레카네맙이 미국 FDA로부터 두번째 치매 신약으로 승인받은지 불과 11일만에 도나네맙의 임상 3상 데이터가 공개되면서 벌써부터 치매 신약 간 경쟁 구도가 형성되고 있다.

레카네맙과 도나네맙이 아밀로이드 베타(Aβ) 축적을 저해하는 같은 기전의 항체신약이라는 점, 비슷한 평가 척도의 사용 및 같은 기간인 18개월간 인지 기능 변화를 살폈다는 점에서 동일선상의 비교가 불가피해진 것.

도나네맵의 경우 초기 경도 인지장애를 가진 사람들의 경우 인지 감소 속도가 최대 60%까지 지연되고 뇌의 아밀로이드 제거율이 90%에 달해 지표상으로는 레카네맙에 승기를 잡은 것이 아니냐는 평이 나온다.

특히 환자의 상태에 따라 효과도 변한다는 점에서 무엇보다 효과가 최대화되는 적정 대상군 선별이 도나네맙과 같은 항아밀로이드 계열 약제의 관심사로 떠오르고 있다. 임상 전문가들이 본 두 약제별 기전의 차이 및 장단점 등에 대해 정리했다.

▲레카네맙 vs 도나네맙…임상 3상 맞불

2021년 최초로 승인된 아두카누맙을 비롯해 레카네맙과 도나네맙 모두 뇌에서 끈적끈적하고 신경 독성을 유발, 뉴런을 손상시키는 단백질인 아밀로이드를 표적(항아밀로이드)으로 하는 항체 신약이다.

기전이 같은 만큼 아밀로이드 플라크 제거 효과뿐 아니라 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용까지 공유한다. 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약간 비교는 태생적으로 불가피하다는 뜻.

먼저 바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레카네맙은 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.

3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레카네맙이나 위약을 투약했다.

연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수(CDR-SB)에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레카네맙 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.

릴리사가 개발중인 도나네맙의 임상 3상 풀데이터는 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 공개됐다.

TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자 1736명의 참가자에서 한달 간격(처음 3회 투여 시 700mg, 이후 1400mg)으로 정맥 주사해 18개월까지 알츠하이머 평가 척도(iADRS) 및 CDR-SB로 변화를 평가했다.

분석 결과 중간 수준의 타우를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰고 특히 경도인지장애를 가진 참가자들은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46%까지 감소했다.

▲다 같은 Aβ 항체 신약 아냐…효과부터 부작용까지 차이

Aβ 가설에 기반한 신약들은 엄밀히 말해 진행되는 질병의 속도를 늦출 뿐 알츠하이머병을 원래대로 복원시키는 개선 효과는 없다.

레카네맙 임상은 1차 연구 종말점 지표로 CDR-SB를 사용했고, 도나네맙은 1차 지표로 iADRS를, 2차 지표로 CDR-SB를 사용했다.

CDR-SB 기준으로 두 임상 결과를 비교하면 레카네맙이 인지 기능 저하 속도의 27% 지연, 도나네맙이 36% 지연으로 도나네맙이 효과 면에서 우위를 가진 것으로 평가된다.

편의성 면에서도 도나네맙이 승기를 잡았다. 두 약 모두 정맥 주사를 방식이지만 레카네맙은 2주마다, 도나네맙은 4주마다 투약하기 때문에 거동이 불편한 고령의 인지장애 환자의 특성을 고려하면 편의성 면에선 도나네맙이 앞선다.

효과 차이는 아밀로이드 작용 수준과 범위의 차이에서 발현된 것으로 풀이된다.

레카네맙의 주요 타겟은 아밀로이드 베타 결합 초기의 원시섬유(protofibril)이고 올리고머에도 작용하지만 단백질이 서로 엉키면서 규칙적인 구조로 섬유화된 피브릴스(fibrils) 및 단량체(monomers)에는 상대적으로 효과가 떨어진다.

도나네맙은 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크를 주요 타겟으로 하는데 이같은 작용 범위 차이는 다른 Aβ 항체 신약에서도 관찰된다. 플라크를 주 타겟으로 하는 아두카누맙은 올리고머에 대해선 작용하지 않고, 역시 플라크를 타겟으로 하는 칸테네루맙은 단량체와 원시섬유 대비 프브릴스에 친화력이 높은 특징을 보인다.

치매학회 관계자는 "개발 중이거나 개발된 Aβ 항체 기반 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "기전이 미묘하게 달라 모두 동일한 효과와 안전성을 가진 것은 아니"라고 말했다.

그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과에 영향을 미쳐 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 임상 설계에 따라 효과가 다르게 나올 수도 있다"고 설명했다.

Aβ 항체 신약의 가장 큰 문제점으로 꼽히는 것은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용으로 때때로 치명적인 뇌출혈과 발작으로 이어질 수 있다. ARIA는 알츠하이머 발병 위험을 증가시키는 APOE4 유전자 변형을 가진 경우 더 빈번하게 발생하는데 효과와 마찬가지로 부작용도 각 성분마다 차이를 보인다.

높은 부작용 발생률로 우려를 산 아두카누맙은 3상 임상에서 35%의 ARIA-E 발생률을 기록했고 레카네맙은 12.5%를 기록했다. 레카네맙 투약군 중 17%가 뇌출혈을 일으켰고 13%가 뇌부종을 일으켰다.

도나네맙의 경우 임상 참가자의 24%에서 뇌가 붓고 31%에서 뇌출혈이 발생했다. 중증 ARIA 환자의 발생률은 1.6%로 총 세 명의 사망자가 발생했지만 ARIA 사례의 대부분은 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리를 통해 안정화됐다.

양동원 치매학회 이사장은 "APOE4 유전자를 가진 사람에서 치매 발병 확률이 높아지지만 항아밀로이드 약제의 효과와 부작용도 덩달아 커진다"며 "레카네맙의 경우 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 FDA는 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다"고 말했다.

흥미로운 점은 도나네맙의 경우 ApoE4 대립 유전자 여부와 상관없이 효과가 일관됐다는 점. 도나네맙의 전반적인 치료 효과는 임상 기간 내내 계속 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월 째에 가장 큰 차이가 나타났다.

같은 기전이라는 점에 착안해 약제간 헤드 투 헤드로 직접 비교하는 임상은 이미 진행중이다.

미국 브라운의대 신경과 스티븐 샐로웨이 등이 진행한 임상은 도나네맙과 아두카누맙 모두 아밀로이드 베타 단백질 제거 기전을 갖는다는 점에 착안, 두 약제간 아밀로이드 제거 효과를 비교토록 설정됐다.

미국 31개 의료기관에서 진행된 임상은 50~85세의 초기 알츠알츠하이머 환자를 대상으로 매 4주마다 도나네맙 700~1400mg(n=74), 1~10mg/kg 아두카누맙(n=74)을 76주까지 투약한 후 결과를 살폈다.

투약 6개월 후 비교 분석 결과 24.1 센틸로이드 미만으로 설정된 아밀로이드 제거 달성률은 아두카누맙이 64명 중 1명(1.6%)이었던 것에 반해 도나네맙은 25명(37.9%)이었고, PET으로 확인한 기저치에서 아밀로이드 센틸로이드 수치 변화는 아두카누맙이 17% 감소에 그친 반면 도나네맙은 65.2% 감소에 달했다.

▲도나네맙 3상의 의미 "최적 환자에서 최대 효과"

도나네맙이 환자를 연령, 증상별로 계층화한 임상을 설계, 환자별로 다른 효과를 증명하면서 최적의 효과를 보장하는 환자군 설정이 주요한 과제로 떠오르고 있다.

도나네맙은 경도인지장애를 가진 경우 iADRS에서 60% 감소 효과를 나타낸 반면, 어느 정도 질환이 진행된 AD로 인한 경도 치매 환자들에선 iADRS에서 30% 감소로 효과가 반토막이 났기 때문이다.

연령별 하위 분석에서도 비슷한 결과가 나타났다. 75세 미만 환자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시킨 반면 75세 이상에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소 지연으로 효과가 떨어졌다.

최적 효과를 보기 위해선 증상이 시작되는 초기 환자 및 상대적으로 젊은 연령에 투약해야 한다는 것.

양동원 치매학회 이사장은 "뇌 속 아밀로이드 단백질이 과도하게 축적된 상태에서 이를 제거해도 인지 기능 개선에 효과가 없어 다양한 임상들이 초기 환자를 대상으로 하도록 임상 설계를 바꿨다"며 "실제로 최근 항아밀로이드 기반 약제 임상 결과를 보면 질병 진행을 늦추는 효과는 병의 초기일수록 강한 것으로 나타났다"고 말했다.

그는 "아밀로이드 축적이 표면화되기 10~15년 전부터 인지 기능에 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 초기 환자를 대상으로 항아밀로이드 신약을 검증해볼 필요가 있다"며 "아직 증상이 발병하지 않은 사람들에게서 질병을 예방할 수 있는지 여부도 임상의 관점에서 중요한 관심사"라고 제시했다.

한편 도나네맙 임상 3상은 투약 환자 선별에 있어 타우 수치의 판별 필요성을 제시한다.

도나네맙 복용군 중 타우 수치가 낮거나 중간 수준인 사람들은 위약을 복용한 사람들보다 76주 동안 인지 저하 속도가 35% 더 느리게 감소했지만 타우 수치가 높은 사람들은 도나네맙 투약 여부에 상관없이 인지 저하 속도가 같은 비율로 감소했다.

이 역시 최적 환자에서 최대 효과를 볼 수 있다는 의미로 향후 다양한 항아밀로이드 기반 약제가 상용화될 경우 학회 차원의 약제별 최적 환자 선별 기준이 제시될 것으로 전망된다.

실제로 치매학회는 항아밀로이드 약제의 원활한 사용을 위한 움직임에 동참했다.

치매학회는 "아두카누맙이 보여준 가능성에 이어서 레카네맙과 도나네맙이 좋은 임상 결과를 보임으로써, 환자와 가족, 그리고 의료진에게 희망을 주고 있다"며 "하지만 비싼 약값과 낮은 임상적 효과, 그리고 부작용에 대한 우려로 기뻐하기만은 힘든 상황"이라고 말했다.

이어 "이런 상황에 대한 대응으로 미국에는 새로 개발된 약물의 적절한 사용을 위한 가이드라인과 함께 약물을 사용하는 환자에 대한 자료를 모으기 위해 ALZ-NET(Alzheimer’s Network for Treatment and Diagnostics) 이라는 등록 사업을 시작했다"며 "대한치매학회도 국제 ALZ-NET 의 한 축으로 참여하고 있다"고 덧붙였다.