메디칼타임즈=문성호 기자브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)가 유럽의약품청(EMA)에 '옵디보(니볼루맙)'의 전이성 요로상피암 1차 치료제 승인을 신청했다.BMS는 지난 달 열린 ESMO Congress 2023에서 옵디보의 요로상피암 1차 치료 임상 3상  CheckMate 901 연구 결과를 공개했다.옵디보에 항암화학요법을 병용한 것으로, 지난 달 열린 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2023)에서 발표된 CheckMate 901 연구가 바탕이 됐다.BMS는 지난 달 30일 전이성 요로상피암 환자 1차 약제로 옵디보와 시스플라틴 기반 화학요법 병용요법을 EMA에 허가를 신청했다고 발표했다.이번 허가 신청은 전이성 요로상피암 환자 608명을 대상으로 옵디보와 표준요법인 젬시타빈+시스플라틴 병용요법(젬시스)을 평가한 CheckMate 901 연구 결과가 밑바탕이다.연구 결과에 따르면, 중앙 추적관찰 36개월 시점에 1차 평가변수인 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 옵디보 추가군이 21.7개월, 대조군은 18.9개월로 옵디보 추가군이 치료 성적 개선이 확인됐다.또 다른 1차 평가변수인 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 옵디보 추가군이 7.9개월, 대조군이 7.6개월로 옵디보 추가군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 28% 더 낮았다.이 같은 CheckMate 901 연구 결과가 밑바탕이 돼 EMA에 1차 치료 허가 신청으로 이어진 것으로 풀이된다. EMA에 빠른 허가가 이뤄지기만 한다면 기존 30년 동안 유지되던 젬시스 요법을 대체하는 1차 치료로 자리 잡을 것으로 기대된다. 옵디보+젬시스 병용요법은 CheckMate 901 연구의 1차 평가지표인 PFS에서 치료성적 개선을 이뤄냈다.한편, ESMO 2023에서는 옵디보와 함께 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugates, ADC) 파드셉과 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙) 병용요법을 백금기반 항암화학요법과 비교 평가한 EV-302/KEYNOTE-A39 3상 임상 결과도 공개된 바 있다.파드셉 임상의 경우 1차 평가변수인 PFS 중앙값은 파드셉 병용요법이 12.5개월로 대조군인 항암화학요법 6.3개월 비교해 큰 개선을 이뤄냈다. 또 다른 1차 평가변수인 OS 중앙값도 31.5개월로 나타나 대조군 16.1개월보다 두 배 가까이 연장하는데 성공했다.옵디보와 마찬가지로 전이성 요로상피암 1차 치료를 직접 겨냥한 임상임에 따라 향후 1차 치료 승인 여부에 따라 직접적인 치료제 시장에서 경쟁 대상이 될 전망이다.

메디칼타임즈=최선 기자절제 가능한 비소세포폐암(NSCLC)에서 옵디보(성분명 니볼루맙)와 화학요법을 함께 활용하는 병용요법이 단독 화학요법보다 생존율 향상에 효과적이었다.미국 존스 홉킨스 키멜 암센터 소속 패트릭 포드 교수 등이 진행한 절제 가능한 폐암에서 니볼루맙과 화학요법 병용 결과가 국제학술지 NEJM에 11일 게재됐다(DOI: 10.1056 / NEJMoa2202170).세계 첫 PD-1 표적 항암제로 승인받은 니볼루맙은 비소세포폐암 및 흑색종을 적응증으로 점차 영역을 늘려가고 있다. 특히 반응률을 높이기 위한 다양한 약제와의 병용 역시 니볼루맙 적용의 폭을 늘려줄 것으로 기대되고 있다.연구진은 1B~3A기 절제 가능한 NSCLC 환자를 무작위로 할당해 니볼루맙과 백금 기반 화학요법 또는 백금 기반 화학요법 단독요법을 제공한 후 절제수술을 시행했다.옵디보(성분명 니볼루맙)연구의 1차 종말점은 무사건 생존 및 병리학적 완전 관해(절제된 폐 및 림프절에서 종양 0% 달성)이었고, 이는 둘 다 맹검 독립 검토에 의해 평가됐다. 전체 생존은 주요 2차 평가변수였고 모든 환자의 안전성도 평가됐다.분석 결과 무진행 생존 중앙값은 니볼루맙과 화학요법을 병용한 경우 31.6개월이었고 화학요법 단독요법의 경우 20.8개월이었다.또 질환 진행, 재발, 또는 사망에 대한 위험비는 0.63으로 약 37% 가량 위험이 감소했다.병리학적 완전 관해를 보인 환자의 비율은 각각 24.0%, 2.2%로 병용요법에서 항암 효과가 보다 높았다.대부분의 하위 분석에서도 결과는 비슷했다.무진행 생존율 및 병리학적 완전 관해 결과는 화학요법 단독보다 니볼루맙과 화학요법에서 더 호의적이었다.1차 중간 분석에서 사망 위험비는 0.57까지 내려갔지만 통계적 유의성을 확보하진 못했다.무작위 배정을 받은 환자 중 83%가 병용요법 뒤 수술이 가능한 반면 단독 요법을 받은 환자들은 75.4%만이 수술이 가능했다.3~4등급에 해당하는 약제 관련 이상반응은 병용군에서 33.5% 발생했고, 단독군에서는 36.9%가 발생했다.연구진은 "절제 가능한 NSCLC 환자에서 니볼루맙과 화학요법은 화학요법 단독보다 훨씬 더 긴 무진행 생존율과 병리학적 완전 관해를 보인 환자 비율이 높았다"며 "선행 화학요법에 니볼루맙을 추가해도 부작용 발생률이 증가하거나 수술 가능성이 저해되지 않았다"고 제시했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 키나제 억제제인 카보잔티닙과 면역관문 억제제 니볼루맙의 조합이 현재 전신 요법이 전무한 간세포암 치료에 새로운 희망이 될 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 최초로 이뤄진 선행화학요법 임상시험에서 수술 자체가 불가능하던 암 환자 대부분을 수술 가능 상태로 만들었기 때문이다. 간세포암에 대한 새로운 선행화학요법의 가능성이 제시됐다. 현지시각으로 29일 네이처 캔서(Nature Cancer)에는 간세포암에 대한 카보잔티닙과 니볼루맙 병용요법의 효과에 대한 첫 임상시험 결과가 게재됐다(doi.org/10.1038/s43018-021-00234-4). 현재 간세포암(HCC)의 경우 절제술이 가장 효과적인 치료법으로 알려져 있지만 실제 수술이 가능한 환자는 매우 드문 것이 현실이다. 침묵의 장기라고 여겨질 만큼 간세포암은 간이 많이 손상됐거나 이미 전이된 상태로 진단되는 경우가 많기 때문이다. 특히 간세포암의 경우 전신 요법조차 없다는 점에서 조기 진단에 희망을 걸고 있던 것이 사실. 실제로 간세포암 진단을 받은 환자 중 수술이 가능한 환자는 30%가 되지 않는 것으로 보고되고 있다. 이에 따라 존스홉킨스암센터 마크(Mark Yarchoan) 교수가 이끄는 연구진은 카보잔티닙과 니볼루맙의 병용요법을 통해 간세포암 선행화학요법으로서의 가능성을 타진했다. 과연 이 병용요법이 간세포암에 대한 선행적 전신 요법이 될 수 있는지를 파악하기 위한 임상시험을 진행한 것. 결과는 희망적이었다. 수술이 불가능하다고 결론을 냈던 15명의 환자에게 카보잔티닙과 니볼루맙을 통해 선행화학요법을 진행한 결과 이중 12명이 눈에 띄게 호전돼 수술에 성공했기 때문이다. 또한 이러한 12명의 환자 중 5명은 수술 후 종양 크기가 10% 미만으로 줄어드며 사실상 완치에 가까운 효과가 나타났다. 마크 교수는 "간세포암은 지금까지 암을 수술 가능한 상태까지 조절하는 선행화학요법이 없었다"며 "대상 환자들이 현재까지는 치료가 불가능한 것으로 여겨졌던 만큼 이러한 병용요법의 효과는 난치성 간세포암 극복에 상당히 희망적인 결과"라고 설명했다. 특히 이번 연구에서는 이러한 병용요법이 재발을 억제하는데도 효과적일 수 있다는 가능성도 타진했다는 점에서 더욱 주목된다. 실제로 간세포암은 수술이 성공적으로 끝나도 재발률이 50%에 달할 정도로 관리가 어려운 암종으로 여겨지고 있다. 하지만 카보잔티닙과 니볼루맙 선행화학요법을 받고 수술을 받아 종양 크기가 10% 미만으로 줄어든 5명의 경우 현재 230일까지 무진행생존기간을 유지하고 있었다. 마크 교수는 "면역 B세포의 응집이 카보잔티닙과 니볼루맙 병용요법에 반응을 나타내 강력한 항암 작용을 만들어내는 것으로 풀이된다"며 "추후 임상시험이 지속해서 진행된다면 난치성 간세포암의 극복에 상당한 기반이 쌓일 것으로 기대한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자 최근 암종 불문 항암제가 항암치료의 흐름으로 자리 잡는 상황에서 환자가 가진 바이오마커에 기반을 둔 맞춤 치료의 중요성도 강조되고 있다. 이 중 MSD의 키트루다는 흑색종, 폐암 등 기존에 확보한 적응증에 이어 MSI-H/dMMR(고빈도-현미부수체 불안정성 / 불일치 복구 결함) 유전자 변이가 있는 고형암(위암, 직결장암, 소장암 등 7개 암종)에서 2차 단독요법으로 적응증을 추가한 상황. 특히, 그간 상대적으로 치료 옵션이 부족했던 MSI-H/dMMR 소화기암에서 명확한 치료가 가능해졌다는 점에서 의료진의 긍정적인 평가를 받는 모습이다. 분당서울대병원 이근욱 교수. 메디칼타임즈는 분당서울대병원 혈액종양내과 이근욱 교수(종양내과센터)를 만나 키트루다 적응증 확대의 의미와 평가를 들어봤다. MSI-H/dMMR은 DNA 염기서열이 비정상적으로 복구돼 돌연변이가 많이 발생하게 되는데 이런 특성을 갖는 암을 MSI-H 종양이라고 일컫는다. 현재 제일 대표적인 MSI-H/dMMR 유전자 변이 암으로는 전체 대장암의 3% 내외를 차지하는 린치 증후군. 이를 확장시켜 MSI-H 유전자 변이 암은 전체 위암이나 대장암 등 전이성 암에서 5%정도를 차지하지만 그간 항암치료 성적이 만족스럽지 못했던 MSI-H/dMMR 암종에서 바이오마커 적응증 확보는 의미 있다는 게 이 교수의 설명이다. 이 교수는 "MSI-H/dMMR 유전자 변이 암은 기존 전이성 암 치료와 동일하게 진행했는데 치료 성적이 만족스럽지 못했다"며 "당시는 치료 방법이 동일해 다른 암에 비해 MSI-H/dMMR 암이 치료 반응이 더 좋지 않다고만 생각했다"고 말했다. 그는 이어 "환자군도 4기 전이성 위암 혹은 대장암에서 빈도가 5% 미만으로 적어 관심도 적은 상태였다"며 "하지만 최근 면역항암제가 나오면서 MSI-H/dMMR 유전자 변이 암에 대해 확실하게 확인 후 치료해야 할 필요성이 생겼다"고 밝혔다. 결국 그간 다른 암과 비교해 치료와 비교해 치료 성적이 떨어졌던 MSI-H/dMMR 유전자 변이 암에서 면역함암제가 인상적인 효과를 보인 만큼 현장에서 변이 유무를 기준으로 치료접근도 달라져야 한다는 의미. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. 실제 이 교수는 지난 3월 대한종양내과학회 컨퍼런스에서 소화기암 환자를 대상으로 면역항암제 치료 효과 연구를 발표를 통해 긍정적인 평가를 내렸다. 핵심이 되는 내용은 표준치료에 실패한 MSI-H/dMMR 유전자 변이 암 환자에서 면역항암제(키트루다)를 투여했을 때 대장암을 제외한 나머지 종류의 전이성 암 환자군 대상과 전이성 대장암 환자군 대상으로 치료 효과를 확인했다는 것. 이에 대해 이 교수는 "중요하게 보는 척도가 객관적 반응률(종양축소율, ORR)로 두 연구 모두 동일하게 종양축소율이 약 34%로 나타났다"며 "3명 중 1명에서 축소된 것으로 기존 표준항암치료에 실패한 이후 면역항암제 (단독)투여만으로 이 정도 반응률은 상당히 좋은 결과다"고 강조했다. 이와 함께 그가 주목한 부분은 키트루다 투여로 반응이 나타난 환자에서 반응지속기간(DoR)이 길게 나타났다는 점. 이 교수는 "타 항암제의 경우 종양이 줄어도 2, 3차 치료로 넘어갈 때 반응지속기간 중앙값이 6개월이 넘는 경우가 많이 없다"며 "키트루다를 투여한 환자는 치료 효과가 이보다 오래 지속되는 것으로 나타났다"고 설명했다. 그는 이어 "면역항암제는 생존 곡선이 특정시점 이후 평행선을 그리는데 이는 반응이 있는 환자에게 효과가 지속된다는 뜻"이라며 "이 부분이 면역항암제의 핵심으로 이 효과가 크게 나타나는 분야가 MSI-H/dMMR 유전자 변이 환자군이다"고 밝혔다. 또한 이 교수는 현재 MSI-H 암에서 표준치료와 면역항암제와의 비교에서도 의미있는 지표라고 언급했다. 그는 두 치료방법의 직접 비교연구가 부족해 간접적 비교만 가능하다고 전제하면서도 MSI-H 유전자 변이 위암에서 2차 치료로 가장 많이 사용하는 요법인 라무시루맙과 파클리탁셀 병용요법의 반응률은 약 28%인 반면 키트루다 단독요법이 위암을 포함한 전체 암종에서 반응률이 약 34%라는 점에서 높은 점수를 줬다. "MSI-H/dMMR 맞춤 치료 소화기암서 유전자 변이 검사 필수" 이러한 연구결과 영향으로 이 교수는 위암의 HER2, 대장암의 RAS 검사처럼 MSI-H/dMMR 유전자 변이에 대한 검사도 필수적인 시행이 필요하다고 전했다. 그는 "과거에도 유전자 변이 검사 후 MSI-H/dMMR 유전자 변이가 발견돼도 치료에 큰 영향을 주지 못했다"며 "현재는 전이성 위암, 대장암 환자를 대상으로 유전자 변이 검사를 실시하고 맞춤 치료가 가능해 MSI/MMR 검사가 반드시 필요하다"고 말했다. 즉, 전이성 위암, 대장암 환자 대상으로 MSI-H/dMMR 검사 진행 후 유전자 변이가 발견된다면 면역항암제를 옵션으로 둘 수 있다는 점을 임상현장에서도 고려한다는 설명이다. 끝으로 이 교수는 키트루다 단독 요법 외에도 MSI-H 유전자 변이 암에서 다른 면역항암제나 병용요법 등 환자를 위한 치료법에 대한 연구가 꾸준히 이뤄져야 한다고 강조했다. 이 교수는 "MSI-H 유전자 변이 암 관련해 니볼루맙 등 다른 면역항암제의 데이터도 나오고 있다"며 "앞으로는 면역항암제와 다른 약제와의 병용요법을 통해 더 많은 환자들에게 혜택을 볼 수 있게 하는지에 대한 부분이 될 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 악성 중피종에 대해 니볼루맙(상품명 옵디보)이 효과를 갖는다는 연구 결과가 나왔다. 30일 세계폐암학회에 발표된 연구에 따르면, 니볼루맙이 악성 중피종에서 생존기간, 무진행 생존율 개선이 관찰됐다. 니볼루맙은 T 세포에서 발현되는 PD-1 단백질에 결합해 PD-1을 차단하고 면역체계가 암세포를 죽일 수 있도록 하는 단클론항체 항암제다. 자료사진 악성 중피종은 난치성 암으로 시스플라틴 또는 카보플라틴과 같은 화학요법이 표준 치료법으로 적용된 이후에도 임상 3상에서는 눈에 띄는 생존율 개선효과는 증명되지 않았다. 이번 임상 3상은 영국의 24개 센터가 참여했다. 연구진은 앞선 임상에서 니볼루맙은 악성 중피종에서 두 번의 활성을 보였다는 데 착안해 연구를 진행했다. 임상 대상자는 이전에 치료받았거나, 암 절제가 불가능한 환자들을 무작위 배정해 니볼루맙(n = 221)이나 위약(n = 111)을 투약했다. 1차 연구종말점은 조사자가 평가한 무진행 생존율(PFS, 질병이 악화되지 않은채 생존해 있는 기간) 및 전체 생존기간(OS)이었으며, 주요 2차 종말점은 최고 전체 반응률과 안전성이었다. 결과를 보면 니볼루맙은 위약 대비 평균 생존기간이 9.2개월 대 6.6개월로 생존율 향상을 나타냈다. 조사자가 평가한 무진행 생존율 역시 니볼루맙이 3개월, 위약이 1.8개월로 니볼루맙이 더 길었다. PD-L1 발현은 PD-L1 발현 암세포의 비율을 보는 TPS를 통해 측정됐다. PD-L1 발현 양성(TPS 1% 이상)과 생존율과는 유의미한 통계적 차이는 없었다. 연구진은 "이번 임상은 악성 중피종에서 니볼루맙 대 위약의 비교를 통해 전반적인 생존과 무진행 생존율 개선이라는 주안점을 충족시켰다"며 "니볼루맙의 안전 프로파일은 기존의 프로파일과 일치했다"고 밝혔다. 이어 "니볼루맙 투약은 이 질환을 앓고 있는 환자들에게 효과적인 치료 방법"이라며 "이번 연구는 재발하거나 재악화된 병의 치료 기회를 넓히는 데 기여한다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 FDA가 악성 흉막 중피종(malignant pleural mesothelioma)에 대한 1차 치료 옵션으로 옵디보(성분명 니볼루맙)+여보이(성분명 이필리뮤맙) 병용요법을 2일 승인했다. 중피종에 대한 치료제 승인은 이번이 16년 만이다. 옵디보는 세계 최초로 승인 받은 PD-1 표적 면역항암제다. 2016년 비소세포폐암 및 흑색종 1차 치료제로 식약처 허가를 받은 옵디보는 면역항암제의 특성에 따라 다양한 암종에 적용 가능하다. 옵디보(좌) 여보이(우) 여보이 역시 면역항암제다. 여보이는 흑색종을 포함, 다양한 암종에 옵디보와의 병용요법 테스트가 진행돼 왔다. 이 승인은 600명 이상의 절개 불가능한 중피종 환자를 대상으로 한 임상에 기초했다. 환자들은 최대 2년 동안 면역항암제 병용요법(n=303) 또는 6주 동안 시스플라틴 또는 카보플라틴과 페메트렉스를 첨가한 복합 화학요법(n=302)을 투약받았다. 면역항암제 병용요법은 전체 생존율의 26% 향상을 나타냈다. 2년 동안 병용요법 그룹은 41%의 생존율을 기록한 반면 화학요법 그룹은 27%에 그쳤다. 면역항암제 병용군의 평균 중위 생존기간은 18.1개월로 화학요법은 14.1개월이었고 질병이 악화하지 않은 채 환자가 생존해 있는 기간인 무진행 생존율은 각각 6.8개월, 7.2개월, 객관적 반응률은 40%, 43%였다. 면역항암제 병용요법에서 발생한 가장 흔한 부작용(발생률 20%)은 피로, 근골격계 통증, 두드러기, 설사, 호흡곤란, 메스꺼움, 식욕 저하, 기침 등이었다. 면역항암제 병용요법 권장 복용량은 3주마다 니볼루맙 360mg을, 그리고 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성까지 6주마다 1mg/kg씩 이필리뮤맙을 증량한다. FDA 리처드 파즈두르(Richard Pazdur) 종양학센터 소장은 "이번 승인은 악성 흉막 중피종 환자의 전반적인 생존력 향상을 입증한 새로운 치료법을 제공한다"며 "2004년 승인한 화학요법을 승인한 이후 환자들은 중요한 추가 치료 옵션을 갖게 됐다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 '키트루다(펨블롤리주맙)' '옵디보(니볼루맙)' '티쎈트릭(아테졸리주맙)' 등 면역관문억제제로 불리는 면역항암제들이 처방권 진입 5주년을 맞은 가운데 안전성 결과가 속속 모습을 드러내고 있다. 처방 경험이 쌓이면서 효과에 가려진 안전성 이슈가 하나 둘 확인되고 있는 것인데, 환자나 의사 모두 각별한 관심이 필요한 상황이다. 때마침 최근 열린 미국임상종양학회 면역항암심포지엄(ASCO-SITC) 자리에서도 면역항암제를 투여받은 암환자에서 갑상선 기능장애와 정맥혈전색전증 발생을 조사한 5년차 리얼월드 임상 데이터가 구두발표되며 학계 이목을 집중시켰다. 앞서 2015년 면역항암제들이 시장에 처음 등장했을 당시에도, 약물 내성이나 독성 문제는 꾸준히 제기되어 왔다. 실제 처방 초기 보고된 증례들을 살펴보면, 면역항암제를 사용한 환자에서는 주로 드문 부작용들이 보고됐다. 이를테면 1000명중 1명 꼴로 발생이 예상되는 당뇨병성 케톤산증으로 중환자실 치료를 필요로 하는 환자들이 있었고, 자가면역뇌염를 비롯한 소수 환자에서 폐렴 등이 관찰됐기 때문이다. 이를 두고 많은 전문가들은 면역항암제 허가의 토대가 된 제약사 주도 임상 데이터들의 경우, B형간염을 비롯한 결핵 경험, 뇌전이, 자가면역질환, 심각한 통증 등을 동반한 환자 등 실제 진료현장에서 마주하는 환자군들이 임상 연구에 거의 포함되지 않았다는 점을 지적했었다. 따라서 면역항암제를 사용하는데 있어 혹시 모를 안전성 이슈들을 예방하고자, 처방 병원들의 다학제적 시스템 마련과 독성관리 가이드라인 제정이라는 안전망 구축을 주장한 바 있다. 진입 5년째를 맞은 현재, 광범위하게 처방 중인 면역항암제를 사용한 환자들에서 나타나는 이상반응은 '갑상선 기능장애' 문제와 '정맥혈전색전증(VTE)' 발생 위험이 기정 사실화되고 있다. 최근 발표된 리얼월드 연구에 따르면, 갑상선 기능장애의 경우 전체 374명 환자에서 면역항암제 치료를 진행한 159명 환자에서는 갑상선 기능장애가 보고됐다. 이러한 현상은 실제 다양한 임상들에서도 공개된 바 있다. 키트루다의 대표적인 'KEYNOTE 연구'나 옵디보의 'CHECKMATE 연구'들에서도 갑상선 기능장애가 발생한 환자들의 비율은 6%~18% 수준이었던 것. 서울대병원 종양내과 김범석 교수는 "면역항암제를 둘러싼 사회 문화적인 현상은, 조심스러운 측면이 많다. 면역학적 독성반응은 기존 세포독성항암제나 표적치료제들과는 양상이 판이하게 다르다"고 설명했다. 그러면서 "제약회사 주도 임상시험은 굉장히 제한적으로 이뤄지기 때문에, 무엇보다 실제 처방환경에서의 리얼월드 데이터 수집이 관건"이라며 부작용 보고의 중요성을 강조했다. 이슈1. 면역항암제 3종 "치료 3개월 이후 갑상선 기능이상 보고" ASCO-SITC에서는 후향적 분석을 통해 이러한 내용이 재확인됐다. 임상에 등록된 환자들은 2015년 4월부터 2019년 8월까지 면역항암치료를 진행한 환자였고, 치료 시작 전에 갑상선 기능검사를 시행했다. 여기엔 키트루다(펨브롤리주맙) 투약군 55명, 옵디보(니볼루맙) 투약군 81명, 티쎈트릭(아테졸리주맙) 투약군 23명 등 총 159명의 환자들이 갑상선 기능장애를 보고한 것으로 나타났다. 사진: 면역항암제 옵디보(좌), 키트루다, 티쎈트릭(우). 특징적으로 이들 대부분은 자가 치유가 가능한 '1등급(grade 1)'에 해당하는 이상반응을 보고했으며, 환자 누구도 갑상선 기능장애로 인해 갑상선기능저하증에 주로 사용되는 합성 갑상선호르몬 약물인 '레보티록신(levothyroxine)' 치료를 시행하지 않았다. 또 한가지 주목할 점은, 이러한 비정상적인 갑상선 기능장애는 면역항암제 치료를 시작한지 3개월 이후에 보고가 됐다는 대목이다. 먼저 아테졸리주맙의 경우 갑상선 기능장애와 관련해 1등급 이상반응에 해당하는 갑상선염이 73.9%에서 보고됐으며, 2등급(grade 2) 갑상선 이상반응은 21.2%에서 나타났다. 더불어 평균적으로 갑상선염은 치료 97.3일차에 발생했다. 니볼루맙도 크게 다르지는 않았다. 니볼루맙 치료군에서는 1등급 이상반응은 56.4%, 2등급 이상반응은 32.1%로 관찰됐다. 니볼루맙 투약군에 갑상선 기능장애는 평균 84.2일차에 보고가 이뤄졌다. 펨브롤리주맙 치료군에서는 1등급 갑상선 이상반응이 76.4%, 2등급 이상반응은 21.8%로 나타났다. 마찬가지로 펨브롤리주맙 치료 120.45일차에 이러한 갑상선 기능장애가 발생한 것으로 분석했다. 책임저자인 미국이스트캐롤라이나의대 헤더 브로디(Heather Brody) 교수(비덴트메디칼센터)는 "단일기관 후향적 분석 결과에서는 갑상선 기능장애를 보고한 비율이 42.5%로 나타났다. 이는 이전에 보고된 것보다 높은 수치"라면서 "하지만 대부분의 이상반응이 스스로 해결이되는 1등급 이상반응 수준이었다. 이들 중 10명만이 해당 갑상선 질환으로 인한 치료를 필요로 하는 환자였다"고 설명했다. 그럼에도 "면역항암제 치료를 중단하거나 지속하는데 있어 이러한 갑상선 기능이상은 정상으로 돌아올 수 있다는 사실은 발견했다"며 "후향적 분석결과에서도 갑상선 기능이상으로 면역항암제 치료를 중단해야 하는지가 나타나지 않았는데, 면역항암제를 투여받은 환자들에서 보고되는 이러한 갑상선 기능변화가 일시적인 문제인지, 치료가 필요한 안전성 문제이지에 대해선 추가적으로 평가를 진행해나갈 계획"이라고 덧붙였다. 이슈2. 흑색종에 옵디보+여보이 병용 "치료 12개월 이내, VTE 발생 가장 높아" 이어 9일(현지시간) 구두 발표된, 흑색종 환자에서 면역항암제 병용요법을 진행할 경우 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, 이하 VTE) 발생 위험이 증가했다는 안전성 평가 결과도 주목해볼 데이터다(초록번호 94). 특히, 옵디보(니볼루맙)와 여보이(이필리무맙) 병용요법을 진행한 환자들에서는 VTE 발생 위험이 가장 높았다는 평가다. 책임저자인 클리브랜드 타우씨그암센터 타마라 서스만(Tamara A. Sussman) 박사는 "암환자들에서 VTE의 발생은 사망률과 전반적인 예후를 안좋게 만드는 인자로 꼽힌다"면서 "면역항암제 치료를 받는 흑색종 환자에서 이러한 VTE 유병률은 아직까지 구체적인 데이터가 나오지 않은 상황"이라고 소개했다. 연구를 살펴보면, 클리브랜드 암센터에서 2015년 7월부터 같은해 12월까지 면역관문억제제를 처방받는 흑색종 환자 219명의 의무기록을 분석대상으로 잡았다. 이들 중 79.9%가 원격 전이가 이뤄진 흑색종 환자들이었으며, 16.4%는 뇌전이가 진행된 환자들이었다. 그 결과, 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 환자군 59명 가운데 12명(20%)이 VTE 유병을 나타냈다. 이어 이필리무맙을 단독으로 사용한 환자군 48명 가운데 6명(13%)이 VTE가 발생했고, 니볼루맙 단독요법은 32명 환자 중 4명으로 13%의 발생률을 보였다. 더불어 키트루다(펨브롤리주맙) 단독 치료군 80명에서도 9명(11%)의 환자들이 VTE 발생을 경험한 것으로 나타났다. 주목할 점은, 이러한 VTE 발생이 면역항암제 치료를 시작한 후 대개 첫 12개월 이내에 보고됐다는 대목이다. 더불어 원격전이가 진행된 환자들에서 VTE 발생 시점이 앞당겨졌는데, 특히 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 환자군에서는 VTE 발생 시점이 4.9개월(중간값)로 다른 면역항암제를 사용한 경우 9.3개월에 비해 유의한 차이를 보인 것이다. 이 밖에도 뇌전이가 없는 환자들에서는 VTE 발생과 전체 생존율(OS) 악화 사이에는 유의한 연관성이 포착됐다. 연구팀은 발표를 통해 "6개월간 VTE 발생없이 생존율을 비교한 결과 니볼루맙과 이필리무맙 병용군에선 18.5%로, 면역항암제 단독치료를 시행한 환자군 71.8% 대비 낮게 나온 것도 주목해야 한다"면서 "추후 연구에서는 해당 환자들에서 혈전 색전증 예방치료를 시행하는것이 어떠한 혜택이 있는지도 평가해볼 필요가 있을 것"으로 전했다.

메디칼타임즈=박상준 기자 국내 첫 면역항암제 사후평가에서 키트루다(펨브롤리주맙)와 옵디보(니볼루맙)간의 효과 차이는 없는 것으로 나타났다. 건국의대 박지현 교수는 25일 서울드래곤시티에서 열린 종양면역다학제연구회 추계심포지엄(MSIO 2019)에 나와 건강보험심사평가원이 발주한 면역항암제들의 후향적 분석 연구(주 책임자 강진형 교수)를 상세히 발표했다. 이날 박 교수는 보고서에 포함돼 있지 않았던 제품간 반응률과 무진행생존률, 종양발현율(TPS)에 따른 차이를 공개했다. 발표에 따르면, 키트루다와 옵디보의 반응률(ORR)은 각각 35.98%와 31.01%로 두 치료군간의 통계적 차이는 나타나지 않았다. 질병조절률(DCR)도 각각 65.38%와 62.43%였으며, 최초 반응이 나타나는 기간(TTR)도 2.5개월과 2.1개월로 유사했다. 연구의 주요 관찰 포인트였던 전체 생존율(OS)과 무진행생존기간(PFS)도 큰 차이를 보이지 않았다. OS의 경우 각각 10.03개월과 10.26개월이었고, PFS는 5.2개월과 4.97개월로, 적어도 사후평가에서는 두 약제가 동등한 효과를 보여주는 것으로 나타났다. 이와 함께 이슈분석에서는 니볼루맙도 바이오마커인 PD-L1 발현율(TPS) 50%에서 더 높게 나타난다는 사실도 공개했다. 이는 검사법을 통일할 수 있다는 점에서 여러 의미를 갖는다. 니볼루맙 투여군 중 PD-L1 발현율 분석장비인 'SP-263' 어쎄이를 적용했을 때 PD-L1 10~49%와 50% 이상의 객관적 반응률은 각각 24.65%와 38.66%로 통계적으로 유의한 차이가 있었으나, 그외 질병조절율, 전체 생존율, 무진행생존율, 반응시간 등은 유사했다. 또한 22C3 검사법과 비교해도 유사한 상관계수를 갖는다는 결과도 얻었다. 박 교수는 "면역항암제 사후평가 연구는 온전히 EMR 차트를 기반으로 한 분석연구라는 점에서 한계는 있다, 무엇보다도 추적관찰기간이 짧았고, 평가가 불가능한 환자가 163명이 제외됐다"면서 "그럼에도 불구하고 반응률, 안전성을 확인했고, 반응자는 오래 생존할 수 있다는 가능성도 확인했다"고 평가했다. 한편 건강보험공단이 발주한 면역항암제 사후평가 연구는 오는 11월부터 본 연구에 착수한다.

메디칼타임즈=최선 기자 니볼루맙(옵디보)과 이필리무맙(여보이) 병용 투여와 각각의 단독 투여에 대한 5년 생존 결과를 비교한 연구 결과가 나왔다. 병용투여 요법은 단독투여군 대비 환자의 장기간의 전체 생존율 상승이 관찰됐고, 옵디보와 여보이의 직접 비교에서는 옵디보가 승기를 잡았다. 영국 로얄 마스덴 NHS 파운데이션 트러스트(The Royal Marsden NHS Foundation Trust) 제임스 라킨 박사 등이 진행한 진행성 흑색종에서 니볼루맙과 이필리무맙 병용시 5년 생존율 연구 결과가 17일 NEJM에 게재됐다(DOI : 10.1056 / NEJMoa1910836). 연구진은 이전에 치료받지 않은 진행성 흑색종 환자에게 병용/단독 투여 중 하나를 무작위로 배정했다. 병용군은 이필리무맙(체중 1kg 당 3mg)을 3주마다 네 번, 니볼루맙(체중 1kg 당 1mg 용량)을 2주마다 투여받았다. 단독군은 니볼루맙+위약, 이필리무맙+위약으로 나눠 투약했다. 주요 목표는 무진행 생존율(PFS)과 전체 생존율(OS)이었다. 연구 결과 60개월의 추적 관찰에서 병용군의 PFS 생존 중앙값은 60개월 이상이었고, 니볼루맙 그룹은 36.9개월, 이필리무맙 그룹은 19.9개월이었다. 이에 따라 이필리무맙 단독군 대비 병용군의 사망 위험 발생비(hazard ratio)는 0.52로 절반 가량 낮았고, 이필리무맙 대비 니볼루맙의 위험 발생비는 0.63을 기록했다. 또 5년 OS는 병용군이 52%, 니볼루맙이 44%, 이필리무맙이 26%였다. 병용군이나 니볼루맙 단독으로 치료하는 동안 또는 치료 후 건강 관련 삶의 질 저하 지속이 관찰되지는 않았다. 새로운 후기 독성 영향도 나타나지 않았다. 연구진은 "진행성 흑색종 환자에서, 이필리무맙 단독을 투여받은 환자보다 니볼루맙과 이필리무맙 또는 니볼루맙을 단독으로 투여받은 환자에서 5년간 지속된 전체 생존율 증가가 관찰됐다"며 "눈에 띄는 환자들의 삶의 질 저하 역시 없었다"고 의미를 부여했다.

메디칼타임즈=박상준 기자 강진형 교수 어떤 재화든 국민의 세금이 들어가면 사후관리는 필수적이다. 비용이 늘어나면 원인을 분석하고 더 낮출 수 있는 요인은 없는지 찾는 것은 한정된 비용을 좀 더 효율적으로 쓰기 위함이다. 이런 과정은 의료도 예외는 아니다. 최근 가장 핫한 분야를 꼽으라면 단연 면역항암제다. 인간의 면역기전을 활성화해 암을 치료하는 이 약은 지미카터 미국 전 대통령의 완치소식에 혁신 신약으로 주목을 끌었고, 국내 환자들의 요청에 힘입어 2017년 8월 빠르게 보험적용이 됐다. 그렇게 2년간 청구된 면역항암제들 비용은 1500억원에 육박한다. 많은 지출은 사후관리 연구로 이어졌다. 국내에서 처음 진행된 면역항암제 사후관리라는 점에 의료계, 제약계 등의 이목이 집중됐고 어느덧 심평원이 발주한 7개월간의 연구가 흘러 조만간 결과 발표를 앞두고 있다. 그 중심에 있는 주 연구자인 가톨릭의대 강진형 교수를 만나 다앙한 이야기를 들어봤다. "배경이요? 심사를 하려면 데이터가 있어야하는데..." 모든 약물이 급여가 됐다고 사후관리를 하는 것은 아니다. 그런 점에서 면역항암제의 사후관리 연구 배경이 새삼 궁금해졌다. 이에 대해 강 교수는 "고가약들의 위험분담제제도 소위원회 구성원으로 활동하면서 사후평가의 필요성을 꾸준하게 강조한 것이 연구시작의 단초가 됐다"고 설명했다. 위험분담제 소위원회는 공단과 협상으로 급여권으로 들어온 고가항암제들을 재평가한다. 이 결과로 계속 위험분담제에 남을건지 아니면 일반 보험으로 전환할 건지를 결정된다. 문제는 재평가를 위한 근거가 충분하지 않다는 점. 강 교수는 "위험분담제를 하려면 사후평가를 해야하는데 대부분 다른 나라 논문들, 임상시험 후속 논문들을 갖고 하다보니까 자료가 미흡한 상태로 하는 일이 계속됐다"며 "이래서는 어렵다는 뜻을 지속적으로 전달했고, 심평원도 필요성을 느끼면서 최종적으로 연구 용역을 발주하게 됐다"고 말했다. 그렇게 시작된 연구는 최종적으로 대한항암요법연구회(KCSG)가 맡았다. 하지만 짧은 연구기간과 터무니 없이 낮은 연구비가 알려지면서 주변에서 "하지 말았어야 하는 연구"라는 평가를 받는 등 시작부터 어려움도 많았다. 그럼에도 불구하고 강 교수는 해야 한다는 의지가 컸다. 면역항암제 뿐만 아니라 다른 의료분야의 사후관리가 유사한 방식으로 진행되므로 이번에 진행하는 면역항암제 사후관리평가가 중요한 상징적 의미가 있다고 본 것이다. 또 빅데이터 연구와 연계해 코호트 연구가 계속 발전할 수 있다는 생각도 들었다. 강 교수는 "향후 빅데이터 연구가 계속 중요해질텐데 아직 아무도 경험이 없다는게 한계"라면서 "(사후관리 빅데이터 분석을)몇 천명이라도 해본 경험이 있다면 큰 재산이다. 그런 상황에서 이런 연구는 반드시 추진해야 한다고 생각했다"고 소회했다. 하지만 현실적으로는 적은 연구비의 선례가 남는 문제도 있었고, 더불어 기간이 짧아 졸속연구가 될 수 있다는 비판이 내내 머리속을 떠나지 않았다. 이런 지적은 강 교수에게 적잖은 스트레스였다. 그러면서 어떻게든 연구는 제대로 마쳐야 한다는 생각이 컸다. 강 교수는 "돈과 시간이 충분하다고 잘되는 것은 결코 아니다. 실질적으로 액팅(연구)하는 맴버가 같은 생각을 같이 하고 동료로서 같이 가느냐가 매우 중요하다"며 "상황을 이해해주고 동의해준 덕분에 기한내 간신히 끝낼 수 있었다. 또 사실상 많은 부분을 희생한 LSK CRO(임상연구 회사)에도 감사한다"고 말했다. 강진형 교수 "결과가 궁금하죠? 큰 차이 없어요...추가 연구 필요할 것" 이번에 진행된 사후관리 연구는 일차 치료에 실패한 비소세포폐암 환자 중 이차치료로 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙 급여치료 받은 환자를 대상으로 진행했다. 2017년 8월 21일부터 급여가 시작됐으니 이때부터 투약한 환자가 대상이다. 이번 연구에서 74개 기관이 면역항암제를 사용했는데 1명의 환자가 있는 기관부터 200명의 환자까지 다양했다. 이를 모두 포함해 연구하려면 각 병원마다 IRB(임상연구윤리위원회)를 거쳐야했다. 결국 20명 이상 치료 환자가 있는 1180명을 조사대상으로 삼았다. 결국 전수조사는 못했다. 연구의 주요 평가지표는 객관적 반응률, 무진행생존율, 전체 생존율 등으로 RCT와 차이를 관찰했다. 결과를 묻자 강 교수는 "전반적으로 대동소이한 것으로 기억한다. 약효의 효능면이나 부작용 면에서 별다른 차이가 없었다"고 말했다. 이어 "제약회사 입장에서 어느약이 더 좋았는지가 궁금하겠지만 중요한 부분은 아니다"라고 선을 그엇다. 그런 이유로는 조건이 서로 다르기 때문에 완전하게 맞출 수 없다는 점을 꼽았다. 실제로 펨브롤리주맙은 PD-L1 발현율 50% 이상만 데이터가 있고 0~49%는 없다. 또 니볼루맙은 PD-L1 10% 이상만 있다. 결정적으로 두가지를 보는 플랫폼(검사장비)도 달라 사실상 두 약을 비교하는 것은 전향적 연구나 후향적 연구나 평가 불가능한 것은 매한가지. 따라서 비교자체가 큰 의미가 없다고 본 것이다. 따라서 그런 결론보다는 연구를 통해 얻을 수 있는 새로운 근거. 즉 급여기준 등 정책을 변화시킬 수 있는 부분을 찾아야 한다는 점을 강조했다. 이번 연구에서도 니볼루맙의 경우 PD-L1 발현율 10% 단위로 잘라 평가한 결과가 담겨 있다. 사후관리결과가 정책에 반영될 수 있느냐는 부분에 대해서는 그럴만큼의 완벽성은 아직 담보할 수 없다고 말했다. 강 교수는 "최초 목적이었던 1800명을 다보지 못하고 1200명을 분석했다. 또 다학제만 가능한 병원만 포함됐다. 조사에 포함되지 않는 21개 하위병원간 임상퀼리티 차이는 분명히 존재하므로 제대로된 평가를 위해서는 전수조사가 필요하다"고 강조했다. 그외에 정확한 평가를 위해서는 관찰기간도 더 늘려야한다는 입장이다. 마지막에 치료를 시작한 환자 즉, 2018년 6월 최종 급여투약한 환자는 실질적으로 7개월 밖에 팔로업기간이 짧기 때문에 무진행생존율을 비교하기가 어렵다. 따라서 후속 연구가 반드시 필요하고 이런 내용까지 담겨야 정책변화로 이어질 수 있을 것으로 봤다. 그럼에도 불구하고 강 교수가 연구의 가치가 있다고 보는 이유는 새로운 가능성을 확인할 수 있어서다. 한번해보면 다양한 한계점과 아쉬움이 노출되지만 다음에 진행되는 연구에서는 향후 보완할 수 있기 때문이다. 강 교수는 "이번 연구에서도 많은 한계점이 노출됐는데 긍정적으로 보면 향후 연구기획단계를 보완해 양질의 데이터를 만들기 있다는 점"이라며 "이를 통해 약제별 PD-L1 발현율을 우리가 제시하고 이를 보험에 적용할 수 있어야 한다"고 강조했다. 강진형 교수 "사후관리 연구 활성화 하기에는 허들이 너무 많아" 강 교수는 7개월이라는 짧은 연구과정에서 현실적으로 너무 많은 어려움을 확인했다. "내가 어떻게 했는지 모르겠다"는 말을 연신 내뱉는 모습 속에서 어려움을 느낄 수 있었다. 다시 또 할 수 있는 기회가 온다면 못할 것이라면서도 이왕 시작을 했으니 장기추적 연구는 하겠단다. 그가 이번 연구를 통해 느끼는 소회는 사후관리 연구에 대한 이해도가 너무 낮다는 것이고 결국 연구 질을 끌어올리기 위해서는 다양한 플랫폼이 받쳐줘야 한다는 점을 역설했다. 정부가 연구를 발주하면 연구가 바로 진행된다는 착각도 버려야 한다고 말했다. 연구가 진행되려면 병원들에게 협조공문을 보내고 전문수집원들이 투입돼 전자처방정보를 기준에 맞게 입력한 후 이를 통계전문가에 보내면 완성된다. 계획대로라면 문제가 없을 것 같지만 그러나 현실로 들어가면 매우 복잡하고 난해한 문제다. 사후관리 연구지만 개인정보보호법 적용을 받기 때문에 각 병원마다 IRB 통과과정을 거쳐야한다. 그 과정과 시간이 녹록치 않다. 또 연구가 진행되면 외부조사원들에게 병원 시스템에 접근할 수 있는 권한을 주어야 하지만 이 또한 쉽지 않은 일이다. 또 모든게 허락됐다고해도 이들이 일할 수 있는 공간이 있어야 한다. 강 교수는 "이번 연구과정에서 어떤 항목도 제대로 해결된 곳은 없었다"며 "사후관리 연구가 이렇게 어렵다면 어떤 연구자도 제대로 하기 힘들다"고 토로하면서 "이런 이해없이 연구를 한다는 것은 정말 어려운 일"이라고 강조했다. 특히 "병원이 갖고 있는 데이터를 다른 연구자와 공유하고, 그 정보를 국가와 공유한다는 것이 쉽지 않다. 이런 부분을 어떻게 풀어갈 것인가를 고민해야한다. 우리가 4차산업을 외치지만 빨리 진입하지 못하는 것도 규정때문이다. 정치인들이 앞서서 해결해야하는 부분"이라고 강조했다. "이상적인 사후관리 모델은 미국처럼...안되면 등록 사업이 답" 그런 의미에서 이상적인 사후관리 연구 모델은 미국처럼 가는 것이라고 그는 말한다. 미국도 병원마다 기록방식은 다르지만 필요한 정보를 끌어쓸 수 있게 기술적으로 해결했기에 정보를 취합하는 조사원이 필요없다. 당장 미국처럼 할 수 없다면 등록연구를 할 수 있는 환경을 만드는 것도 방법이라고 제안했다. 강 교수는 "퍼블릭 CRO를 생각해볼 수 있다. 주최는 학회가 맡고 정부와 제약사가 스폰하는 시스템으로 가면 제대로된 사후관리 연구결과값이 나올 수 있을 것 같다. 이런 아이디어도 연구를 하면서 생각이 난 것"이라고 말했다. 앞으로 남은 과제는 학술 데이터를 만드는 일이다. 이를 위해 논문화 작업도 시작했다. 강 교수는 "상징적인 첫 데이터인 만큼 미국암학회나 유럽암학회에서 발표하면 좋겠지만 내년까지 데이터를 묵혀둘 수 없어서 현재로서는 대한종양내과학회 추계학술대회에서 발표할 수 있을 있을 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "간암 표적항암제 렌바티닙은 B형 간염 환자에서 치료효과가 좋아 국내 치료에 더 기대되는 부분이 있다." 지난 10여 년간 정체됐던 간세포성암 분야 전신항암화학요법에서 작년 8월 새로운 1차 약제가 국내 처방권에 진입했다. '렌비마(렌바티닙)'의 등장은 유일 1차 옵션이었던 '넥사바(소라페닙)' 대비 생존기간 연장 측면에서 비열등성을 확인한데 이어 40% 수준의 높은 치료반응률로 학계 많은 주목을 받았다. 무엇보다 시판허가의 배경이 된 글로벌 3상임상 REFLECT 결과를 보면, 기존 1차 약제에서 보여진 10%대의 치료 반응률을 3배 가량 끌어올렸다는 점이 강점으로 꼽힌다. 서울대병원 소화기내과 김윤준 교수(대한간학회 간행이사)는 메디칼타임즈와 만난 자리에서 "렌바티닙은 생존기간 연장 혜택을 두고 소라페닙 대비 비열등성을 확인한 유일한 약제"라며 "치료 반응률이 높다는 것은 간암의 진행을 막을 뿐 아니라 실제 종양의 크기를 줄일 수 있다는 상당한 혜택을 의미한다"고 평가했다. 이어 "일부 지표를 보면 무진행 생존기간(PFS), 질병 진행까지의 시간(TTP) 모두 기존 치료제 대비 2배 이상 연장했고 삶의 질 측면에서도 통계적으로 유의한 결과지를 보였다"면서 "특히 TTP, ORR 지표가 좋게 나왔다는 것은 추후 생존기간 연장 효과와도 연결지어 볼 수 있는 부분"이라고 설명했다. 이와 관련 최근 개정된 국내 간세포암 진료지침도 큰 전화점을 맞고 있다. 가이드라인은 유일 표적약이었던 소라페닙을 겨냥한 1차 옵션으로 렌바티닙을 새롭게 추가했으며, 면역항암제 옵디보(니볼루맙)를 비롯한 3개 2차 약제들이 선택지에 이름을 올렸다. 1차 약제 렌바티닙에 이어 2차 약제 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등 다수 옵션이 업데이트되면서 전신항암화학요법에 선택폭이 한층 넓어졌다는 분석. 일단 표적항암제 1차 옵션에 선택지가 생긴데 진료현장에서 나오는 기대도 크다. 그동안 소라페닙 단독요법만으로는 생존 연장 혜택을 기대하는데 한계가 있었기 때문이다. 김 교수는 "넥사바 이후 과거 10년 동안 간세포성암에 새 치료제는 없었다. 간암 치료에 실제적으로 효과가 없던 약제도 많았고 간암 치료에 효과가 있더라도 간독성이 있거나 간 기능을 떨어뜨리는 제한점이 따랐다"며 "그런 측면에서 유일하게 대규모 3상 REFLECT 결과를 통해 1차 유효성 평가변수인 전체 생존기간을 만족한 약제로 렌비마의 진입를 주목해볼 필요가 있다"고 말했다. 실제 소라페닙 등장 이후 이어진 여타 표적항암제의 3상임상은 실패의 연속이었다. 치료효과 개선을 놓고 수니티닙, 브리바닙, 리니파닙, 엘로티닙 등의 약물이 도전장을 던졌지만 결국 소라페닙의 벽을 넘어서지는 못했던 것. 김 교수는 "그런 측면에서 렌비마의 허가 임상자료를 보면, C형 간염 환자 분포가 높았던 넥사바 연구와 달리 B형 간염 환자에서 치료 효과가 좋게나와 국내 치료에 더 기대되는 부분이 있다"고 강조했다. 그는 "임상연구에 참여한 환자의 67%가 아시아인으로, 우리나라 간암의 주요 원인인 B형 간염을 동반한 경우가 아태지역 전체 환자 중 약 84%였다"며 "상당수의 동양인 환자 더불어 B형 간염 환자에서 좋은 치료효과를 보여준 것은 의미가 크다"고 덧붙였다. "넥사바 이후 반응률 끌어올린 첫 표적약, 2차 약제 사용 허가 제도적 고려 필요" 하지만 신규 옵션의 진입에도 불구 국내 처방 접근성 문제가 지적된다. 김 교수는 "(현재 국내의 경우)새 치료제는 2차 약제가 없다는데 급여 접근성 문제가 나온다"며 "면역항암제의 임상결과는 아직 나오지 않고 있고 표적 TKI 제제의 혜택은 너무나 명백한데 환자 접근성을 제한하는 것은 굉장히 안타까운 일"이라고 의견을 냈다. 이어 "미국, 일본, 유럽에서는 렌바티닙을 쓰고 2차로 소라페닙, 레고라페닙, 니볼루맙 사용을 인정해준다. 반면 우리나라는 렌바티닙 다음의 2차 약제 사용에 임상 데이터를 요구하는 상황"이라며 "치료가 까다로운 간암 분야에 치료효과를 개선하는 신규 옵션이 어렵게 진입한 만큼 제도적 고려가 있어야지 않겠나"고 지적했다. 김 교수는 "간암 가이드라인 개정 당시에는 렌바티닙에 임상경험이 없었고 데이터가 부족했기 때문에 권고수준 A1과 A2에 일부 고민이 있었지만, 이제는 자료가 쌓이고 있고 반응률이 생존기간 개선과 연관있다는 임상 근거가 나오고 있기 때문에 점차 분위기가 바뀌어 갈 것"으로 내다봤다. 렌바티닙이 먼저 진입한 일본, 미국, 유럽 등 해외지역에서는 간세포성암 1차 치료에서 전문의 판단에 따라 렌바티닙을 자유롭게 선택할 수 있으며, 렌바티닙 치료 이후의 옵션도 다양하게 확보하는 분위기다. 일례로 호주, 영국 등에서는 렌비마의 급여가 적용되고 있는 가운데 다만 2차 치료제 스티바가(레고라페닙)의 급여는 호주에선 비용효과성 문제로 적용되지 않는다. 김 교수는 "REFLECT 연구를 보면 렌바티닙 사용 후 25.3% 환자에서 소라페닙을 사용했고, 이들 25% 가운데 처음 렌바티닙에 치료 반응을 보였던 환자는 뒤이어 소라페닙을 사용했을 때 전체 생존기간이 26개월이었다"며 "관련 임상 데이터가 축적되고 있어 2차 치료제의 사용 허가를 고려해야 한다"고 생각을 전했다. 다음은 김 교수와의 일문일답. Q. 다른 고형암과 달리 유독 신약 진입이 더뎠다. 어떤 특징 때문인가? -과거 넥사바 외 어떠한 치료제에도 효과를 보이지 못한 이유는, 간 기능이 떨어져 있는 환자를 대상으로 하기 때문에 암 치료에 대해서는 약제가 효과가 있더라도 간 기능에 대한 손상이 있어서 환자 생존기간 연장의 효과를 거두지 못했던게 크다. 일례로, 다른 고형암 환자가 해당 장기의 기능이 떨어져서 사망하는 경우는 드물지만 간암 환자는 대개 사망할 때 65% 정도는 간 기능이 떨어져서 사망한다. 따라서 간 기능을 잘 유지하는 것이 굉장히 중요하고 치료약제가 간 손상을 안 주는 것이 중요하다. 그런 의미에서 넥사바는 처음으로 간암 치료효과를 확인한 좋은 치료제다. 넥사바의 처방경험이 쌓이고 용량을 적절히 조절할 수 있게 되고 2차 약제가 개발되면서 간암 사망률 개선에 도움을 줄 수 있게 되었다. 다만 환자 상태에 따라 용량을 줄인 경우에도 삭감 사례가 나타나는 것은 걱정스러운 부분도 있다. Q. 국내 간암 가이드라인도 업데이트를 통해 1차 신규 옵션이 진입했다. -넥사바 이후 과거 10년 동안 간세포성암에 새 치료제가 없었다. 최근 렌비마(렌바티닙)라는 새 치료제가 유일하게 대규모 3상 REFLECT 연구결과를 통해 1차 유효성 평가변수인 전체 생존기간을 만족시켰으며, 소라페닙 대비 무진행 생존기간, 종양진행까지의 시간 및 객관적 반응률 개선을 확인했다. 특히 이 임상연구에는 환자의 67%가 아시아인으로, 상당수의 아시아인이 포함되었고 우리나라 간암의 주요 원인인 B형 간염을 동반한 경우가 아태지역 전체 환자 중 약 84%였다. 동양인 환자가 많이 포함된 임상연구에서 좋은 결과를 보였고, B형 간염 환자에서 좋은 치료효과를 보였다는 점도 강조하고 싶다. Q. REFLECT 임상에서 나타난 렌비마의 높은 반응률은 실제 진료현장에서 어떤 의미를 가지나. -반응률을 보인 환자가 OS 혜택을 볼 가능성이 높다는 연구도 있다. 실제 지난 1월 '2019 위장관 종양 심포지엄(2019 Gastrointestinal Cancers Symposium)'에서 발표된 일본 임상을 보면 생존기간에 혜택을 기대할 수 있다. 간암은 국소 치료도 많이 행해지며 가장 이상적인 치료법은 간이식이라고 보고된다. 간이식을 위해서는 종양의 크기가 줄어들거나 종양의 개수가 적어지는 등 간암 병기가 감소돼야 한다. 이러한 측면에서 치료법 혹은 치료제의 반응률은 의미를 가진다. 렌비마는 기존 치료제가 보여주지 못했던 반응률을 끌어올렸으며, 반응률이 높다는 것은 질병 진행을 막을 뿐 아니라 실제 종양 크기를 줄일 수 있다는 걸 의미하기 때문이다. Q. 치료효과가 기대되는 환자군은 따로 있나? -빨리 암을 줄여야 하는 환자들, 방사선 치료나 외과수술 환자는 암이 작아지거나 최소한 커지지 않도록 반응률을 빨리 보일 수 있는 렌비마가 더 유익할 수 있다. 대부분 간암 환자들 역시 간 손상 위험 등으로 시간이 많지는 않기 때문에 좋은 무기를 열어둬야 한다고 본다. 아직은 케이스가 많지 않지만 앞으로 이러한 리얼월드 데이터들이 나오면 이런 점들이 더 알려질 것 같다. Q. 약물 부작용 관련 넥사바, 렌비마 등 표적치료제의 안전성은 어떤가. -소라페닙은 복통, 설사, 탈모, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 등의 부작용이 보고된다. 렌비마의 부작용으로는 가장 흔한 이상반응으로는 고혈압, 설사, 식욕 감퇴, 피로 등이 나타났다. 고혈압의 경우 좋은 고혈압약이 많기 때문에 비교적 컨트롤이 용이하다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 면역관문억제제(이하 면역항암제가)가 폐암 등 고형암종에 이어 혈액암에서도 효과를 보이고 있다. 다만 고형암종에서 보고된 이상반응 사례를 고려해 안전성 관리는 필요하다는 평가가 나왔다. 면역항암제 치료를 시작한 비소세포폐암 극소수환자에서 암이 과진행(hyperprogression)되는 사례가 지적됐기 때문이다. 14일 대한혈액학회가 주최한 제60차 국제 컨퍼런스 자리에서 충남대병원 혈액종양내과 최윤석 교수는 림프종 환자에서 면역항암제의 사용 사례를 소개했다. 국내에서 호지킨림프종의 경우 PD-1 계열 면역항암제인 키트루다(펨브롤리주맙) 및 옵디보(니볼루맙) 등이 식품의약품안전처에 추가 적응증을 허가받고 3차 치료제로 처방권에 들어온 상황. 최 교수는 "일부 재발불응성 거대B세포림프종(PMBCL) 등 치료가 제한됐던 환자들에 펨브롤리주맙은 의미있는 치료 반응률을 보여주고 있다"며 "현재 재발성 또는 불응성 전형적 호지킨 림프종(cHL) 환자들에서 펨브롤리주맙과 니볼루맙 등 면역관문억제제들은 3차 옵션으로 충분한 효과가 있다"고 설명했다. 이에 해당 림프종 환자 대상으로 진행된 키트루다 'KEYNOTE-087' 및 옵디보 'CHECKMATE 205' 등 임상 사례를 들었다. 이 가운데 KEYNOTE-087을 보면, 펨브롤리주맙의 총 반응률은 69%로 이 가운데 완전관해는 22%가 부분과해율은 47%로 나타났다. 주목할 점은 반응을 나타낸 145명의 환자들에서 평균 반응기간이 11.1개월로 76%의 환자가 6개월 이상 지속적으로 반응을 보였다는 것. 최 교수는 "체내 면역계를 활성화하는 펨브롤리주맙, 니볼루맙 등의 면역관문억제제는 면역세포의 PD-1 수용체에 붙어 암세포 표면에 PD-L1 단백질과의 결합을 막아 면역세포가 암세포를 인지하고 개선효과를 내놓는다"고 말했다. 고형암종 치료시 과진행 사례 보고돼…혈액암에서도 관리 필요 다만 초기 치료시 안전성에 있어서는 관리가 필요할 것으로 전했다. 최 교수는 "일부 고형암종의 경우 면역관문억제제 사용 환자의 극희 일부에서는 과진행이 일어나는 경우도 있었다"며 "PD-L1 발현율이 50 이상인 비소세포폐암 선종 환자에서는 치료 5주차 빠르게 암이 진행되는 소견을 보였는데 이는 치료 환자에서 지극히 나쁜 예후로 관리가 필요하다"고 말했다. 면역관문억제제의 특성상 작용기전이 아직 명확하게 정립된 것은 아니기에 원치 않는 치료 아웃콤을 얻는 경우도 있다는 것이다. 실제 고형암종의 4~29% 환자에서는 이러한 과진행을 보일 수 있다는 임상 결과들이 나온다고 설명했다. 한편 이날 학회에서는 비호지킨림프종 분야에 면역항암제의 치료 효과를 끌어올리기 위한 다양한 병용전략들이 소개됐다. 최 교수는 "면역관문억제제 사용에 치료 아웃콤을 끌어올리기 위해 최근엔 병용전략과 함께 환자 선별을 위한 다양한 바이오마커 연구들이 진행되고 있다"고 설명했다. 종양 미세환경과 관련한 인터페론 감마 등 '면역 T세포의 염증 GEP 스코어' 등을 평가하면서, T세포 표면에 수용체의 작용을 활성화시키는 CD40L, CD137, CD27 등의 면역자극 항체약물이 연구 중이다. 처방권에 진입한 이필리무맙 등의 CTLA-4 계열 및 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 등 PD-1/PD-L1 계열 외에도 면역 T세포 수용체의 작용을 활성화시키는 약물을 병행해 시너지효과를 기대하기 위해서다. 여기엔 다세투주맙을 비롯한 루카투무맙, 우렐루맙, 발리루맙 등의 항체약물이 면역관문억제제와 병용임상에 돌입한 상태다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 면역항암제 처방에 핵심축이 되는 바이오마커 설정에 명쾌한 결론이 내려지지 않고 있다. 신규 면역항암제의 처방권 진입이 빨라지면서 'PD-L1 발현율(TPS)'을 현행 기준으로 잡아 놓았지만, 종양의 이질성이나 시간에 따른 치료 반응률이 달라 통합적인 예측인자의 개발이 필요하다는 것이다. 최근 성료한 제16차 대한종양내과학회 정기심포지엄에서도 기존 TPS 발현율이 가진 한계점을 고려해, 논의 중인 다양한 면역항암제(면역관문억제제) 바이오마커들이 소개됐다. 이에 따르면 "종양면역시스템은 종양뿐 아니라 종양미세환경과 복합적으로 상호작용을 하기 때문에, 어느 한가지 특정 인자로는 면역치료 반응을 예측하기 어렵다"는 게 골자였다. 특히 2주 앞으로 다가온 세계 최대 규모의 미국임상암학회(ASCO)에서도, 면역항암제의 새 바이오마커를 찾는 임상들이 다수 발표될 예정이라 학계 관심사를 대변하고 있다. 쟁점은 현재 처방권에 진입한 키트루다(펨브롤리주맙), 옵디보(니볼루맙), 티쎈트릭(아테졸리주맙) 등 면역항암제 임상마다 바이오마커 검사법이나 해석법에 차이를 보인다는 것이다. 암종과 치료 차수별 면역항암제 치료 결과가 다르고, 현행 PD-L1 발현율의 변동 가능성에도 한계점이 거론되는 이유다. 가톨릭의대 성빈센트병원 안호정 교수는 "CTLA-4, PD-L1 등의 면역관문억제제가 악성흑색종이나 신장암 뿐이라니라 비면역성 종양이라고 여겨졌던 비소세포폐암, 두경부암, 요로암, 림프종 등 여러 암종에 효과가 검증되면서 이른바 면역관문억제제의 시대가 열렸다고 해도 과언이 아니다"고 설명했다. 그러면서 "하지만 임상시험에 반응률이 다양하게 보고되고, 반응을 보인 일부 환자군에서만 장기 지속반응이 유지돼 이를 예측할 수 있는 바이오마커에 관심이 뜨거운 상황"이라고 말했다. 초창기 면역항암제 바이오마커로 PD-L1 발현율이 가장 많이 연구되면서 주목 받았지만, 임상마다 검사법이 다르고 치료 단계에도 의견이 분분해 여러 바이오마커들이 대안으로 논의된다고 했다. 종양침윤림프구(TIL) 및 인터페론 감마 또는 이펙터 T세포에 관련된 면역 유전자 신호가 높은 암환자들에서 면역항암제들의 치료 반응이 높은 것으로 보고했다. 또 종양 유전자 변이 빈도나 양이 많은 환자들일 수록 치료반응이나 생존기간이 개선된다는 지표들이 제시되고 있다는 것. 앞선 국제 학회에서, 옵디보가 새로운 바이오마커 임상으로 종양변이부담(TMB)을 설정한 것도 이러한 추세를 반영한 사례로 평가된다. 충북의대 혈액종양내과 이기형 교수는 "암의 면역치료에 대해서는 그동안 많은 논란이 있었지만 PD-1 차단제가 허가를 받은 이후 면역요법은 치료 전반에 획기적인 패러다임 변화를 초래했다"면서 "현재 펨브롤리주맙, 니볼루맙 등의 PD-1 차단제에 이어 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙 등의 PD-L1 차단제가 순차적으로 개발되면서 면역 치료의 물결은 더욱 빠르게 진행되고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 면역항암제 PD-1 억제제 '옵디보'가 폐암 1차요법 임상에 실패하자, '초기 폐암 환자의 수술 전 보조요법(neoadjuvant therapy)'으로 가능성을 타진하고 있다. 최근 비소세포폐암 면역항암제 시장엔, BMS·오노의 옵디보(성분명 니볼루맙)와 MSD의 키트루다(성분명 펨브롤리주맙), 로슈의 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)이 3강체제를 만든 상황. 옵디보의 이번 임상 결과에 관전 포인트는, '초기 폐암'을 대상으로 해당 면역항암제의 '수술 전 보조요법'을 검증한 최초의 연구였다는 데 있다. 지금껏 보고된 면역항암제 PD-1 억제제 연구는 '전이성이나 진행성' 폐암에만 국한됐기 때문이다. 옵디보의 안전성과 가능성을 타진한 연구 결과는 덴마크 코펜하겐에서 열리는 올해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2016)에서 공개됐다. 종양 병리적 40% 감소, '여보이와 병용요법도 고려 중' 연구의 주저자인 시드니 킴멜암센터 종양내과 Patrick Forde 교수는 "그동안 항PD-1과 항PD-L1 면역항암제 치료는 전이성 또는 진행성 폐암 환자에서만 평가됐다"면서 "항PD-1 면역항암제인 니볼루맙의 이번 결과는 초기 폐암 환자에서 수술 전 보조항암요법의 유용성을 평가한 첫 번째 결과물"임을 강조했다. 당초 연구엔, 20명의 환자에 종양생검이 진행됐다. 이들은 종양 절제를 하기 2주와 4주 전에 니볼루맙 2개 용량을 투약받았다. 이번 데이터는 그 가운데 16명의 결과로, 수술 지연이나 어떠한 안전성 이슈도 확인되지 않았다. 주목할 점은 니볼루맙을 투약받은 환자의 40%에서 종양의 병리적인 감소가 확인된 것. 또한 생검된 모든 종양 조직에선, 치료받기 전 실시된 생검에는 관찰되지 않던 세포독성 면역 T세포의 침윤과 새로운 T세포 클론이 검출됐고, 완전 병리적 반응이 나타났다. 연구팀은 "이번 비소세포폐암(NSCLC) 1상~3A상 결과 니볼루맙을 보조요법으로 사용했을 때 안전성과 가능성을 확인했으며, 초기 폐암 환자에서 항PD-1 면역요법의 유용성을 엿볼 수 있었다"고 밝혔다. 이와 관련, 옵디보는 면역항암제 여보이(성분명 이필리무맙)와의 병용으로도 수술 전 보조항암요법을 평가한다. Forde 교수는 "수술 전 보조항암요법의 확장연구격으로, 니볼루맙 단독요법과 니볼루맙과 이필리무맙의 병용요법이 평가될 예정"이라며 "존스홉킨스의대를 비롯한 메모리얼슬론케터링암센터와의 협력, 미국의 폐암변이콘소시엄에서 NSCLC 환자 대상 면역관문억제제의 보조항암요법의 대규모 연구가 진행될 계획"이라고 밝혔다. 한편, 지난 6월 27일자 임상종약학회지 온라인판에는 옵디보의 1b상 임상연구인 CheckMate-012 결과가 실렸다. 그 결과, 1차옵션으로 옵디보를 사용했을 때 객관적 반응률은 현재 표준치료법인 백금계열 항암화학요법과 큰 차이가 없었다. 2차옵션으로서 도세탁셀 대비 뚜렷한 생존율 개선이 확인됐지만, 1차옵션엔 근거가 부족하다는 의견이었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 면역항암제를 사용하는 일부 암환자에서 비특이적인 관절염이 발생해 논란이 예고된다. 최근 공개된 증례보고에 따르면, 여보이(성분명 이필리무맙) 단독요법이나 여보이와 옵디보(성분명 니볼루맙)를 병용한 환자에서 해당 이상반응이 포착된 것이다. 흥미로운 점은 문제를 제기한 연구자가, 면역항암제를 처방하는 종양과 전문의가 아닌 류마티스내과 전문의였다는 데 있다. 13명의 환자를 대상으로 한 미국 존스홉킨스의대 류마티스내과 Laura C. Cappelli 박사의 소규모 증례보고 결과는 유럽류마티스학회(EULAR) 학회지인 류마티스연보(Annals of the Rheumatic Diseases) 6월 15일자 온라인판에 게재됐다. 이들 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)를 투약한 환자에선 염증성 관절염과, 건조 증후군(sicca syndrome)으로 대표되는 일차 쇼그렌 증후군이 발생했다는 게 골자다. 약물 유발 관절염 비특이적 소견, "항체검사에 음성 나타내" 문제는 발견된 류마티스질환이 통상적이지 않았다는 점이다. 약물로 유발된 염증성 관절염에서는, 해당 질환에 전형적으로 관찰되는 항체조차 발견되지 않았다. 염증성 관절염이 발생한 환자에서는 항CCP 항체나 류마티스인자(rheumatoid factor) 검사에 양성 소견을 나타내지 않았고, 건조 증상을 보인 환자 중 3명은 항핵항체(ANA) 검사에 양성을 보였지만 쇼그렌증후군 환자에서 많이 발견되는 Ro/SSA 항체가 확인되지는 않았다. 연구팀은 "이는 분명 기존 만성 관절염과는 다른 양상"이라며 "면역관문억제제의 사용에 따른 건조 증상 발생 보고로는 첫 케이스이고, 염증성 관절염 발생에서는 가장 많은 증례였다"고 밝혔다. '고형암종, 50대 후반 그리고 남성' 해당 증례보고에는 이필리무맙이나 니볼루맙을 투약한뒤 염증성 관절염이나 건조 증상이 발생한 13명의 성인 암환자가 포함됐다. 특히 흑색종, 비소세포폐암 및 소세포폐암, 신장암 등 주로 고형암종에서 문제가 제기됐으며 평균 연령은 58.7세, 83%가 남성이었다. 이들은 2012년~2016년 사이에 존스홉킨스병원 류마티스내과에서 치료를 받은 외래환자들이었다. 다양한 고형암 환자 중 5명은 이필리무맙 단독치료를 받았고, 8명은 이필리무맙과 니볼루맙 병용요법을 시행받았다. 이들 중 4명은 갑작스럽게 심각한 침샘 기능저하와 안구건조증상이 보고됐다. 연구팀은 "관절염은 염증성 경향이 매우 강했는데, 6명은 결국 류마티스관절염으로 진행돼 이들 중 5명은 면역억제치료를 위해 하루 120mg까지 전신성 프레드니손의 사용을 늘려야 했다"고 지적하면서 "이는 일반적인 염증성 관절염 환자에서 사용되는 치료 용량보다 더 많은 용량이 들어간 것"이라고 강조했다. 치료의 시작시점과 증상의 첫 발생시기에는 환자마다 다양한 결과를 보였다. 2명에서는 이들 면역관문억제제를 중단한 뒤에도 증상이 지속됐으며, 1명은 해당 증상이 15개월간 지속됐다. "치료 시작시, 무증상 관절염 환자 섞였을 가능성 배제 못해" 하지만 섣불리 결론을 내리기엔 이르다는 판단도 같이 나왔다. 연구 시작시 염증성 관절염이나 자가면역질환을 진단받은 환자가 걸러졌지만, 무증상이거나 경미한 관절염 증상은 환자 본인이 인지하지 못하고 이를 보고하지 않았을 가능성이 있기 때문이다. 면역관문억제제를 투약받으면서, 관절염이 악화됐을 가능성이 제시된 것이다. 연구팀은 "해당 증상이 4~6주 이상 지속될 시엔 류마티스전문의와의 협진이 필요하다"고 덧붙였다.