연구 결과를 정리했다.

▲DAPA-CKD = 포시가의 변신은 무죄

DAPA-CKD 임상을 통해 다파글리플로진의 신장약 가능성이라는 효용이 밝혀졌다.

DAPA-CKD 임상은 안정된 용량의 ACE/ARB 치료제를 투약받고 있는 만성 신장 질환자에서 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 다파글리플로진 성분이 위약 대비 신장에 더 효과적이라는 가설을 확인하기 위해 설계됐다.

1차 평가 변수는 사구체 여과율 eGFR의 지속적인 감소 또는 말기 신장 질환 발병으로 정의된 신장 기능 악화 또는 신장 질환, 심혈관 질환으로 인한 사망으로 설정됐다.

2차 평가 변수는 신장 기능 악화의 복합 평가로, ▲eGFR 50% 이상 지속 감소 ▲말기 신장 질환 발병 ▲신부전으로 인한 사망 ▲심부전 또는 심혈관 사망에 대한 입원 ▲모든 원인으로 인한 사망이다.

임상은 21개국 386개 센터에서 18세 이상 4304 명의 환자를 대상으로 ACE/ARB 표준 치료에 추가로 일일 1회 다파글리플로진 10mg 또는 위약을 투약했다.

4년의 중앙 추적 기간 동안 다파글리플로진에서 197건의 1차 평가 변수 사건이 있었고 위약에서 312건이 발생했다.

결과를 보면 다파글리플로진은 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 만성 신장 질환 환자의 신부전, 심혈관 원인 또는 심부전 입원으로 인한 사망 및 모든 원인으로 인한 사망 위험을 줄였다.

1차 평가 변수에 대한 위험비(HR)는 0.61였다. 다파글리플로진 투약군에서 39% 가량 위험도가 감소했다는 뜻이다.

이어 신장 기능 악화 또는 신부전으로 인한 사망의 HR은 0.56, 심부전 또는 심혈관 사망으로 인한 입원은 0.71, 모든 원인으로 인한 사망률 0.69로 나타났다.

위약군에서 부작용으로 인해 연구 약물을 중단한 비율은 5.7%, 심각한 부작용을 경험한 환자의 비율은 33.9%였다. 이러한 부작용 발생은 다파글리플로진 투약군과 비슷(5.5%, 29.5%)한 수준이었다.

당뇨병성 케톤산증은 다파글리플로진에 무작위 배정된 환자에서 보고 되지 않았으며 위약 그룹의 두 환자에서 발생했습니다. 제2형 당뇨병이 없는 환자에서는 당뇨병성 케톤산증이나 심한 저혈당증이 관찰되지 않았다.

▲PCI 수술 후 트리메타지딘 사용 = "효과 없어"

ATPCI 임상 결과에 따르면 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 트리메타지딘 투약은 만성 또는 급성 관상 동맥 증후군 환자의 결과 개선에 효과를 보이지 않았다.

협심증은 심장으로의 혈류 감소로 인해 가슴 앞쪽이나 목, 턱, 어깨 또는 팔에 수축되는 통증이나 불편함을 의미한다. 급성관상동맥증후군(ACS) 및 만성관상동맥증후군(CCS) 중에 발생할 수 있다.

PCI는 급성 환자의 예후를 개선하고 약물에 반응하지 않는 만성 환자의 증상을 완화할 수 있다. 이전 연구에서 협심증은 항 협심증 치료와 성공적인 PCI에도 불구하고 환자의 30%에서 재발하는 것으로 나타났다.

ATPCI 임상은 PCI 수술 후 환자에서 항 협심증 약물의 예후적 이점에 대한 연구를 위해 계획됐다. ATPCI 임상은 PCI 이후 표준 요법에 추가된 트리메타 지딘의 영향을 조사했다.

혈관을 이완하고 확장해 혈류를 개선하는 일반적인 협심증 약물과 달리 트리메타지딘은 심장의 신진 대사를 개선하고 포도당 사용을 활성화해 심근 허혈을 예방한다.

임상은 PCI를 받은 6007명의 환자를 대상으로 트리메타지딘 또는 위약을 무작위 배정, 투약했다.

1차 유효성 평가 변수는 심장으로 인한 사망 심장 사건에 대한 입원, 또는 항 협심증 약물 또는 관상동맥 조영술의 추가, 전환 또는 용량 증가로 이어지는 재발성/지속성 협심증 여부였다.

5년의 추적 후 트리메타지딘 그룹 환자 700명(23.3%)과 위약 그룹 환자 714명(23.7%)에서 1차 유효성 평가 변수가 발생했다. 부작용 비율은 그룹간에 차이가 없었다. 트리메타지딘을 추가 투여해도 주요 사건 발생에서 통계적인 유의성을 확인할 수 없었다는 뜻이다.

▲엔트레스토 = 반쪽짜리 성공

박출량 보존 심부전(HFpEF) 환자에서의 엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)와 RAS 차단제를 비교한 PARALLAX 연구에서 사쿠비트릴/발사르탄은 반쪽짜리 성공을 거뒀다.

사쿠비트릴/발사르탄은 심부전의 장기적 임상 결과를 예측하는 바이오 마커인 NT-proBo를 줄였지만 타 약물군 대비 박출량 용량 개선 효과 등에서 개선 효과가 뒤떨어졌다. 굳이 기존 치료제를 두고 사쿠비트릴/발사르탄을 선택할 이유가 없다는 뜻이다.

HFpEF 환자들의 질병과 사망률을 줄이기 위한 승인된 치료법은 현재 없다. 치료 권고사항은 주로 이뇨제를 사용한 증상 완화에 그치는데 일반적으로 ACE나 ARB, 또는 RAS 차단제를 사용한다.

이전 PARAGON-HF 임상은 사쿠비트릴/발사르탄이 HFpEF 환자에서 심부전 입원을 줄일 수 있다고 제안한 바 있다.

PARALLAX 임상은 사쿠비트릴/발사르탄과 ACE 억제제나 ARB(발사르탄), 위약 등 개별화된 치료를 비교하는 방식으로 효과를 확인했다.

주요 목표점은 심장 마비의 심각성과 기능적 용량을 평가하기 위해 ▲투약 12주에서의 NT-proBNP 변화량 ▲투약 24주에서의 6분 보행 거리 변화로 측정됐다.

총 2572명의 HFpEF환자(평균 좌심실 박출률은 56%)들이 사쿠비트릴/발사르탄 또는 RAS 약물(RAS를 복용하지 않을 경우 에날라프릴/발사르탄/위약)으로 무작위 할당돼 투약을 받았다.

임상 결과 사쿠비트릴/발사르탄은 첫번째 주요 목표점을 충족했다. 투약 12주 후 사쿠비트릴/발사르탄으로 치료 받은 환자군은 타 약물군 대비 NT-proBo가 16.4% 더 많이 감소했다.

반면 두번째 주요 목표점은 충족하지 못했다. 투약 24주 후 6분간 걷는 거리는 기준선에 비해 두 그룹 모두에서 개선됐지만 오히려 타 약물군에서 개선 효과가 더 컸다.

평균 변화를 보면 사쿠비트릴/발사르탄은 9.7m였고 개별 치료 그룹에서는 12.2m로 나타났다. 평균 차이는 2.5m였다. 이 결과만 놓고 보면 굳이 사쿠비트릴/발사르탄을 선택할 이유는 없어보인다.

두 그룹 모두에서 삶의 질이 개선됐고 사쿠비트릴/발사르탄이 4주차에서는 앞섰지만 24주차에서는 그룹간 차이가 없었다.

전반적으로 심장 마비 증상을 제외하고, 두 그룹의 환자 중 유사한 비율로 심각한 이상 증상이 보고됐다. 입원이 필요하거나 필요하지 않은 심부전 악화 증상 등 심장 마비 증상이 일반적인 심각한 부작용이었으며, 이는 개별 치료 그룹에서 더 발생했다.

다만 사쿠비트릴/발사르탄에 대한 사후 분석(post hoc analysis)에서는 심부전 입원 위험이 타 그룹 대비 50% 가량 줄어들었다. 또 투약 24주 시점에서 현저히 낮은 신장 기능 감소를 나타냈다.