지난 5월 사실상 첫번째 치매 신약인 레카네맙이 식품의약품안전처 승인을 얻은 데 이어 7월에는 두번째 치매 신약이 미국 FDA의 승인을 얻으면서 국내에서도 이르면 올해 안에 치매 신약의 사용이 가능할 수 있을 것이란 전망이 나오고 있다.

특히 두 신약 모두 뇌 속에서 생성되는 단백질 덩어리인 아밀로이드 베타가 과도하게 축적될 경우 신경 독으로 작용해 뇌의 인지 기능을 떨어뜨린다는 기전에 기반한만큼 효과 및 상업성 모두에서 경쟁과 비교가 불가피하다는 게 전문가들의 평.

국내에서도 도나네맙 관련 임상이 진행되면서 효과나 부작용 면에서 한국인에 더 적합한 약제 찾기가 본격화되고 있다. 관련 임상을 진행하고 있는 분당서울대병원 한지원 교수(분당서울대병원 정신건강의학과)에게 치매 신약의 효과와 부작용 등 판별 기준 및 국내 임상 현황에 대해 물었다.

■전문가가 본 레카네맙과 도나네맙…"같고도 달라"

레카네맙과 도나네맙은 모두 알츠하이머병 치료제로 개발된 항체 약물로, 특정 단백질을 표적으로 해 알츠하이머병의 진행을 늦추기 위해 사용된다.

아밀로이드 베타는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 많이 발견되며, 이 단백질이 신경세포 사이에 축적되는 까닭에 알츠하이머병의 주요 원인으로 꼽힌다.

단클론 항체인 두 신약은 아밀로이드 단백질에 결합, 면역반응을 유도해 표적 단백질을 제거하고 축적을 막는 방식으로 기능한다.

한지원 교수는 "두 약제 모두 알츠하이머병의 핵심 병리인 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질에 대한 항체로 작용하지만, 주로 타게팅하는 아밀로이드 베타의 형태가 다르다"며 "아밀로이드 베타는 뭉치는 형태에 따라 단량체(monomer), 올리고머(oligomer), 프로토피브릴(protofibril), 원섬유 (fibril), 플라크(plaque)로 분류할 수 있다"고 말했다.

그는 "도나네맙은 플라크를 주 타겟으로 해 아밀로이드 베타 축적 저해 및 제거 작용을 하고, 레카네맙은 올리고머 혹은 프로토피브릴(protofibril)을 주 타겟으로 한다"며 "크게 보면 아밀로이드 베타 축적 저해 및 제거작용을 하는 것은 같지만 세부적으로는 다르다"고 설명했다.

이런 차이가 있기 때문에 같은 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약이라고 해도 효과와 부작용 면에서 동일할 순 없다는 것.

한 교수는 "효능은 두 약제 모두 증상이 있는 초기 알츠하이머병 환자(알츠하이머병에 의한 경도인지장애 혹은 경도 알츠하이머병 치매)에서 질병 진행을 지연시키고, 뇌에 침착된 아밀로이드 플라크를 감소시키는 것으로 설정돼 있다"며 "레카네맙의 일차 평가변수인 임상치매척도총점(CDR-SB, 인지기능과 일상생활수행능력 평가, 치매의 중증도 평가 지표) 기준으로 레카네맙은 18개월 동안 투약군에서 위약군 대비 27%의 질병 진행 지연 효과를 보였다"고 밝혔다.

이어 "도나네맙은 CDR-SB에서 위약군 대비 28.9%의 질병 진행 지연 효과를 보였다"며 "도나네맙은 타우 PET상 타우단백질 침착 정도가 저/중등도인 군을 대상으로 한 분석 결과도 발표했는데 여기에선 CDR-SB 기준 도나네맙 투약군이 위약군에 비해 36%의 질병 진행 지연 효과를 보였다"고 말했다.

항아밀로이드 기반의 치매 신약은 태생적으로 ARIA(Amyloid-related imaging abnormalities)라고 하는 아밀로이드베타를 타겟으로 하는 면역치료제에서 나타날 수 있는 부작용이 수반된다. 부작용 비교는 어떨까.

한 교수는 "ARIA-E(뇌부종) 혹은 ARIA-H(뇌출혈)는 도나네맙 군에서 36.8% 발생했다"며 "ARIA-E는 24.0%였는데 이 중 무증상은 74.6%, ARIA-H는 31.4%가 발생, 위약군 14.9%(ARIA-E 2.1%, ARIA-H 13.6%) 대비 높았다"고 말했다.

그는 "레카네맙 투약군의 ARIA-E는 12.6%(무증상 77.8%), ARIA-H는 17.3% 발생해 위약군 9.5%(ARIA-E 1.7%, ARIA-H 9.0%) 보다 높았다"며 "도나네맙은 레카네맙보다 ARIA 발생율이 높은데 이는 두 약제의 작용 매커니즘의 차이에 기인한 것으로 보인다"고 분석했다.

레카네맙은 일반적으로 2주에 한 번 투여되고 도나네맙은 초기에는 한 달에 한 번 투여하며, 일정 기간 후 베타 아밀로이드 축적이 감소하면 투여를 중단할 수 있어 효용성 면에서도 차이를 보인다. 효과와 부작용, 편의성, 약가 등을 모두 고려해야 하기 때문에 어떤 약을 단순히 더 좋다, 나쁘다는 구도로 평가하기 어렵다는 것.

■국내에서 진행되는 도나네맙 임상…임상 설계는?

도나네맙의 경우 국내에서 임상시험이 진행되고 있다. 한 교수 역시 관련 임상에 참여중이다.

한 교수는 "국내에서는 현재 early symptomatic Alzheimer disease(mild cognitive impairment/mild dementia) 환자들이 참여하는 임상 3상 연구(TRAILBLAZER-ALZ 5)가 진행되고 있다"며 "한국을 포함한 6개 국가에서 총 1500명 모집 목표로 참여하고 있고, 2027년 연구 종료이기 때문에 해당 종료 이후에 결과가 도출될 것"이라고 제시했다.

그는 "이 연구에는 JAMA에 발표된 기존 임상3상 연구(TRAILBLAZER-ALZ 2)에 포함되지 않았던 타우 단백질 침착이 전혀 없거나 매우 낮은(no/very low) 환자들도 일정 대상자 수까지 포함하고 있다"며 "도나네맙으로 효과를 볼 수 있는 환자군을 좀 더 정밀하게 파악할 수 있을 것으로 기대된다"고 설명다.

도나네맙 3상 연구 결과에 따르면 '아밀로이드와 타우 병리가 확인된, 증상이 있는 초기 알츠하이머병 환자(알츠하이머병에 의한 경도인지장애, 초기 알츠하이머병 치매)' 중에서도, 타우 단백질 침착이 상대적으로 덜 쌓인, 보다 초기 단계(low/medium tau)에서 질병 진행을 늦추는 효과가 더 큰 것으로 나타난 바 있다.

국내에서 임상이 진행돼 데이터가 축적된다면 극초기 질병 단계로 갈수록 약제의 효과가 차이가 더 커지는지 확인할 수 있게 된다.

한지원 교수는 "국내에서 진행되는 3상 시험인 TRAILBLAZER-ALZ 5에 많은 환자분들이 참여해 임상적 효과를 보는 것을 기대하고 있다"며 "아울러 도나네맙의 장기적 효과 및 안전성에 대한 후속 연구에도 관심을 갖고 있다"고 말했다.

그는 "향후에는 증상이 없으나 알츠하이머병 병리가 있는 전임상 알츠하이머병(preclinical AD) 환자들에게도 도나네맙과 같은 치료제가 증상 발현 혹은 질병 발생을 늦추거나 막을 수 있을지에 대한 연구가 필요하다"며 "도나네맙의 경우 현재 미국, 일본에서 preclinical AD를 대상으로 한 임상시험(TRAILBLAZER-ALZ 3)이 진행되는 것으로 알려졌다"고 전했다.

■치매 신약의 원활한 사용 위한 과제 산적 "약가뿐만 아냐"

치매 신약이 개발되면서 환자뿐 아니라 임상의들도 국내의 조속한 약제 사용을 위해 목소리를 내고 있다.

실제로 일본의 경우 2023년 말부터 보험진료가 가능해져 국내 도입은 한 발 늦은 셈. 특히 항아밀로이드 기전의 치매 신약의 경우 조기 진단과 조기 투약이 효과와 직결되는만큼 시급한 국내 도입 및 사용이 필요하다는 게 전문가의 판단이다.

레카네맙의 연간 투약 비용은 약 3500만원 선. 도나네맙은 그 보다 높은 약 4500만원 선으로 추산된다. 개인이 부담하기 어려운 가격대라는 점에서 원활한 약제 사용을 위해선 보험 적용 및 적정한 약가 설정이 선결돼야 한다는 것.

한 교수는 "초기 알츠하이머병 신약인 면역치료제들이 원활하게 처방되기 위한 중요한 요소는 약가"라며 "특히 건강보험 적용 여부가 중요하다"고 강조했다.

그는 "항아밀로드 항체 신약은 투약 대상 기준을 충족하는지 파악하기 위해 아밀로이드 PET 검사가 필요하다"며 "이어 부작용 모니터링을 위해 자주 시행되는 뇌 자기공명영상 검사 등도 개인이 감당하기엔 부담되는 게 사실"이라고 밝혔다.

그는 "따라서 약제비뿐 아니라 각종 검사, 모니터링에 대한 물리적/비용적 지원이 필요하다"며 "약제 투약 및 투약 후 부작용을 모니터링 할 수 있는 투약 시설 및 인력 확보, ARIA와 같은 부작용 모니터링 및 환자 관리 시스템 구축 및 운영도 과제로 남아있다"고 말했다.

신약이 만능은 아니다. 기존 치료제들은 중등도 혹은 중증 알츠하이머병 치매에도 사용 가능하나, 도나네맙과 같은 신약들은 초기 알츠하이머병에서만 연구가 돼 중등도 혹은 중증 치매에서의 효과가 입증되지 않았다는 단점이 있다.

또 ARIA와 같은 부작용 가능성을 높일 수 있는 출혈 장애, 1년 내 뇌졸중이나 항응고제 약제를 투약 중인 경우 투약이 어렵고, 무증상이거나 시간이 지나면 자연호전되는 비율이 높기는 하지만, ARIA의 발생 가능성에 주의가 필요해 MRI 검사는 수반돼야 한다.

한 교수는 "신약도 비용-효과성 판단에서 자유로울 수 없고 만능도 아니"라며 "결과적으로 효과를 볼 수 있는 환자군의 제한적 범위, 높은 약가, 부작용에 대한 우려 등이 신약의 임상 사용 가능성에 영향을 줄 수 있어 이에 대한 추가적 연구, 인프라 확충, 제도적 지원 등이 뒷받침된다면 사용에 도움이 될 것"이라고 말했다.

그는 "이와 관련해 현재 병원과 학회 차원에서 의료 인프라 구축 방안이 진행되고 있다"며 "인프라 구축에 민간의 노력 외에 정부가 정책적, 제도적으로 지원해 준다면 큰 도움이 될 수 있다"고 덧붙였다.