차세대 표적-면역항암제 선택지가 더욱 풍성해질 전망이다. 현행 면역항암제의 치료 반응률을 획기적으로 끌어올리는 최초 기전의 표적 신약들부터, 차세대 면역세포치료제로 불리는 'CAR-T 치료제' 후발 품목들까지 대규모 임상 결과지가 시장에 첫 선을 보일 예정이기 때문이다.

그 가운데 면역기전에 관여하는 'TIGIT 수용체'에 작용하는 표적 항체약물은, 기존 폐암 분야 면역항암제의 치료반응률을 50% 이상으로 증강시키며 '면역항암제+표적항암제' 시너지 조합이란 트렌드를 확고하게 다지는 모양새다.

먼저 로슈 제넨택이 준비 중인 TIGIT 표적항암제의 병용임상이 올해 미국임상종양학회(ASCO 2020) 연례 학술대회에서 첫 구두 발표를 앞두고 있다.

일단 로슈는 TIGIT 표적항암 신약인 '티라골루맙(Tiragolumab)'과, 이미 시장에 선보인 자사 PD-L1 계열 면역항암제 '티쎈트릭(아테졸리주맙)'의 병용 2상임상인 'CITYSCAPE 연구'의 주요 톱라인 결과 생존개선효과를 두고 긍정적인 데이터를 확보한 상태로 보고했다.

PD-L1 양성 전이성 비소세포폐암 환자에 1차 치료제로 해당 병용요법을 평가한 해당 결과에서, 치료 반응률이나 질환 진행 위험을 감소시키는 생존 개선혜택을 확인한 것이다.

이번 임상에 첫 효능 평가가 이뤄진 티라골루맙은, 면역세포가 달라붙는 단백질 수용체에 선택적으로 작용하는 최초의 단일클론항체 약물로 기대를 모은다. 특히 이러한 작용기전의 핵심은, 티라골루맙이 체내 면역반응을 억제하는 폴리오바이러스 수용체(PVR 또는 CD155)에 작용해 단백질 상호작용을 근본적으로 차단하는 기전을 가진다는 점이다.

때문에 TIGIT 표적 항체약물인 티라골루맙과 PD-L1 계열 면역관문억제제 티쎈트릭의 병용전략을 쓸 경우, 면역 T세포의 재활성화와 항암활동에 관여하는 NK 세포의 활동을 부스팅하는 효과를 기대해볼 수 있다는 평가다.

학회 공개를 앞둔 임상에서는 국소적으로 진행한 절제불가 또는 전이성 비소세포폐암 환자 135명을 대상으로, 티쎈트릭+티라골루맙 치료군과 티쎈트릭+위약군에서의 질환진행 또는 임상적 혜택 감소 정도를 비교했다. 여기서 복합 일차 평가지표는 항암제 효과 판정 기준으로 활용되는 객관적 반응률(ORR)과 무진행생존기간(PFS)이 잡혔고, 이차 평가지표에는 안전성과 전체 생존기간(OS)이 평가됐다.

일차 분석 결과(ITT 분석), 티쎈트릭과 티라골루맙 병용군의 ORR은 31.3%로 티쎈트린 단독요법 16.2%에 두 배 가까운 차이를 보였다. 더불어 티라골루맙 병용군에서는 질환 악화나 사망 위험을 43% 감소시키며, PFS 비교에서도 병용군은 5.4개월로 티쎈트릭 단독요법군 3.6개월에 비해 유의한 개선효과를 제시한 것이다.

관전 포인트는, PD-L1 수치가 높은 환자군을 대상으로 잡은 탐색적 자료 분석(exploratory analysis) 결과였다. 이러한 병용전략의 개선효과가 두드러지게 나타났다는 대목이었다.

실제 자료를 보면, PD-L1 수치와 관련 종양 발현이 최소 50% 이상인 환자들에서는 티라골루맙을 병용한 환자군에서의 ORR이 55.2%로 티쎈트릭 단독요법군 17.2%와는 3배 이상의 차이를 보였기 때문이다. 더욱이 질환의 악화나 사망 위험도를 67% 감소시키는 것으로 혜택을 분석했다.

이는 앞서 경쟁품목인 PD-1 계열 면역항암제 '키트루다(펨브롤리주맙)'가 PD-L1 수치가 높게 발현된 비소세포폐암 환자에서 약 45%의 반응률을 보인 것과 비교해보면, 치료 혜택 측면에서도 주목되는 결과지라는 평가.

TIGIT 표적약과 PD-L1 계열 두 가지 약제를 병용하는데 따른 안전성 프로파일 비교에서도, 일단 내약성에 좋은 점수를 받았다. 티라골루맙 병용군에서 3등급 이상의 모든 원인에 기인한 이상반응 발생률은 41.8%로, 대조군 44.1%보다 낮았기 때문이다.

이와 관련해 현재 개발사인 로슈측은 두 건의 3상임상인 'SKYSCRAPER-01 연구' 및 'SKYSCRAPER-02 연구'를 개시한 상태다. 해당 연구에서도 폐암 환자들을 주요 처방 대상으로 잡고 있다.

BCMA 표적 CAR-T 완전반응률 86% "CRS 부작용 넘어야 할 산"

다국적제약기업인 얀센이 준비 중인 'BCMA 표적 CAR-T 치료제' 후발 품목의 첫 임상 결과도 주목해볼만 하다. 여기서 BCMA는 골수종 세포에서 높게 발현되는 특정 면역B세포 성숙항원 단백질로, 이전 고강도 항암치료를 시행한 재발 불응성 다발골수종 환자에서 초기부터 강력한 치료반응을 보였기 때문이다.

CAR-T 치료제는 앞서 2017년과 2018년에 미국FDA로부터 '킴리아(노바티스)'와 '예스카타(길리어드 사이언스)'가 잇단 승인을 받으면서, 치료가 어려운 악성 림프종과 같은 혈액암종에서 기존 치료제 대비 획기적인 반응율 및 생존율로 이슈를 모은 바 있다.

이번 신규 BCMA 표적 CAR-T 치료제 후보물질인 'JNJ-4528'의 1b/2상임상인 'CARTITUDE-1 연구' 결과 또한 ASCO 학술대회에서 최신임상세션에서 구두발표를 준비 중이다(초록번호 8505).

공개를 앞둔 주요 결과를 보면, 11.5개월의 추적관찰 기간 완전반응률은 모든 환자에서 86%로 나타났다. 또한 이들은 질병의 진행없이 치료 9개월차까지 모두가 생존해있었다는 대목.

더불어 97%의 환자에서는 최적의 부분반응(very good partial response)을 보였고, 나머지 3% 환자에서는 부분반응을 나타냈다. 이전에 고강도 항암치료(평균 5개 치료제 사용)를 시행한 29명의 환자의 경우엔 저용량 CAR-T 치료제 사용에도 치료 반응을 보고했다는 점이다.

이외에도 CAR-T 치료제에 치료반응을 보인 시기는 평균 한 달로, 이들 중 81%가 관해유도 치료 후 높은 미세잔존질환(minimal residual disease, 이하 MRD) 상태가 확인됐다. 책임저자인 사라캐논연구소 지저스 베르데자(Jesus G Berdeja) 박사는 논문을 통해 "JNJ-4528의 장기임상 결과, 완전반응률과 무진행생존률 개선 혜택이 상대적으로 높게 나왔다는 것은 주목해볼 만하다"고 평가했다.

하지만 CAR-T 치료제에서 눈여겨 볼 점은, 안전성 문제다. 이미 시판허가를 받은 계열약들에서 특징적으로 보고되는 '사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, 이하 CRS)'이 이들 치료 옵션이 풀어야할 과제로 평가되기 때문이다. CRS는 약물이 암세포를 죽이는 과정에서, 면역세포의 사이토카인이 과다 방출되면서 발생하는 심각한 부작용을 말한다.

JNJ-4528의 경우도 동일한 CRS 이슈에서 자유롭지는 못했다. 가장 흔한 이상반응으로 모든 투여 환자에서 호중구감소증(neutropenia)이 발생했고, CRS는 93%로 보고된 것이다. 이러한 CRS의 평균적인 발생시기는, 첫 약물 투약후 7일이었으며, 대부분은 1~2등급 수준의 CRS 부작용을 경험했다.

세부 데이터를 보면, 3등급 이상의 이상반응으로 호중구감소증 100%, 혈소판감소증(thrombocytopenia) 69%, 백혈구감소증(leukopenia) 66%, 면역세포 관련 신경독성 증후군(ICANS) 10% 순으로 높게 나타났다. 이번 1b상임상 기간 총 세 건의 사망 사례가 보고됐는데 CRS 부작용 1명, 급성골수성백혈병 1명(치료 무관), 질환 진행으로 인한 사망 1명이 해당됐다.

한편 JNJ-4528은 얀센이 2017년 12월 레젼드 바이오텍(Legend Biotech)이 개발한 신약물질의 공동개발과 전세계 상업화 판권을 확보한 파이프라인으로, 2018년 5월 재발 불응성 다발골수종 환자 대상 'LEGEND-2 연구'에 돌입했다.

그러다 2019년 2월 미국FDA로부터 희귀의약품 지정에 이어, 동해 12월 혁신신약 대상으로 선정된 이후 올해 2월 유럽연합에서도 희귀의약품 및 우선심사대상(PRIority MEdicines, PRIME) 약물로 지정받으며 CAR-T 치료제 후발신약으로 기대를 모으고 있다.