메디칼타임즈=최선 기자제2형 당뇨병 환자에서 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제(GLP-1 RA)와 터제파타이드의 사망률 비교 결과가 공개됐다.GLP-1 RA과 GIP의 이중작용제인 터제파타이드는 사망률 42% 감소 외에도 신장 관련 사건 발생 위험도 절반 가량 낮추며 효과 면에서 완승했다.대만 타이난 치메이 의료원 내과 민샹 추앙 등 연구진이 진행한 제2형 당뇨병 환자에서의 터제파타이드 또는 GLP-1 RA 비교임상 결과가 국제학술지 JAMA Network에 12일 게재됐다(doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.27258).심혈관 및 신장 질환은 당뇨병 환자에게 흔히 발생하며, 상당한 이환율과 사망률을 유발한다.터제파타이드(상품명 마운자로)와 GLP-1 계열 약제 세마글루타이드(상품명 위고비) 제품 사진. 세마글루타이드와 같은 GLP-1 RA 계열 약제에서 원래 목표했던 혈당 강하 효과를 넘어 심혈관 및 신장 보호가 관찰되면서 최근 비슷한 약제군끼리의 부수적인 효과 비교 임상 연구가 활발히 진행되고 있다.앞서 터제파타이드는 GLP-1 RA와 GIP가 이중으로 작용하기 때문에 혈당 강하 및 체중 감소에 있어 GLP-1 RA 단일제 대비 효과가 더 강한 것으로 보고된 바 있다.연구진은 터제파타이드의 당화혈색소 및 체중 감소, 동맥경화성 지단백질과 혈압을 포함한 추가적인 심혈관 위험 요인에 대한 보다 우호적인 효과가 실제 생존율 향상이나 신장·심혈관 보호 혜택으로 이어지는지 불분명하다는 점에 착안, 코호트 분석에 착수했다.미국 협력 네트워크 데이터 TriNetX 데이터를 기반으로 2022년 6월 1일부터 2023년 6월 30일 사이에 터제파타이드 또는 GLP-1 RA 투약을 시작한 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자를 대상자로 선정했다.이들은 기준 시점에 만성신장질환이나 신부전이 없고, 약물 투여를 시작한 지 60일 이내에 심근 경색이나 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중이 없는 환자였다.주요 결과는 전인구 사망률이었고, 이차 결과는 주요 심혈관 부작용 사건(MACE), MACE와 전인구 사망률의 합성, 신장 사건, 급성 신장 손상 및 주요 신장 부작용 사건 발생률로 이를 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용해 분석했다.터제파타이드 투약군 1만 4834명, GLP-1 RA 투약군 12만 5474명을 평균 10.5개월 추적 관찰한 결과 각각 95명(0.6%), 166명(1.1%)의 사망자가 발생했다.분석 결과 터제파타이드 투약군은 GLP-1 RA 대비 전인구 사망률이 42% 낮았고(AHR 0.58), MACE는 20% 감소(AHR 0.80), MACE와 전인구 사망률의 합성 위험은 24% 감소(AHR 0.76)한 것으로 나타났다.특히 신장 사건은 약 절반에 불과할 정도로 상당한 위험도 하락이 관찰됐고(AHR 0.52), 주요 신장 부작용도 46% 감소(AHR 0.54)했다.GLP-1 RA와 비교했을 때 터제파타이드는 당화혈색소가 0.34%p 더 감소했고, 체중은 2.9kg 더 감소했다.민샹 추앙 교수는 "이번 연구에서 터제파타이드 치료는 제2형 당뇨병 환자에서 GLP-1 RA와 비교했을 때 모든 사망 원인, 심혈관 부작용, 급성 신장 손상 및 부작용 신장 사건의 위험이 더 낮았다"며 "이런 결과는 터제파타이드를 치료 전략에 우선하는 것을 뒷받침한다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=황병우 기자"새로운 치료제 출시 주기가 과거보다 빨라진 상황에서 사노피는 디지털 솔루션 제공을 가장 먼저 결정한 회사다. 이를 통해 당뇨병 치료제 시장의 패러다임을 전환할 수 있는 제약사로 리딩 기업의 이미지를 확립할 것이라고 생각한다."그동안 사노피는 당뇨병 치료제 시장에서 전통적인 강자로 군림해왔다. 전 세계적으로 다양한 인슐린 치료 옵션들을 개발해 임상 현장에 공급해오면서 인슐린 도입 100년을 넘어선 현재까지도 선두에서 시장을 주도하고 있다.다만, 최근 몇 년 사이에는 글로벌 제약사들의 경쟁이 치열해지면서 국내 당뇨병 처방 시장에서의 주도권을 위협받고 있는 상황.올 초 사노피-아벤티스 코리아(이하 사노피) 배경은 대표도 여러 경로를 통해 여러 제품군 중 당뇨병을 가장 먼저 강조할 정도로 내부적으로 기업이 현재까지 지켜온 유산을 이어가기 위한 고민을 지속하고 있다.현재 당뇨병사업부에 속해 있는 솔리쿠아 이현정 PM(이하 이 PM)‧투제오 배기만 PM(이하 배 PM) 역시 빠르게 변하고 있는 당뇨병 치료제 시장에서 각 치료제가 가진 경쟁력을 키우고 있다고 강조했다."치열한 당뇨병 치료제 시장 제품 가진 차별점 어필"앞서 언급된 것처럼 국내 만성질환 환자가 늘어나는 만큼 신규 당뇨병 치료제도 꾸준히 출시되고 있는 상황이다. 그렇다면 이들은 과연 현재 국내 당뇨병 치료제 시장을 어떻게 바라보고 있을까?배 PM은 "단일제가 주축이었던 과거와 달리 현재는 복약 편의성을 높인 복합제가 계속 등장하고 있다"며 "주사제 시장에서도 당뇨병과 함께 다른 치료에도 치료 혜택을 기대할 수 있거나 치료 순응도 개선에 도움을 줄 수 있는 치료제들이 출시된 상황이다"고 설명했다.또 이 PM은 "솔리쿠아는 기존에 없던 새로운 조합의 약물이다 보니 출시 당시 진료 현장에서 솔리쿠아를 투약할 환자군에 대한 혼란을 겪었다"며 "현재는 적절한 표적 환자군과 투여 시기, 투여 방식을 의료진들과 함께 고민하고 설정해가고 있는 상황이다"고 말했다.(왼쪽부터) 사노피 솔리쿠아 이현정 PM‧투제오 배기만 PM현재 치열한 당뇨병 치료제 시장에서도 당뇨병 환자의 증가율보다 투제오와 솔리쿠아의 성장률이 높다는 것은 시장 점유율 확대를 위한 전략이 작용하고 있다는 평가.배 PM과 이 PM은 여러 연구 중 각각 투제오의 'DELIVER-G 연구'와 솔리쿠아의 'SoliMix 연구'를 그 배경으로 꼽았다.배 PM은 "다양한 상황에서 다양한 임상 데이터를 근거로 환자에게 치료 혜택을 전할 수 있다는 것이 경쟁 품목 대비 투제오가 지닌 가장 큰 차별점"이라며 "GLP-1 RA 치료 환자에게 투제오 병용 시 혈당 조절 효과와 이상반응을 확인한 DELIVER-G 연구가 내세울 수 있는 장점이다"고 강조했다.이어 이 PM은 "솔리쿠아는 투여 편의성부터 치료 효과, 안전성 측면에서 프리믹스 인슐린을 대체하기에 충분한 치료 옵션이라는 점을 꼽을 수 있다"며 "지난 해 솔리쿠아와 프리믹스 인슐린의 혈당 조절 효과를 직접 비교한 SoliMix 임상을 통해 프리믹스 인슐린 대비 혈당 조절 효과의 우월성을 입증하면서 화제가 됐다"고 전했다.이밖에도 솔리쿠아는 연령, 당뇨병 투병 기간, BMI 등 세부 그룹의 혈당조절 효과를 비교 분석한 후속 연구나 환자 만족도를 확인한 SoliMix PROs 데이터 등을 통해 효과를 확인하고 있다는 것이 그들의 설명이다.반면, 두 제품인 란투스에 뿌리를 두고 있는 만큼 시장 점유율 증가가 기존 치료제의 점유율을 대체하고 있다는 시각도 존재하는 것이 사실.PM들 역시 주사제 사용이 감소하고 경구제 시장 점유가 확대중인 상황이지만 경쟁품 점유율을 가져오는 것 못지않게 차세대 제품으로의 전환도 중요하다고 강조했다.배 PM은 "경쟁품의 점유율을 가져오는 것도 중요하지만, 사노피의 기존 제품에서 차세대 제품으로 대체하는 전략 또한 내부에서 중요하게 인지하고 있다"며 "란투스에 대한 신뢰도가 높은 환자와 의료진에게는 변경을 권하기 어렵지만, 투제오의 개선된 제품의 가치가 필요한 환자들에게는 적극적으로 권하고 있다"고 밝혔다.투제오 제품 설명."투제오 새로운 돌파구…솔리쿠아 인지도 확보 고민 "투제오와 솔리쿠아가 같은 당뇨병 사업부에 속해 있지만 출시시기가 차이나는 만큼 시장점유율을 높이기 위한 고민도 다르다.가령 투제오가 시장에서 영향력을 확보할 수 있는 돌파구 마련에 집중한다면 솔리쿠아는 인지도 확보와 급여확대를 통한 접근성 개선을 꾀하는 식이다.이 PM은 "솔리쿠아는 비교적 출시 초반이라 치료제 인지도 확대에 중점을 두고 있다"며 "올해는 보다 구체적인 환자군을 제시하고 보다 적극적인 혈당 조절의 필요성을 제안하는 전략을 통해 궁극적으로는 급여확대로 연결될 수 있도록 노력 중"이라고 강조했다.또 배 PM은 "담당 제품이 출시된 지 오래됐다 보니 새로운 전략 도출에 있어 종종 의욕이 떨어질 때도 있는데 그럴 땐 기존 전략을 잊고 새로운 시선으로 보려 한다"며 "처방 패턴을 새로 분석하거나 시장에서 제품이 개입될 수 있는 여지를 보는 등 맞춤 전략을 구상해 정체기를 돌파하는 식이다"고 설명했다.솔리쿠아 제품설명.특히, 두 PM은 사노피가 당뇨병 치료 관련 디지털 툴 개발에 선제적으로 진입한 만큼 향후 사노피는 당뇨병 치료 분야 리더십을 갖고 가치를 전달할 수 있다는 자신감을 내비쳤다.두 PM은 맡고 있는 제품처럼 PM 업무를 시작하게 된 배경도 비슷한 듯 다르다. 배 PM인 7년간 병원 영업 담당을 거쳐 한국 얀센에서 PM업무를 시작했다면 약학을 전공한 이 PM은 종합병원 영업과 메디컬 부서 근무 후 한국산텐에서 마케팅 커리어를 시작했다.PM이라는 직군을 선택한 이유도 다르다. 배 PM이 직무를 통해 제약업계의 시야를 넓힐 수 있다는 점을 선택의 이유로 꼽았다면 이 PM은 결정적이고 폭넓은 영향력을 미치는 중요한 역할이라는 점을 1순위 이유로 선택했다.그럼에도 다양한 부서와의 소통 그리고 치료제를 담당하면서 발생하는 여러 과제를 해결해나가는 가정에서 개인 역량 강화는 두 PM이 느끼는 공통적인 보람 중 하나다.끝으로 두 PM은 맡고 있는 PM업무와 관련해 '치어리더'와 '고민하는 사람'이라고 정의했다.이 PM은 "솔리쿠아를 처음 담당하게 됐을 당시 사실 내부적으로나, 고객의 피드백으로나 제품에 대한 자신감이 다소 낮은 상황이었다"며 "솔리쿠아 PM을 맡게 되면서 이를 대내외적으로 높이기 위한 목적의식을 가지고 임하고 있다"고 말했다,이어 배 PM은 "전략 개발, 외부와의 커뮤니케이션, 제품 포지셔닝 등 모든 활동에서 많이 고민하게 되고, 이해당사자가 많은 만큼 늘 고뇌가 필요한 역할인 것 같다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자"세마글루티드의 우수한 혈당 강화효과를 고려했을 때 게임체인저가 될 수 있다는 생각이다. 이러한 효과를 국내에서도 보기 위해 전 세계 흐름에 맞춘 스마트한 정부의 정책이 필요하다."인구 고령화가 진행되면서 대표적인 만성질환 중 하나인 2형 당뇨병의 장기적 합병증 예방을 위한 조기 치료가 강조되고 있다. 여기에 더해 젊은 2형당뇨병 환자가 증가하면서 스크리닝을 통한 적절한 치료 역시 필요하다는 게 전문가의 조언이다.이렇듯 당뇨병 치료가 강조되고 있는 상황에서 국내에 신규 치료제들이 속속 진입하면서 임상현장에서 선택할 수 있는 선택지도 다양해 지고 있다. 국내 상황으로 눈을 돌려보면 지난 4월 2020년 미국당뇨병학회(ADA)를 뜨겁게 달궜던 세마글루티드 패밀리 치료제가 연달아 허가를 받으면서 게임체인저가 될 수 있을 것이란 기대감이 나오고 있다.최성희 이사대한당뇨병학회 최성희 국제협력이사(분당서울대병원, 이하 이사)는 세마글루티드가 혈당감소와 체중감소 측면에서 향후 당뇨병 치료에 다양한 역할을 할 것으로 기대했다.최 이사에 따르면 국내 가이드라인은 인슐린 저항성을 중심으로 하는 2형 당뇨병 환자에서 생활습관 이외에는 메트포르민만 1차 치료제로 사용된다. 하지만 2차 선택 약제들에 대해서는 다양성이 보장돼 GLP-1 RA 와 SGLT-2 억제제 역할이 커지고 있다.최근 가이드라인은 경구제가 실패했을 경우 환자에게 사용하는 첫 번째 주사 치료제로 과거 기저 인슐린을 넘어 요즘에는 GLP-1 유사체를 추천하고 있다는 게 그의 설명.최 이사는 "많은 가이드라인에서 첫 번째 주사제로 GLP-1 유사체를 선택하는 것은 확실하게 바뀌고 있는 트렌드로 주사제를 기피하는 환자 특성상 치료 횟수를 줄여주는 방법이 제일 좋다"며 "경구용 세마글루티드에 기대를 많이 하고 있는 이유로 주사제를 기피했던 환자들이 GLP-1을 사용하고 싶어 한다"고 말했다.지난 4월 주 1회 주사제인 오젬픽과 세계 최초의 경구용 GLP-1 RA 리벨서스가 허가를 받은 만큼 실제 처방에 대한 요구도가 늘어나고 있다는 의미.오젬픽과 리벨서스는 지난 2020년 미국당뇨병학회 학술대회에서 SUSTAIN(오젬픽)과 PIONEER(리벨서스) 임상 시리즈를 통해 기존 치료제들을 모두 꺾으며 도장깨기를 시전한 바 있다.이를 고려해 주사제를 거부하는 환자들은 복합 요법이나 2차 선택 약제로도 바로 사용할 수 있는 강점이 있을 것이란 기대감이 존재하고 있는 것."세마글루티드 기존 GLP-1 RA 약제와 비교 분명한 효과"최 이사가 세마글루티드에 주목하는 이유는 우수한 혈당강화효과를 보이고 있기 때문이다. 당뇨병 치료에서 부수적인 부분이 많이 언급되지만 결국 가장 중요한 혈당 조절이 안된다면 문제가 된다는 시각이다.최 이사는 "세마글루티드가 게임체인저가 될 수 있을 거라고 생각하는 여러 가지 중요한 이유는 혈당 강하에도 굉장히 우수하기 때문이다"며 "기존의 같은 GLP-1 제제에 비해서도 주사제거나 경구제이건 간에 굉장히 뛰어난 혈당강하 효과를 가지고 있다는 것이 의료진들이 기대하고 있는 측면이다"고 밝혔다.이와 함께 GLP-1에 대한 부작용 때문에 사용하지 못했던 경우도 세마글루티드는 상대적으로 부작용이 적다는 점에서 체중 감소 효과를 기대할 수 있다는 설명.그는 "기존의 주 1회 주사제인 둘라글루타이드가 가지지 못한 체중 감량 효과와 조금 더 강력한 혈당 강하 효과가 확실하게 다른 특징이라고 보고 있다"며 "이런 약제들이 국내에 들어와서 다른 약들과 병용 요법을 해봤을 때 많은 기대 효과를 가지고 있다"고 언급했다.세마글루티드의 경우 현재 주사제인 오젬픽과 경구제인 리벨서스가 허가를 받은 상황. 다만 리벨서스는 아직 CVOT(심혈관계 영향 연구)나 MACE(심혈관계 사건) 연구가 진행 중이라는 한계도 존재한다.이에 대해 최 이사는 주사제보다 경구제를 선호하는 국내 환자 성향을 고려했을 때 처방에 큰 영향을 주지 않을 것으로 전망했다.그는 "나머지 혈당 강화 효과는 경구제가 좋게 나왔고 경구제가 부작용으로 위장관(GI) 울렁거림이 있을 것으로 생각했지만 생각보다 훨씬 적어 사용하지 않을 이유가 없다"며 "심혈관질환 연구가 몇 년 안에 결과가 나올 것으로 보고 데이터 하나가 없다는 이유로 주사제에 비해 처방이 적을 것 같지는 않다"고 밝혔다.또 최 이사는 "경구제와 주사제는 우리나라 사람들에게 하늘과 땅 차이라고 느껴질 정도일 것이고, 약간 울렁거리는 부작용이 없다고는 하지만 환자에 맞춰서 잘 처방하고 보험만 뒷받침 된다면 엄청난 게임체인저가 될 가능성이 있다"고 전했다."보험 장벽 허들 존재…환자혜택 위한 유연성 필요"하지만 아직까지 세마글루티드 치료제는 급여권에 진입하지 못한 상태다. 특히, 해외의 상황을 봤을 때 치료제의 가격은 환자에게 부담으로 작용할 가능성이 높다.최 이사는 "세마글루티드가 기대를 하고 있지만 보험 급여에 대한 문제가 걱정되는 것은 사실이다"며 "기전적으로 훌륭한 약들이 들어왔을 때 급여를 받지 못해서 사용을 중단하거나 비급여로 사용하게 된다면 약이 가지고 있는 장점을 전혀 발휘하지 못한다는 생각이다"고 지적했다.가령 앞서 빅토자와 같은 좋은 약들이 있었지만 보험 급여에 제한이 있었던 만큼 사용하지 못하고 중단되는 일들이 반복돼서는 안 된다는 것이 최 이사의 의견.그는 "리벨서스의 PIONEER 연구 같은 경우 둘라글루타이드와 1:1 비교에서 혈당 강하 효과가 훨씬 더 유리해 사용하지 않을 이유가 없다"며 "환자를 치료할 수 있는 방법이 6가지가 있어도 3가지만 사용할 수 있으면 안 되기 때문에 좋은 치료를 다양하게 할 수 있는 치료 옵션을 주는 것이 가장 중요하다"고 강조했다.다만, 건보재정의 한계가 있는 만큼 최 이사는 향후 급여진입의 제한이 있다면 무조건 진입을 제한하는 것보다 환자 부담금을 조정하는 절충안도 제시했다.최 이사는 "건보 재정의 제한으로 보험에서 100% 부담이 어렵다면 비급여가 아닌 50% 환자 부담금으로 조정하는 방안도 고민해볼 가치가 있다"며 "의료비나 정책적으로만 집중하지 말고 좋은 보험제도로 환자들에게 혜택을 줄 수 있도록 유연하게 강구할 만한 필요가 있다"고 말했다.끝으로 그는 "비만과 당뇨병을 동시에 개선할 수 있는 약제로서 포지셔닝을 하려면 의학적 기전에 따라서 환자들에게 처방할 수 있는 자율성이 있어야 한다"며 "경구용 GLP-1 RA와 같이 국내에 들어오고 있는 약들의 경우 전 세계에서 나온 데이터에 맞춰 환자들이 혜택 볼 수 있게끔 하는 스마트한 정부의 정책이 요구된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자 사노피-아벤티스 코리아(대표 배경은)가 솔리쿠아®펜주에 대해 성인 제2형 당뇨병 환자에서 GLP-1 수용체 효능제(GLP-1 RA)와 경구혈당강하제 병용 투여 이후 혈당 조절 효과가 불충분한 환자에게 병용 투여가 가능하도록 식품의약품안전처로부터 적응증 확대 승인을 받았다고 30일 밝혔다. 솔리쿠아®는 1일 1회 투여로 기저 인슐린과 GLP-1 RA가 함께 투여되는 펜 타입의 주사제로 지금까지 솔리쿠아®는 제2형 당뇨병 환자에 있어 ▲메트포르민과 다른 경구혈당강하제 병용 투여 이후 혈당 조절이 불충분한 경우 메트포르민과 병용 투여 ▲기저인슐린 단독 투여 이후 혈당 조절이 불충분한 경우 단독 투여 ▲기저인슐린과 메트포르민 병용 투여 이후 혈당 조절이 불충분한 경우 메트포르민과 병용 투여 적응증이 있었다. 하지만 식약처의 적응증 확대 승인을 통해 솔리쿠아®는 ▲기저인슐린과 경구혈당강하제 병용 투여 이후 혈당 조절이 불충분한 경우 ▲GLP-1 RA와 경구혈당강하제 병용 투여 이후 혈당 조절이 불충분한 경우 경구혈당강하제와 병용 투여가 가능하게 됐다. 이번 적응증 확대를 통해 솔리쿠아®는 여러 치료 방법으로도 혈당 조절에 어려움을 겪는 제2형 당뇨병 환자의 목표혈당 도달에 있어 더욱 강력한 혈당 조절 치료 옵션으로 자리잡을 것으로 기대된다. 솔리쿠아®의 적응증 확대는 LixiLan-G 3상 임상 연구 결과를 기반으로 했다. 해당 연구는 GLP-1 RA 치료를 받는 성인 제2형 당뇨병 환자 514명을 대상으로 GLP-1 RA에서 솔리쿠아®로 전환한 환자군과 GLP-1 RA 유지 환자군의 혈당 조절 효과를 확인했다. 연구의 1차 평가변수는 치료 26주 시점에 기저치로부터 당화혈색소의 변화이며, 2차 평가변수는 치료 26주 시점에 목표 당화혈색소에 도달한 환자 비율이다. 솔리쿠아®는 해당 연구의 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수를 모두 충족했다. 치료 26주차에 솔리쿠아® 전환군의 당화혈색소는 6.7%로, GLP-1 RA 유지군(7.4%) 대비 기저치(7.8%)로부터 더 우수한 감소를 보였다. 또한 솔리쿠아® 전환군에서 당화혈색소 7% 목표 기준 미만을 달성한 환자 비율은 62%로 GLP-1 RA 유지군(26%) 대비 유의한 개선 효과를 확인했다. 증후성 저혈당 없이 당화혈색소 7% 미만에 도달한 환자 비율도 더 높았다 (70mg/dL 이하, 솔리쿠아® 전환군 43.3%, GLP-1 RA 유지군 25.3%). 사노피-아벤티스 코리아 배경은 대표는 "적응증 확대로 솔리쿠아®의 강력한 혈당 조절 효과가 또 한번 인정받은 만큼 혈당 조절이 어려운 당뇨병 환자들이 치료 혜택을 더 많이 누릴 수 있기를 바란다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제(GLP-1 RA)가 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 1차 주사 치료제로 권장되면서 인슐린에서 처방 약제 전환 이후 예후에 대한 관심이 집중되고 있다. 국내에서 진행된 리얼월드데이터 임상에서는 전환 6개월 후 HbA1c 농도와 체중이 기준선보다 유의하게 낮아 환자 편의성 및 효과 두마리 토끼를 잡은 것으로 나타났다. 7일 대한당뇨병학회는 온라인 방식의 춘계학술대회를 개최하고 최근 부상하고 있는 GLP-1 RA의 임상적 효용을 점검하는 자리를 마련했다. GLP-1 RA 성분중 하나인 둘라글루타이드(상품명 트루리시티)는 T2DM의 주 1회 치료를 위해 승인된 약물이다. 주 1회 투약하면 되기 때문에 편의성 면에서는 관심을 모았지만 약효가 7일째까지 꾸준히 유지되는지 여부에 대해선 이견이 있었다. 이지우 한림대 동탄성심병원 내분비내과 연구진은 국내에서 진행한 둘라글루타이드 스위칭 리얼월드데이터를 7일 당뇨병학회에서 공개했다. 이에 따라 이지우 한림대 동탄성심병원 내분비내과 교수 등 연구진은 인슐린에서 둘라글루타이드 요법으로의 전환 이후 영향을 조사한 연구가 거의 없다는 점에 착안, 분석에 들어갔다. 연구진은 2017년 1월부터 2019년 12월까지 서울아산병원에서 인슐린에서 둘라글루타이드 치료로 전환한 환자의 전자 의료기록에서 혈당 수치 변화 등을 후향적으로 검토했다. 초기 대상자는 120명이었지만 이중 부작용(n=11), 통제되지 않은 포도당 수준(n=10) 및 경구용 당뇨약으로 약제 변경(n=1)으로 인해 일부는 3개월 후 둘라글루타이드 투약을 중단했다. 나머지 98명의 환자는 최소 6개월 동안 주 1회 둘라글루타이드로 지속적으로 치료를 받았다. 주요 연구 목표는 기준선에서 약제 전환 후 당화혈색소(HbA1c) 수치의 변화였다. 2차 연구 목표는 기준선에서 6개월 간의 공복혈당(FPG) 수치 및 체중 변화였다. 분석 결과 8.2였던 당화혈색소 수치는 전환 6개월 후 7.3으로 줄어들었다. 다만 공복혈당 수치는 기저치 150.2에서 다소 상승한 151.3을 기록했다. 체중은 72.7kg에서 6개월 후 평균 70.9kg으로 1.75kg 감소했다. 일변량 선형 회귀 분석에서는 더 젊은 연령 일수록, 더 높은 당화혈색소·공복혈당 수치가 있을 수록 더 많은 체중, 더 긴 T2DM 기간을 가질수록 기준선에서 6개월 후 더 큰 감소세가 나타났다. 연구진은 "다중 선형 회귀 분석에서는 더 높은 당화혈색소를 가질수록 전환 후 당화혈색소가 더 크게 감소해, 기준선 당화혈색소가 예후를 예측하는 독립 인자로 작용했다"며 "반면 체중, 당뇨병 기간 및 사구체여과율 수치는 당화혈색소 감소와 독립적으로 연관되지 않았다"고 설명했다. 이상 반응은 둘라글루타이드 치료 3개월 후 120명 중 39명(32.5%), 6개월 후 98명 중 8명(8.2%)에서 보고됐다. 치료 3개월 후 120명의 환자 중 11명(9.2%)이 부작용으로 인해 둘라글루타이드 투약을 중단했다. 가장 흔한 부작용은 위장 장애(3개월째 29.2%, 6개월째 7.1%), 메스꺼움(3개월째 19.2%, 6개월째 5.1%)이었지만, 전체 환자중 저혈당증은 보고되지 않았다. 연구진은 "이번 실제 임상 치료를 통해 둘라글루타이드가 인슐린 요법의 대안이 될 수 있다는 걸 확인했다"며 "둘라글루타이드는 인슐린 치료에서 관찰되는 저혈당증을 피하면서 혈당 조절을 개선하고 체중을 줄일 수 있다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자 한국노보노디스크제약의 기저 인슐린 트레시바(인슐린 데글루덱)와 GLP-1 RA 빅토자(리라글루티드)의 고정비율 복합제(FRC)인 줄토피가 지난 1일부터 보험급여에 진입했다. 줄토피 제품 사진. 줄토피는 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당을 조절하는 약제로 인슐린 데글루덱과 리라글루티드의 고유한 상호보완적 기전가지고 있다. 앞서 줄토피는 기존 경구 혈당강하제의 병용 투여 이후, GLP-1 RA와 경구 혈당강하제의 병용 투여 이후, 기저 인슐린과 경구 혈당강하제의 병용 투여 이후에도 혈당 조절 효과가 불충분한 제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용하도록 지난 2019년 식품의약품안전처로부터 허가를 받은 바 있다. 인슐린 데글루덱은 체내 주사 시 멀티-헥사머를 형성해 24시간 균일한 혈당 강하 작용을 하며 리라글루티드는 GLP-1 수용체의 특이결합을 통해 공복혈당 및 식후혈당을 낮춤으로써 혈당조절을 개선이 강점이다. 이번 줄토피의 급여진입은 다수의 DUAL 임상 연구(DUAL Ⅰ~Ⅸ)에서 대조군 대비 혈당 강하 효과의 우월성 또는 비열등성, 그리고 감소된 저혈당 발생률 및 체중 조절의 이점을 바탕으로 이뤄졌다. 인슐린 글라진 U100 및 메트포르민으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 557명을 대상으로 26주간 진행된 DUAL Ⅴ 임상연구에서 줄토피는 더 적은 일일 인슐린 용량으로 기저 인슐린 대비 당화혈색소(HbA1c) 강하 효과의 우월성, 유의한 체중 감소 효과와 저혈당증 발생률의 유의한 감소를 보였다. 또한 DUAL Ⅴ 임상연구에서 인슐린 글라진 U100 투여군은 베이스라인 대비 당화혈색소 변화가 -1.13%인 반면 줄토피 투여군은 -1.81%로 우월한 당화혈색소 감소 효과를 나타냈다. 이와 함께 체중 변화에서도 줄토피 투여군은 -1.4kg으로 인슐린 글라진 U100(+1.8kg) 대비 -3.2kg 차이의 체중 감량 효과를 확인했으며, 확인된 저혈당증 발생률에서도 인슐린 글라진 U100 대비 57% 감소시킨 것으로 조사됐다. 현재 줄피토는 식사와 관계없이 하루 한 번 기저 인슐린과 함께 GLP-1 RA가 투여되는 펜타입 주사제로 하루 중 어느 시간에도 투여 가능하다. 또 최대 일일 용량은 50 용량 단계이며, 기존 기저 인슐린을 사용하던 환자의 개시 용량은 16 용량 단계로, 이후 공복혈당수치를 기준으로 개별 용량조절이 필요하다. 한국 노보 노디스크제약 라나 아즈파 자파 사장은 "국내 성인 제2형 당뇨병 환자들에게 업그레이드된 치료 옵션을 제공할 수 있게 돼 기쁘다"며 "당뇨병 치료제 분야의 효과적인 치료 옵션을 통해 환자들이 개선된 치료 혜택을 받을 수 있도록 노력해 나갈 것이다"고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 "일석삼조(一石三鳥)는 굉장히 매력적인 옵션이다. REWIND 연구로 심혈관 질환 예방 혜택에 방점이 찍히면서 이제는 옐로우칩에서 블루칩으로 완전히 자리를 잡았다." 항당뇨병약인 GLP-1 RA 제제(Glucagon-Like Peptide-1 RA)를 바라보는 전문가들이 하나 같이 입을 모은 공통된 의견이다. SGLT-2 억제제가 대세로 굳어지고 DPP-4 억제제가 심혈관 안정성을 입증하며 구관의 자존심을 지키고 있는 가운데 다크호스로 여겨졌던 GLP-1 제제가 3중 효과를 바탕으로 무섭게 성장하고 있다. 불과 몇 년전만 해도 심혈관 질환 예방 효과를 앞세운 SGLT-2 억제제의 성장을 지켜만 봐야했던 이유인 심혈관 질환 예방 효과에 대한 엇갈린 연구들이 이제 방향을 잡아가고 있기 때문이다. 전문가들이 하나 같이 기대감을 드러내고 있는 것도 같은 이유에서다. 혈당 강하 효과는 모두가 확실하게 입증된 가운데 심혈관 혜택에 대한 약물간 경쟁력이 둔화된다면 결국 체중 조절이라는 하나의 옵션을 더 가진 GLP-1 제제가 주목받을 수 밖에 없다는 것이다. 그만큼이나 3~4개의 연구로 사실상 정리가 끝난 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제에 비해 GLP-1 제제는 최근까지도 대규모 연구가 이어지고 있다. 하지만 최근 발표된 HARMONY와 REWIND 연구로 이제는 확실하게 방향성이 잡혔다는 분석이 우세하다. #i5#심혈관 혜택 논란 ELXIA에서 EXSCEL까지 이어지는 여정 2007년 항당뇨병약을 이끌던 로지글리타존에 대한 심근경색 위험 이슈가 의학계를 달구면서 심혈관 안전성 연구(CVOT)가 필수 요소가 된 이래 DPP-4와 GLP-1 제제는 늘 이 논란에 휩쌓여야 했다. GLP-1은 항당뇨병 약제중 CVOT 연구가 가장 활발하게 이뤄지고 있다. 확고하게 심혈관 질환 예방 효과가 입증된 SGLT-2 억제제와 달리 GLP-1 제제와 DPP-4 억제제는 엇갈린 연구 결과들로 인해 대규모 연구가 나올때마다 논란을 피할 수 없었기 때문이다. 신약에 대한 기대감으로 승승장구하던 2015년 발표된 ELIXA가 대표적인 경우다. 릭시세나타이드(Lixisenatide)를 대상으로 25개월간 진행된 이 연구는 4가지의 주요 심혈관 이상반응(MACE)을 종합적으로 검토한 최초의 보고다. 특히 이 연구는 비열등성과 우월성을 모두 점검할 수 있도록 설계됐고 무작위 이중맹검으로 이뤄진 최초의 연구라는 점에서 더욱 기대감을 높였던 것도 사실이다. 하지만 결과는 참담했다. 투약군(13.4%)과 대조군(13.2%) 사이에 유의미한 차이가 없었던 이유다. 또한 심부전 발생 등도 마찬가지로 차이는 없었다. 그나마 체중 조절에 효과를 보였다는 점은 위안을 삼을만한 부분이다. 이후 나온 2017년에 나온 EXSCEL 연구도 마찬가지다. 엑세나타이드(Exenatide)를 대상으로 3가지의 MACE를 분석한 이 연구는 지금까지 진행된 모든 연구중에서 가장 많고 포괄적인 환자(1만 4752명)을 대상으로 했다는 점에서 역시 기대감을 모았다. 하지만 역시 결과는 유사했다. 그나마 투약군(11.4%)이 대조군(12.2%)보다 조금은 위험을 낮추는데 성공했지만 HR값이 0.91로 사실상 의학적으로는 유의미한 결과로 인정되지 못했다. 인제의대 내분비내과 박정현 교수는 "릭시세나타이드와 엑세나타이드는 GLP-1 제제 중에서도 속효성 약물로 작용시간이 매우 짧았다"며 "또한 심혈관 안전성 연구에서도 비열등성에 초점이 맞춰졌다"고 풀이했다. 이어 그는 "최근에 나온 REWIND 연구 등에서 볼 수 있듯 장시간 지속형 약물들은 비열등성은 물론 추가 심혈관 예방 효과도 입증했다"며 "적어도 장시간 지속형 제제는 심혈관 질환 예방 효과를 주장할 수 있다는 의미"라고 덧붙였다. 논란 뒤짚은 SUSTAIN-6, LEADER, HARMONY 연구 하지만 이러한 암울한 분위기는 그리 오래 가지 않았다. LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY로 이어지는 장시간 지속형 제제들의 연구들이 우수한 성적표를 받으며 그간의 논란을 잠재웠기 때문이다. 전문가들은 GLP-1이 1석 3조의 효과로 효율적인 옵션이 될 수 있다고 기대한다. 실제로 LEADER 연구는 리라글루타이드(Liraglutide)를 대상으로 9340명에게 무작위 이중맹검 대조 임상을 진행한 대규모 연구다. 가장 먼저 GLP-1 제제의 심혈관 질환 예방 혜택 가능성을 밝힌 연구이기도 하다. 총 3.8년간 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 이 연구에서 리라글루타이드를 처방받은 환자들은 이 3가지 모두가 감소했다. 종합적 평가에서 투약군이 13.0%로, 위약 대조군이 14.9%, HR 0.87(95% CI 0.78–0.97)로 심혈관 질환 예방 혜택을 증명한 것이다. 심혈관 사망율 또한 4.7%대 6%로 크게 낮추는데 성공했다. 특히 항당뇨병약의 주요 부작용중의 하나인 신장 질환도 투약군이 대조군에 비해 크게 낮아지면서(HR 0.78%) 추가적인 혜택도 증명했다. 이후 연구들도 마찬가지로 판세를 계속해서 뒤짚어갔다. 총 3297명을 대상으로 세마글루타이드(Semaglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 SUSTAIN-6 연구도 LEADER의 결과를 뒷받침했다. 비열등성을 평가하기 위해 고안된 연구였지만 마치 우월성 연구라고 해도 믿을 수 있을 만큼 심혈관 질환 위험성이 크게 낮아졌기 때문이다. 실제로 세마글루타이드를 처방받은 환자군은 심혈관 사건 발생율이 6.6%로 위약 대조군 8.9%에 비해 크게 낮아졌다. (HR 0.74, 95% CI 0.58–0.95) 그나마 최근의 연구인 HARMONY 또한 마찬가지의 성과를 얻어냈다. 알비글루타이드(Albiglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 이 연구는 1.6년이라는 기간 동안 9463명을 대상으로 진행됐다. 다른 연구와 마찬가지로 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 결과에서 투약군은 7.1%, 대조군은 9%로(HR 0.78, 95% CI 0.68–0.90) 뛰어난 심혈관 질환 예방 효과를 보여준 것이다. 특히 이 연구는 심혈관 질환 발생 위험을 22% 감소시킨데 이어 사망율도 7% 가량(HR 0.93)낮추는데 성공했다. 또한 심근경색의 경우도 무려 25%나 줄이는데 성공했으며(HR 0.75) 뇌졸중도 14%를 감소시켰다.(HR 0.86%) 1. 6년이라는 짧은 기간동안 이뤄진 연구였지만 GLP-1 제제가 주요 심혈관 질환에 예방 효과가 있다는 것을 종합적으로 보여준 연구였던 셈이다. 판세 굳힌 REWIND 연구 심혈관 질환 예방 혜택 정립 이러한 연구 성과들에 쇄기를 박은 것은 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표된 REWIND 연구다. 9901명에게 둘라글루타이드(Dulaglutide)를 대상으로 진행한 이 연구는 역시 무작위 이중 맹검 위약 대조 실험으로 진행됐다. 특히 이 연구는 그간의 연구들 중 가장 긴 5.4년(중간값)의 추적 관찰 기간동안 진행된데다 연구 중 처음으로 심혈관 질환이 없는 환자를 대상으로 예방 효과를 살폈다는 점에서 주목을 받았다. 결과는 대성공이었다. 투약군에서 주요 심혈관 이상반응을 12%까지 낮추는데 성공했기 때문이다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 관심을 끌었다. 구체적으로 심근경색 위험을 4% 줄이는데 성공했으며 심혈관 사망 위험은 9%, 뇌졸중은 24%를 줄이는데 성공했다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 의미를 더했다. 당화혈색소와 체중 감소라는 GLP-1 제제의 경쟁력도 다시 한번 확인했다. 투약군에서 체중이 2.95kg이 줄으며 위약군 1.49kg에 비해 거의 두배 가까이 효과를 보였기 때문이다. 아직까지 모든 GLP-1 제제가 인정받은 것은 아니지만 적어도 장기 지속형 제제만큼은 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 효과와 체중 감소 효과를 확실하게 증명한 셈이다. 상반되는 연구들로 인해 SGLT-2 억제제와 비교해 심혈관 질환 예방 혜택을 강조하지 못했던 설움을 HARMONY와 REWIND를 통해 판세를 굳혔다는 의미다. 강동경희대병원 내분비내과 정인경 교수는 "REWIND 연구는 GLP-1 제제가 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 혜택과 체중 조절 효과까지 1석 3조를 기대할 수 있다는 것을 보여준 의미있는 연구"라고 풀이했다. 이어 그는 "대한당뇨병학회에서도 심혈관 질환 예방 효과를 들어 GLP-1 제제를 우선 권고했듯 이번 연구 결과가 반영된다면 매우 효율적인 약물 옵션으로 올라설 것"이라며 "지침 또한 계속해서 GLP-1 제제의 순위를 상향 조정하게 될 것으로 본다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자 SGLT-2 억제제와 GLP-1 RA 제제의 등장으로 DPP-4 억제제의 시대는 끝날 것인가? 대답은 "아니오"다. 심혈관 안전성 연구(CVOT)가 당뇨병 약제의 선택 기준으로 부각되면서 DPP-4 억제제 계열의 위상이 예전만 못하다. 심혈관 보호 혜택으로 무장한 SGLT-2 계열이 잇단 국제학술대회에서 가이드라인 권고 순위에서 우위를 점하면서 DPP-4 억제제의 쇠락을 예견하는 목소리도 나온다. 하지만 DPP-4 억제제는 장점이 많은 약이다. 과거 심혈관계 이슈로 퇴출됐던 로지글리타존과 같은 약제를 생각했을 때 위약과의 '비열등성' 확인만으로도 DPP-4는 적어도 국민 당뇨약으로서 '구관이 명관'이라는 점을 입증한 셈. 2제, 3제 병용요법에 있어서 비교적 자유로운 보험 급여와 적은 저혈당의 위험, 체중 변화와 신기능에서 자유롭다는 점도 DPP-4 처방의 효용으로 꼽힌다. 특히 고위험군을 대상으로 한 'CARMELINA 연구'와 최대 8년이라는 장기간에 걸친 'CAROLINA 연구'에서도 DPP-4 약제의 심혈관 안전성을 재확인한 것도 DPP-4 억제제 의 탄탄한 근거로 기능한다. 그간 진행된 DPP-4 억제제들의 CVOT 연구를 성분별로 정리했다. ▲CAROLINA(2019년) - 리나글립틴 8년이라는 기간 동안 리나글립틴와 글리메피리드(설폰요소제)를 헤드 투 헤드 비교한 CAROLINA 연구가 지난달 제79차 미국당뇨병학회 정기학술대회(ADA 2019) 메인 심포지엄에서 발표됐다. 이 연구는 심혈관계 위험이 높거나 심혈관계 질환을 동반한 6033명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했다. CAROLINA는 과거 연구들과 달리 위약 대신 설폰요소제와의 직접 비교를 통해 실제 데이터에 근접했다는 것이 장점으로 꼽힌다. 또 추적관찰 기간의 중간값도 6년 여로 가장 길다. 연구는 설폰요소제인 글리메피라이드 4mg과 리나글립틴 5mg(1일 1회)을 비교해 심혈관계 안전성을 평가했다. 1차 목표는 심혈관계 사망을 비롯한 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)의 발생까지의 기간으로 설정됐다. 결과를 보면 리나글립틴은 초기 제2형 당뇨병 환자의 3P-MACE 발생에 있어 글리메피라이드 대비 위험도를 2% 떨어뜨렸다. 우월성 입증은 못했지만 비열등성 검증에는 합격점을 받았다. 또 DPP-4 약물은 심혈관계 사망률에 대한 위험을 증가시키지 않았고(HR 0.98, P=0.76), 모든 사망 원인은 중앙값 6.3년 추적 기간 동안 리나글립틴과 글리메피리드간에 차이가 없었다(HR 0.91, P=0.23). 예상대로 리나글립틴은 기전 상 글리메피리드에 비해 저혈당의 위험이 유의하게 감소했다. 리나글립틴은 글리메피라이드 대비 저혈당 위험이 77% 줄였으며, 중등도 이상 저혈당에서는 82% 감소, 중증 저혈당은 85% 감소, 저혈당으로 인한 입원은 93%까지 감소했다. 아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "이번 연구를 통해 DPP-4 억제제 투약 시 심혈관 혜택은 없지만 결코 위험하진 않다는 게 밝혀졌다"며 "이외 대조약 대비 체중 증가가 적고, 저혈당의 위험이 적은 부분도 DPP-4 억제제의 장점"이라고 설명했다. 그는 "SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 혜택이 밝혀졌지만 DPP-4, SGLT-2 억제제 모두 나름의 포지션이 있는 약제기 때문에 한 약제가 다른 약제를 대체하는 그런 성격은 아니"라며 "비교적 자유로운 보험 급여, 체중 변화가 적은 점, 적은 저혈당 위험, 신기능에서 자유로운 점 등을 고려하면 DPP-4 억제제는 말 그대로 가장 무난한 약"이라고 말했다. 이어 "심혈관 이슈가 없는 환자에서 DPP-4로 충분히 혈당이 조절된다면 굳이 SGLT-2로 바꿔야 할 필요가 없다"며 "게다가 SGLT-2의 체중 감소는 누구에게는 장점으로 다가올 수 있지만 다른 누군가에겐 단점이 될 수 있어 결코 SGLT-2의 심혈관 혜택만으로 DPP-4를 대체할 수 없다"고 덧붙였다. ▲CARMELINA(2018년) - 리나글립틴 CARMELINA 연구는 심혈관계 질환 및 신장 질환 발생 위험이 높은 환자를 대상으로 심혈관 안전성을 확인했다. 연구는 심혈관질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자 6979명을 대상으로 2.2년(중앙값) 동안 리나글립틴 1일 5mg와 위약군을 비교, 관찰했다. 결과를 보면 리나글립틴은 심혈관계 안전성과 위약과 유사했다. 일차 평가변수인 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 발생에 영향을 미친 심혈관계 사건 발생 비율은 리나글립틴 투여군이 12.4%, 위약군이 12.1%로 유사했다. 심혈관 사망, 비 치명적 뇌졸중 또는 비 치명적 심근 경색의 최초 발생까지의 시간은 리나글립틴 투여군은 위약군에 비해 유의한 차이가 없었다(HR 1.02, P=0.74). 심혈관 사건 발생(엔드포인트)까지의 시간은 리나글립틴을 투약한 노인과 신장 기능이 손상된 노인간에 유의한 차이가 없었다. 또 연령이나 eGFR 상태와 상관없이 리나글립틴은 위약에 비해 심부전으로 인한 입원 위험을 증가시키지 않았다(HR 0.90, P=0.26). 또한 신장 기능의 저하를 반영하는 통합 평가변수 발생률은 리나글립틴 투여군이 9.4%, 위약군이 8.8%로 장기간 신장 안전성도 확인됐고 심부전에 의한 입원율도 각각 6%, 6.5%로 DPP-4 억제제의 심부전 발생 위험 가능성을 불식시켰다. 아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수는 "DPP-4 억제제 성분 중 삭사글립틴을 대상으로 한 기존 연구에서 심부전 위험 증가 가능성이 제기된 바 있다"며 "더 장기간에 걸친 대규모 최신 연구를 통해 조금씩 누명이 풀리고 있다"고 말했다. 그는 "삭사글립틴, 리나글립틴이 아닌 다른 성분 약도 다 안전하다는 데는 논쟁의 소지가 있지만 보통은 타 성분도 괜찮다고 볼 수 있을 것 같다"며 "일단 심부전 발생 우려는 소각됐다고 보는 편이 합당하다"고 덧붙였다. ▲TECOS(2015년) - 시타글립틴 2형 당뇨병과 심장 질환 병력이 있는 환자 1만 4671명을 대상으로 한 TECOS 연구는 시타글립틴을 대상으로 심혈관계 안전성을 평가했다. 정의된 1차 복합 평가 변수는 ▲심혈관계 관련 사망 ▲비 치명적인 심근경색 ▲비 치명적인 뇌졸중 ▲불안정 협심증으로 인한 입원 중 하나의 사건이 확진되기까지 소요되는 시간으로 정의됐다. 연구 결과 시타글립틴은 위약 투여군 대비 비열등성을 입증했다. 시타글립틴 투여군과 위약군에서 1차 평가 변수 발생 환자 비율은 각각 11.4%와 11.6%로 크게 차이가 없었다. 주요 2차 평가 변수는 ▲심혈관계 관련 사망 ▲비 치명적인 심근경색 또는 비 치명적인 뇌졸중이 확진 되기까지 소요되는 시간으로 정의됐다. 2차 평가 변수에서도 시타글립틴은 위약군 대비 비열등성을 입증했다. 특히 DPP-4 억제제와 관련돼 논란된 심부전 발생 우려를 말끔히 씻어냈다. 심부전으로 인한 입원 비율은 시타글립틴 투여군과 위약군 모두 3.1%로 차이가 없었다. 모든 원인으로 인한 사망의 발생은 시타글립틴 투여군이 7.5%, 위약 투여군이 7.3%로 유사했다. 췌장염이나 췌장암 발생 위험, 저혈당이나 암 등에 대해서도 두 군에서 통계적인 차이는 없었다. 급성 췌장염 발생은 시타글립틴 0.3%, 위약군 0.2%로 통계적으로 유의한 차이는 없었고 췌장암 발생 빈도 역시 각각 0.1%, 0.2%로 비슷한 결과가 나왔다. 신장 기능을 평가하기 위한 eGFR 수치는 연구 기간 중 두 군 모두에서 약간 감소했다. ▲EXAMINE(2013년) - 알로글립틴 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성 검증을 다룬 연구는 삭사글립틴 성분의 SAVOR-TIMI 53를 비롯해 알로글립틴의 EXAMINE, 시타글립틴의 TECOS 임상 등이 있다. EXAMINE를 포함한 일부 연구는 심부전과 관련한 이슈를 발생시켰지만 기존 연구 대비 대규모, 장기간에 걸친 CARMELINA/TECOS 등의 최신 연구를 통해 논란이 소각됐으므로 본편에선 심혈관 안전성 결과만 다뤘다. EXAMINE 연구는 DPP-4 억제제 중 최초로 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 겪은 고위험군 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 심혈관 안전성을 조사했다. 총 5380명의 환자를 무작위 배정해 40개월까지 추적 관찰했고 연구 목표는 심혈관 원인, 비 치명적 심근경색 또는 비 치명적 뇌졸중으로 인한 사망이다. 연구 결과 위약군 대비 심혈관계 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 입한 입원을 증가시키지 않는다는 것이 밝혀졌다. 일차 평가 변수에 대한 알로글립틴군과 위약군의 비율은 각각 11.3% 대 11.8%로 비열등성을 입증했다(HR 0.96). 암, 췌장염 및 투석 발생 부분도 서로 유사했다. ▲SAVOR-TIMI 53(2013년) - 삭사글립틴 2013년 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서 발표된 SAVOR TIMI-53 연구는 제2형 당뇨병 환자 1만 6492명을 삭사글립틴군과 위약군으로 무작위 분류해 2.1년 동안 추적했다. SAVOR-TIMI 53 연구는 심혈관 부작용 이슈로 퇴출된 아반디아(성분명 로시글리타존) 이후 DPP-4 억제제의 심혈관 위험성을 높이지 않는다는 사실을 확인했다는 점만이라도 큰 의의를 지닌 연구다. 1차 종료점인 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중의 발생은 삭사글립틴군 투여군에서 7.3%, 위약군 7.2%로 유사했다(HR 1.00). 2차 평가 변수는 관상 동맥 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 불안정 협심증 입원, 관상 동맥 혈관 재개 통술, 심부전 발생 비율로 삭사글립틴군은 12.8%, 위약군 12.4%로 통계적으로 차이가 없었다(HR 1.02). 급성 및 만성 췌장염의 발생률은 삭사글립틴이 0.3%, 위약군이 0.2%였다. 당초 계획했던 위약군 대비 우월성을 입증하진 못했지만 SAVOR-TIMI 53 연구는 고위험군 환자도 추가 심혈관 위험없이 쓸 수 있는 당뇨병 약제를 확인했다는 점에서 향후 심혈관 안전성에 초점을 맞춘 DPP-4 억제제 관련 연구의 발판이 됐다. 이렇듯 다양한 안전성 연구가 나오면서 인제의대 박정현 교수는 "DPP-4 억제제는 위약과 비교를 통한 연구는 물론 SU 제제와 비교한 연구를 통해 안전성을 검증한 유일한 연구"라면서 "저혈당이 낮고, 안전한 약물이라는 점에서 당뇨병 치료의 근간이 되는 약물이 될 것"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=이석준 기자 GLP-1 유사체 '릭수미아(릭시세나티드)'는 쓰임새가 많다. 초기부터 당뇨병이 진전된 단계까지 언제든지 사용해도 좋다는 것이 의료진들의 일반적인 견해다. 단 조건이 붙는다. 보험 기준 등에서 제약이 없다는 가정하에서다. 그렇다면 국내 현실상 '릭수미아'의 가장 논리적인 접근법은 무엇일까. 사노피 GLP-1 RA 임상연구를 주도한 패트릭 미오섹 박사는 '란투스(인슐린글라진)' 등 기저인슐린과 '릭수미아'의 궁합을 최고로 봤다. 시너지 효과가 좋다는 이유에서다. 실제 두 약제 병용은 효능 및 안전성 프로파일이 상당히 좋은 것은 물론 체중 문제를 상쇄하며 저혈당 위험도 감소시킨다는 것을 여러 임상에서 증명했다. 혈당 조절 측면만 두고 봤을 때도 기저인슐린은 공복 혈당을 조절하고, 릭수미아는 식후 혈당을 잡는다. 최근 방한한 패트릭 미오섹 박사를 만나봤다. 당뇨병 환자에게 GLP-1 유사체가 쓰임새가 많다는 것은 의료진 모두가 인정하는 부분이다. 단 보험 급여 등 현장에서는 제약이 많다. '릭수미아'가 가질 수 있는 가장 적합한 포지션은 무엇으로 보나. '릭수미아'는 초기부터 당뇨병이 진전된 단계까지 언제든지 사용해도 좋은 제품이다. 다만 현실을 고려한다면 보완적인 측면에서 기저인슐린과 병용 투여하는 것이 가장 논리적인 접근이라고 생각한다. (참고로 GLP-1 유사체는 국내서도 BMI 기준 상관없이 10월부터 기저인슐린과 병용이 급여가 인정됐다. 메트포르민+설포닐우레아(SU) 병용법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중 BMI(체질량지수) 25kg/㎡인 비만 환자나 인슐린 요법을 할 수 없는 환자에게도 쓰일 수 있게 됐다. 기존에는 30kg/㎡였다.) 기저인슐린과 병용시 효능 및 안전성 프로파일이 상당히 좋은 것은 물론 체중 문제를 상쇄한다. 저혈당 위험도 줄인다. 혈당 조절 측면만 두고 봤을 때도 기저인슐린은 공복 혈당을 조절하고 릭수미아는 식후 혈당을 잡아 상당히 잘 맞는 궁합이다. 기저인슐린+GLP-1 유사체 병용법이 대체할 것으로 보이는 기존 치료법은 기저 인슐린+속효성 인슐린 요법이다. 어떤 장점을 갖는가. 인슐린은 당뇨병 치료에서 상당히 중요한 부분이다. GLP-1 유사체도 마찬가지다. 때문에 최근 기저 인슐린만으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에게 릭수미아와 기저인슐린 병용법이 권고되는 추세다. 기저 인슐린만으로 혈당 조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨병 환자는 전체 기저 인슐린 환자의 절반 정도다. 이들은 공복 혈당은 잘 조절되나 당화혈색소(HbA1c)가 높게 나타나 전체적인 혈당 조절이 어려운 상황이다. 이 경우 현재까지는 속효성 인슐린을 우선적으로 추가 투여한다. 속효성 인슐린 병용 방식은 1일 1회(basal-plus), 1일 3회(basal-bolus) 두 가지 접근법이 있는데 모두 혈당 조절은 효과적이다. 그러나 체중이 증가하거나 저혈당이 발생 위험이 높은 편이다. GLP-1 유사체는 여러 임상 연구를 통해 기저 인슐린 치료만으로 충분한 혈당강하 효과가 나타나지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 탁월한 HbA1c 감소 효과를 입증했다. 최근 미국 및 유럽의 당뇨병학회에서 발표된 GetGoal-Duo2 임상 결과에서도 릭수미아는 HbA1c 감소 효과는 비열등, 식후 혈당 감소 효과는 우수한 것으로 나타났다. 저혈당 위험성이 낮고 체중 감소의 부가적 이점도 입증했다. 아시아인은 식후 혈당(PPG)이 치솟는 경향이 있다. PPG 강하 효과에 있어 GLP-1 유사체와 속효성 인슐린의 차이점은 어떤가. GetGoal-Duo2 연구에서 기저인슐린+릭수미아 1일 1회 투여군과 기저인슐린+인슐린글라진 1일 1회, 기저인슐린+인슐린글라진 1일 3회 투여 환자군을 비교했다. 이 때 릭수미아 투여군의 PPG 감소 효과가 다른 두 군에 비해 우수했다. GLP-1 유사체 중 릭수미아만의 장점은 무엇인가. GLP-1 유사체는 약효 반감기를 기준으로 속효성, 지속성 2가지 계열로 분류할 수 있다. 릭수미아는 1일 1회 주사제로 반감기가 비교적 짧은 속효성으로 분류된다. 속효성은 보통 식전에 주사하며‘위(胃) 내용 배출(Gastric Emptying) 속도'를 지연시키는 효과가 강력하다. 이로 인해 식후 혈당이 상당히 잘 떨어지는 효과를 보인다. 지속성 계열 약물은 같은 GLP-1유사체지만 위 배출 속도를 지연시키는 효과가 없어 식후 혈당 감소 효과도 상대적으로 약한 것으로 평가된다. 당뇨병약은 심혈관계 질환 안전성 확보가 사실상 의무 사항이 됐다. 릭수미아는 관련 데이터가 있는가. 최근 릭수미아 심혈관 안전성 평가를 목적으로 진행된 ELIXA 연구가 완료됐다. 여기서 GLP-1 유사체 약물 최초로 심혈관계 안전성을 입증햇다. 대상은 심혈관계 위험성이 높은 당뇨병 환자들과 급성관상동맥증후군(ACS) 병력이 있는 환자를 포함해 6000명 이상의 피험자다. 그 결과 위약군 대비 심혈관 위험도를 높이지 않았다. 치료 기간 중간 값은 22개월로, 약 4년 간 치료를 받은 환자도 있었다. 보험 기준 등 처방 제약이 풀렸다고 가정해보자. 릭수미아는 어떻게 쓰여야 마땅한가. 모든 제2형 당뇨병 환자에게 조기에 사용 가능한 치료제로 포지셔닝돼야 한다. ADA 치료 가이드라인이나 타 국가 당뇨병 치료 지침에서 GLP-1 유사체는 안전성, 효능, 체중 감소, 낮은 저혈당 발생 등 다양한 이점을 근거로 당뇨병 치료 전략의 조기 옵션으로 권고되고 있다. 특히 비만 동반 당뇨병 환자의 경우 설포닐우레아(SU)와 릭수미아 중 현재로서는 가격 경쟁력이 높은 SU를 먼저 사용하지만 비용 제약 없이 환자의 프로파일만을 고려한다면 정답은 릭수미아다.