그간 EGFR 양성 예측인자에 대해 의문 부호가 붙었던 전이성 대장암 표적치료제 얼비툭스(성분명 세툭시맙)가 마침내 찝찝했던 제한 사항을 떼어내면서 임상현장에서 기대감이 커지고 있다.

특히 이같은 사안이 의학회 주도로 이뤄졌다는 점에서 향후 처방 확대의 길이 열렸다는 분석이 힘을 얻고 있다.

19일 제약업계에 따르면 얼비툭스는 지난 6월 식품의약품안전처로부터 얼비툭스의 효능‧효과에 대해 ‘EGFR 양성, RAS 정상형인 전이성 직결장암 치료’에서 ‘EGFR 양성’을 삭제하는 허가사항 변경을 단행했다.

얼비툭스는 지난 2009년 3월 EGFR 양성, RAS 정상형인 전이성 직결장암 치료제로 국내 허가를 받았지만, 학계에서는 EGFR 표적치료제의 예측인자로서 EGFR의 변별력에 대한 의문을 지속적으로 제기해 왔다.

학계가 EGFR의 변별력을 지적한 이유는 전이성 대장암 환자에 EGFR 표적치료제를 사용할 때 EGFR 발현 수준을 기준으로 삼지 않는 글로벌 가이드라인과 EGFR 발현 여부와 얼비툭스의 효과 간 상관관계가 없다는 다수의 연구가 있었기 때문.

실제 EGFR 발현 정도와 전이성 대장암에서의 EGFR 표적치료제 효과 간의 상관관계를 연구한 CRYSTAL 임상의 후속 연구에 따르면, 얼비툭스와 폴피리요법(FOLFIRI) 병용 투여군은 모든 수준의 EGFR 발현군에서 생존기간 연장을 입증했다.

해당 연구는 전향적으로 수집된 종양 면역조직화학 데이터(tumour immunohistochemistry data)를 사용해 CRYSTAL 임상 시험에 참여한 환자 664명의 EGFR 발현 정도에 따라 EGFR 면역조직화학 척도(1~300)를 생성했다.

EGFR 면역조직학 척도를 전체생존기간 및 무진행생존기간과 대조한 결과, 두 수치 간의 유의미한 연관성은 확인되지 않았다.

또 중국인 RAS 정상형 전이성 대장암 환자를 대상으로 얼비툭스+FOLFOX-4 병용요법과 폴폭스(FOLFOX) 단독요법을 비교한 TAILOR 3상 임상은 EGFR의 발현 여부에 국한하지 않고 환자를 모집해 효과를 확인한 바 있다.

총 393명의 RAS 정상형 환자를 얼비툭스+FOLFOX-4 요법과 FOLFOX-4 단독요법에 1:1로 배정하여 비교 분석한 결과 양쪽 환자군 모두에서 EGFR 미발현부터 EGFR 양성 세포가 35%에 이르기까지 넓은 범위의 EGFR 발현 정도가 확인됐다.

임상 결과 EGFR 발현 정도 혹은 여부와 무관하게 얼비툭스+FOLFOX-4 투여군에서 생존기간 개선이 확인된 셈이다.

이 같은 결과를 근거로 식약처의 허가변경에 앞서 글로벌 가이드라인도 EGFR 표적치료제 사용에 앞서, EGFR 발현 여부를 권고하고 있지 않았다.

현재 미국종합암네트워크(NCCN), 유럽종양학회(ESMO), 미국임상종양학회(ASCO)는 전이성 대장암에서 EGFR 표적치료제 활용에 앞서 종양 조직의 RAS(KRAS/NRAS) 유전 형질 분석만을 권하고 있는 상태다.

이번 허가변경을 두고 대한항암요법연구회 장대영 회장(한림대성심병원 혈액종양내과)은 “허가사항 변경은 식품의약품안전처와 한국머크 바이오파마가 국내 대장암 환자들의 치료 환경 개선을 위해 학계의 의견을 받아들인 사례라는 점에서 의미가 있다”며 “이러한 변화는 전이성 대장암의 치료 장벽을 낮추는 시발점이 될 것이며, 나아가 치료 환경의 질적인 변화로도 확대될 수 있기를 기대한다”고 밝혔다.

이와 관련해 한국머크 바이오파마 이수경 총괄은 “한국머크가 전이성 대장암 환자들이 EGFR 상태에 국한되지 않고 치료를 받을 수 있는 환경을 만드는 데 힘을 보탤 수 있어 기쁘게 생각한다”며 “앞으로도 암 환자들의 치료 환경 개선을 위해 맡은 바 역할을 충실하게 해 나갈 것”이라고 말했다.

라벨 변경 장기치료 필요한 대장암 치료 혜택은?

얼비툭스의 적응증인 RAS 정상형 전이성 대장암은 장기치료 전략이 필요하다는 게 전문가의 평가. 그렇다면 이번 라벨 변경이 실제 임상현장에 어떤 영향을 미칠 수 있을까?

현재 얼비툭스는 임상 연구 및 리얼월드데이터(RWD)를 분석을 통해 전체생존기간(OS) 개선 및 종양크기를 축소를 확인한 상태다.

CALGB/SWOG 80405 임상 연구에서 얼비툭스는 좌측 RAS 정상형 전이성 대장암 환자에서 39.3개월이라는 전체 생존기간을 입증하며, 베바시주맙 대비 약 6.7개월 연장했다. 또한 FIRE-3연구에서는 베바시주맙 대비 10.3개월의 생존기간 개선을 확인했다.

또 RAS 정상형 환자 400명을 대상으로 한 FIRE-3 연구에서 FOLFIRI 와 얼비툭스 혹은 베바시주맙을 병용 투여한 결과, FOLFIRI 와 얼비툭스 병용군에서는 68.2%, 베바시주맙 병용군에서는 49.1%의 조기 종양 축소 효과를 보였다.

지난 2021년 발표된 한국인이 포함된 OPTIM1SE연구에서 이성 대장암의 1차 치료로써 세툭시맙 기반 5-플루오로우라실(5-FU) 투여의 장기적 효능과 안전성을 평가한 결과 글로벌 임상과 생존율 등 결과에서 유사한 효능을 보인 것으로 분석됐다.

당시 하위분석 결과를 발표한 삼성병원 혈액종양내과 박영석 교수는 "이번 OPTIM1SE 한국인 하위분석 결과는 실제 임상자료임에도 불구하고 생존율, 반응률, 및 질병조절률 모두 기존 3상 임상 결과와 매우 유사한 결과를 보여주었다는 점에서 의미하는 바가 크다"고 설명했다.

아직 임상현장의 급여적용 등의 한계가 남아 있지만 이번 라벨 변경이 임상현장과 과학적데이터를 반영한 좋은 선례로 남을 것이라는 게 현장의 시각이다.

장 회장은 “얼비툭스는 장기 치료 전략이 중요한 전이성 대장암에서 전체생존기간 개선은 물론 종양 크기 축소 효과까지 확인하며 절제가 불가능한 전이성 대장암에서 근치적 절제를 가능하게 하는 치료 옵션”이라며 “급여까지는 아직 반영되지 못한다는 아쉬움이 있지만, 이번 라벨 변경은 임상 현장의 상황과 과학적 데이터를 반영한 변화의 좋은 사례로 전이성 대장암 치료 환경에 긍정적 변화를 가져올 것”이라고 말했다.