허혈성 뇌졸중 환자의 2차 예방에서 LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 어디까지 낮춰야 하는지에 대한 논쟁이 불붙고 있다.

PCSK-9 억제제를 비롯한 LDL-C를 강력하게 낮추는 신약의 등장뿐 아니라 신약과 스타틴, 에제티미브의 조합으로 20 mg/dL에 가까운 지질 저하가 가능해졌기 때문.

LDL-C의 조절이 '원하는 만큼' 가능해졌다는 점에서 부작용은 줄이면서 최대의 효과를 내는 최적 목표치 찾기로 의학계의 관심이 이동하고 있다.

28일 대한뇌졸중학회는 파라다이스부산호텔에서 국제학술대회 ICSU&ICAS 2025를 개최하고 허혈성 뇌졸중 예방에서 최적의 LDL-C 목표치에 대한 토론 세션을 진행했다.

논쟁의 시작점은 스타틴 시대 이후 축적된 데이터에서 비롯됐다. 과거에는 LDL-C는 낮을수록 좋다는 인식이 비교적 단순하게 받아들여졌지만, 최근 연구들이 초저 LDL 수준에서의 잠재적 출혈 위험, 미세출혈 증가, 부정맥 발생 가능성 등을 주목하면서 일률적 'the lower, the better' 전략에 대한 재고가 제기됐다.

먼저 송태진 이대서울병원 교수는 LDL-C 목표를 어디까지 낮출 것인가에 대한 기존 개념인 'The lower, the better'가 모든 환자군에 동일하게 적용되기 어렵다고 강조했다.

큰혈관질환이나 분명한 아테롬성 동맥 경화증 있는 유형에서는 LDL을 70 미만으로 적극적으로 낮추는 것이 여러 연구에서 일관되게 유익했지만, 소혈관질환이나 출혈성 뇌졸중 위험이 높은 경우에는 낮은 LDL이 오히려 뇌출혈을 늘릴 수 있는 가능성이 제기돼 왔다는 것.

송 교수는 "2019년 Neurology에 공개된 연구에선 미세출혈이 많은 소혈관취약 뇌에서 LDL을 강력하게 낮출 경우 ICH 위험이 높아지는 경향이 나타났다"며 "50 미만으로 낮춘 군에서 HR이 3.4까지 올라갔다"고 지적했다.

그는 "2023년 발표된 CIRCLE study도 이런 위험성을 경고한다"며 "미세 출혈이 많은 뇌에서 LDL을 55 mg/dL 이하로 낮추면 새로운 소혈관 파열성 병변 발생 위험이 더 올라가는 경향을 보였다"고 밝혔다.

허혈성 뇌졸중이 대혈관 죽상경화, 소혈관질환, 심인성 색전 등 다양한 병인으로 구성되기 때문에 모든 환자에게 초저 LDL이 동일한 이득을 제공할 것이라는 가정이 잘못된 전제라는 게 그의 판단.

대혈관 죽상경화 기반 뇌졸중에서는 LDL을 낮출수록 위험 감소 폭이 크지만, 소혈관질환자나 뇌출혈 위험이 높은 환자에서는 이득과 위험의 균형이 달라질 수 있다는 뜻이다.

실제로 두개골 바깥쪽 혈관에 생기는 죽상경화성 협착(ICAS)와 두개골 안쪽 뇌혈관에 생기는 죽상경화성 협착이카스(ECAS)의 반응 차이도 확인됐다.

송 교수는 "ECAS에서는 LDL을 낮출수록 뚜렷한 이득이 관찰되지만, ICAS에서는 오히려 덜 유리할 가능성을 시사하는 자료들이 있다"며 "이는 아테롬성 병변의 생물학적 특성이 서로 다르기 때문으로 이는 환자 특성에 따른 개별화 전략이 더 주효할 수 있음을 보여주는 사례"라고 강조했다.

그는 "중국의 대규모 관찰연구에서도 LDL이 너무 낮은 환자에서 오히려 ICH와 미세출혈이 증가한다는 경향이 나타났다"며 "아밀로이드 혈관병증이 의심되는 환자 역시 과도한 LDL 저하가 불리할 수 있다"고 말했다.

이어 "유전학 연구에서도 스타틴 관련 LDL 감소가 ICH 위험 증가와 연관될 수 있다는 결과가 나왔다"며 "초저 LDL이 심방세동 위험을 높일 수 있다는 대규모 역학 보고 등은 단순히 '낮추는 데 한계가 없다'고 말할 수는 없다는 주장을 뒷받침한다"고 했다.

대부분의 허혈성 뇌졸중 환자에게 LDL-C 70 mg/dL 이하는 확립된 근거와 안전성을 제공하지만 여기에서 더 낮추는 전략은 환자의 상황, 상태에 따라 개별적으로 판단해야 한다는 것.

반면 박희권 인하대병원 교수는 초고강도 지질강하 요법과 PCSK9 억제제를 통해 LDL-C를 가능한 한 초기에, 가능한 한 낮은 수준까지 낮추는 전략의 우수성을 강조했다.

그는 최근 급성기 뇌졸중 치료 성적이 크게 향상됐음에도 불구하고 기계적 혈전제거술(EVT) 성공 후 조기 신경학적 악화(END)나 입원 중 재발성 뇌졸중이 적지 않게 발생한다는 점을 지적했다.

이런 급성기 위험은 고강도 항혈소판제나 항응고요법만으로는 충분히 줄어들지 않으며, 공격적인 지질 하강이 뇌·심혈관 안정성을 빠르게 확보해 줄 수 있다는 것이다.

박 교수는 에제티미브와 PCSK9 억제제가 급성 관상동맥증후군뿐 아니라 급성 뇌경색에서도 초기 투여 시 예후가 개선된다는 최근 연구를 소개하며, 급성기부터 LDL을 빠르게 낮추는 접근이 새 표준으로 자리잡을 수 있다고 전망했다.

박 교수는 "PCSK9 억제제는 LDL-C를 단기간에 50~60% 이상 감소시키지만 초저 LDL과 관련된 출혈 위험이나 부작용은 기존 스타틴·에제티미브 데이터에서 제기된 것만큼 명확히 증가하지 않는다"며 "70 mg/dL은 과거 기준일 뿐 초고위험 환자에서는 55 mg/dL, 경우에 따라 40 mg/dL 이하도 충분히 고려될 수 있다"고 밝혔다.

두 발표 모두 LDL-C 관리는 단일 숫자에 기반한 정답이 없으며, 환자의 병인, 혈관성 질환의 위치, 출혈 위험, 영상 소견, 민족적 특성까지 종합해 개별화해야 한다는 점에서는 의견이 모였다.

LDL을 공격적으로 낮추는 전략이 특정 환자군에선 큰 이득을 주지만, 다른 환자군에서는 잠재적 출혈 위험을 키울 수 있어 '70 mg/dL 이하 대 초저 LDL'이라는 단순한 이분법이 아니라, 환자군의 다양성을 반영한 새로운 균형점을 찾아야 한다는 것.

특히 아시아 환자에서 ICH 위험이 서양보다 높은 특성, 소혈관질환의 비율이 높은 특성 등을 고려하면 한국형 지질 목표 설정이 필요하다는 점도 공통적으로 강조됐다.