경구용 PCSK9 억제제 엔리시타이드(enlicitide)가 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자의 LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 기존 치료 대비 약 60% 낮추면서 주사형 제제의 한계를 넘어설 가능성을 입증했다. 52주간의 장기 투여에서도 안전성에 유의한 차이는 없었다.

미국 텍사스 심장 연구소 크리스티 M. 발란타인 등 연구진이 진행한 HeFH 성인 대상 경구용 PCSK9 억제제 엔리시타이드의 효능 및 안전성 연구 결과가 국제 학술지 JAMA에 9일 게재됐다(doi: 10.1001/jama.2025.20620).

HeFH는 약 250명 중 1명꼴로 나타나는 비교적 흔한 유전성 질환으로, 출생 시부터 LDL-C가 높아 조기 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험이 증가한다. 스타틴, 에제티미브 등 기존 지질저하제에도 불구하고 상당수 환자가 가이드라인 목표치에 도달하지 못하면서, 여전히 잔여 ASCVD 위험이 남는다는 점이 문제로 지적돼 왔다.

강력한 LDL-C 저감 효과를 지닌 PCSK9 억제제로는 단클론항체 제제 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙, 소간섭RNA 제제 인클리시란이 이미 상용화됐지만 모두 주사제 형태로만 제공돼 순응도 저하 및 사용 제약이 발생한다는 점이 한계로 남아 있다.

엔리시타이드는 이러한 점을 극복하기 위해 개발된 경구용 소분자 매크로사이클 펩타이드 약물. PCSK9이 LDL 수용체와 결합하는 것을 차단해 수용체의 리소좀 분해를 방지하고 간세포 표면의 LDL 수용체 수를 증가시켜 혈중 LDL-C를 제거한다. 앞선 2상 연구에서는 8주 투여만으로 LDL-C가 최대 60.9%까지 감소하며 안전성에서도 위약군과 차이를 보이지 않았다.

이에 연구진은 17개국 59개 기관에서 무작위, 위약대조 임상 3상 CORALreef HeFH 시험을 통해 최소 중등도 이상 강도의 스타틴 요법을 받고 있음에도 LDL-C가 목표치에 도달하지 못한 성인 HeFH 환자 303명을 대상으로 경구제 엔리시타이드의 효능을 평가했다. 참여자는 2:1 비율로 20mg 엔리시타이드군(n=202)과 위약군(n=101)으로 무작위 배정돼 52주간 1일 1회 복용했다.

분석 결과 3상에서도 유사한 결과가 재현됐다. 24주 시점에서 엔리시타이드군의 LDL-C는 평균 58.2% 감소한 반면, 위약군은 2.6% 증가했다(두 군 간 차이 −59.4%). 52주 시점에서도 −55.3% vs +8.7%로 유사한 감소 폭을 유지했다. 비HDL-C는 52.3%, ApoB는 48.2%, Lp(a)는 24.7% 각각 감소하며 모든 주요 2차 지표에서도 통계적으로 유의한 개선이 관찰됐다.

안전성 측면에서도 두 군 간 이상반응, 중대한 이상반응, 약물중단률 등은 유의한 차이를 보이지 않았다. 전체 환자 중 96.7%가 시험을 완료했으며, 장기 복용에서도 내약성이 양호했다.

엔리시타이드는 52주 장기 데이터 및 HeFH와 같은 고위험 환자를 대상으로 효과와 안전성을 입증했고 복용 편의성까지 갖춘 만큼 경쟁력은 충분할 전망이다.

연구진은 "엔리시타이드는 PCSK9 억제제의 기전적 이점을 유지하면서도 경구 복용의 편의성을 제공한다"며 "HeFH 성인에서 뛰어난 내약성을 확인했을 뿐 아니라 LDL-C, 아포지단백 B, 비-HDL-C, 지단백(a) 수치도 현저히 감소시켰다"고 결론내렸다.