[스페인 마드리드] 국산 폐암신약 렉라자(레이저티닙)를 기술 도입한 글로벌 빅 파마 존슨앤드존슨(J&J)가 진행한 병용요법 임상에서 기존 표준 치료법인 아스트라제네카(AZ)의 '타그리소(오시머티닙)'를 뛰어넘는 결과를 확인했다.

조병철 세브란스병원 종양내과 교수는 현지시간으로 23일 오후 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2023) 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)에서 J&J 이중항체 치료제 '리브리반트(아미반타맙)'와의 병용 임상 'MARIPOSA 연구' 최종 결과를 발표했다.

그 결과, EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자에게 렉라자와 리브리반트(아미반타맙)를 초치료했을 때 타그리소 단독요법과 비교해 ‘질병진행 및 사망 위험’을 30% 감소시키는 것으로 나타났다.

이번 연구에서 확인된 렉라자/리브리반트 치료군의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 23.7개월로, 비교군인 오시머티닙 단독군(16.6개월) 보다 7.1개월 앞서면서 통계적인 유의성을 벌이는데도 성공했다.

특히 렉라자/리브리반트 병용요법과 타그리소 단독요법과 함께 진행한 렉라자 단독요법군의 mPFS도 18.5개월로 나타났다. 경쟁약물인 타그리소와 비교해 단독요법 상의 치료제 자체의 우수성도 다시 한 번 입증해내는데 성공했다.

J&J는 이번 MARIPOSA 연구를 토대로 연내 렉라자/리브리반트 병용요법에 대한 FDA 허가를 신청할 예정이다. 이르면 2024년 FDA 허가가 기대된다.

우수성 입증한 병용요법

사실 이번 MARIPOSA 연구 발표를 앞두고 불과 한 달 전 세계폐암학회(WCLC)에서 공개된 FLAURA2 연구(타그리소와 항암화학요법)와 세부데이터를 비교할 수 있다는 점에서 이목이 집중됐다.

MARIPOSA 연구에서는 리브리반트와, FLAURA2 연구에서는 항암화학요법이 렉라자와 타그리소가 각각 짝을 이뤄 PFS 연장에 도전했기 때문이다.

투자업계 혹은 일반 환자 입장에서는 임상설계와 관계없이 당장 확인되는 PFS를 직접 비교할 수밖에 없을 터.

이 가운데 렉라자/리브리반트 병용요법에서의 mPFS가 23.7개월로 집계돼 FLAURA2 연구에서의 타그리소/항암화학 병용요법 25.5개월에 다소 못 미치는 결과를 받아 들었다. 두 연구 간에서의 타그리소 단독요법은 큰 차이가 없는 만큼 향후 임상현장에서 두 치료옵션이 초치료 선택지서 경쟁할 가능성이 높다는 이유에서 관심이 쏠렸던 것이 사실이다.

이를 두고 조병철 교수는 임상설계 상 MARIPOSA 연구와 FLAURA2 연구는 직접적으로 비교하기에는 임상설계 상 한계가 있다고 설명했다. 작용기전과 임상 과정에서의 반응 평가 방법 등 설계 자체가 다른 만큼 직접 비교하기는 것이 조병철 교수의 생각이다.

실제로 MARIPOSA 연구와 FLAURA2 연구상 반응평가 방법과 스케줄에 있어 차이가 있다.

MARIPOSA 연구에서는 매 8주마다 모든 환자 Brain MRI를 찍어 반응을 평가했다면, FLAURA2 연구에선 전이가 확인된 환자에 한해 필요에 따라 Brain MRI로 반응을 평가했다.

복부와 흉부 CT도 마찬가지다. MARIPOSA 연구는 매 8주마다 이상반응 등을 확인한 반면, FLAURA2 연구에서는 처음 두 번은 6주마다, 이후에는 12주마다 CT 촬영을 했다는 이유에서 두 연구의 mPFS를 비교하는 것은 한계가 있다는 주장이다.

다만, 임상현장에서는 하나의 이유가 될 수 있지만, 전체 mPFS에 큰 영향을 미치지는 않는다는 의견도 존재한다.

조병철 교수는 이를 두고 '기울어진 운동장'이라고 표현했다.

그는 "기울어진 운동장처럼 설계가 돼 있는데 이를 마치 같은 설계인 것처럼 비교해서는 안된다. FLAURA2와 반응 평가를 직접 비교하면 첫 30개월을 기준으로 MARIPOSA 연구가 환자당 5회 더 촬영했다"며 "상대적으로 짧은 간격으로 더 많이 MRI 및 CT를 촬영한 만큼, 질병의 진행 속도 및 반응 확인이 더 빠르게 이뤄져 mPFS에 영향을 미쳤다"고 강조했다.

조병철 교수는 "MARIPOSA 연구를 통해 렉라자와 리브리반트 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 30% 더 낮았다"며 "두 번째로 렉라자 단독요법도 mPFS 18.5개월로 기존 LASER301이 보여줬던 결과를 그대로 재현했다. 마찬가지로 촘촘한 반응평가 방법을 적용한 탓에 기존 20개월 이상이었던 단독요법의 mPFS가 조금 낮아진 것을 확인할 수 있다"고 말했다.

선택지 다양해진 병용요법, 관건은 OS

발표 직후 만난 조병철 교수는 1차 평가지표(Primary endpoint)로 mPFS 더해 아직 미성숙 단계이지만 내년 하반기에 평가 가능한 전체생존율(Overall Survival, OS)을 중요하게 판단해야 한다고 강조했다.

그러면서 조병철 교수는 OS를 단정 지어 예상하긴 힘들지만 2차 무진행생존률(PFS2)를 고려할 때 희망적이라고 결론지었다.

아직까지 데이터가 충분히 성숙되지 않아 OS를 유의미한 수준으로 평가하기 어렵지만, 두 그룹의 OS가 벌어지고 있다는 이유에서다.

특히 현재 3세대 EGFR-TKI 치료 후 유일한 옵션인 항암화학요법(페메트렉시드+카보플라틴)을 소진하지 않은 상태로 1차 치료의 PFS을 연장했을 뿐 아니라, 현재 표준인 항암화학요법을 포함한 후속치료에 영향을 주지 않아 PFS2가 개선되고 있다는 것이 조병철 교수의 설명이다.

이 같은 현재의 데이터가 계속된다면 의미있는 OS 결과가 도출될 것이란 예상인 셈이다.

상대적으로 타그리소가 마지막 옵션으로 여겨지는 항암화학요법을 활용한 병용요법이라는 점에서 렉라자는 아직 활용할 만한 카드가 존재한다는 것도 향후 임상현장 치료 시 장점이 될 것이란 평가다.

조병철 교수는 "현재 예상한대로 OS의 이점을 입증한다면 NCCN 가이드라인에 담겨질 수 있을 것"이라며 "결과적으로 1차 치료에서부터 비용이나 부작용 부담을 감내하면서 병용요법을 하는 이유는 결국 오래 살기 위한 것이다. 결국 OS 개선 여부가 중요한 포인트가 될 것"이라고 내다봤다.

이어 "리브리반트를 병용하나 항암화학요법을 병용하나 효과는 유사하다. 1차 요법에서 PFS를 연장하는 차이는 두 치료 모두 비슷하다"며 "결국 1차 치료 후 후속 치료에 부정적인 영향을 주는지, 안주는지 여부가 PFS2와 함께 향후 OS로 이어진다"고 덧붙였다.

한편, 스페인 마드리드 ESMO 2023 현장에 참석한 국내 임상전문가들은 렉라자와 리브리반트 병용요법의 활용 가능성을 두고 다양한 의견을 제시하고 있다.

렉라자와 타그리소 모두 단독요법에서 의미 있는 PFS 결과를 가지고 있는 만큼 '리브리반트'나 '항암화학요법'을 병용한 것을 1차 치료로 활용해야 하냐는 의문도 제기되고 있다.

2주 혹은 3주 주사치료를 받아야 하는 환자의 치료적 부담 및 리브리반트 병용에 따른 가격적 장애물, 다양한 이상반응 등을 고려했을 때 2차 치료에서의 이점이 더 크다고 보는 여론이다. 이에 따라 향후 국내 임상전문과들 사이에서 환자 별 최적의 치료법을 찾기 위한 논의가 본격화될 전망이다.