메디칼타임즈=최선 기자만성 신장병 치료제 피네레논이 심부전 치료제로의 확장 가능성을 열었다.박출률이 경미하게 감소하거나 보존된 심부전 환자에서 피네레논 투약 시 심부전 악화 발생 위험도는 18%, 심혈관 원인으로 인한 사망 위험도는 7%가 감소한 것.이와 같은 연구 결과가 유럽심장학회 연례회의(ESC 2024) 및 국제학술지 NEJM에 1일 공개됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2407107).피네레논은 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로 만성 신장병 및 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 및 신장 질환의 진행을 늦추는 데 사용된다.피네레논은 비스테로이드성 약물이라는 점에서 기존 약제 대비 고칼륨혈증과 같은 부작용이 적다는 이점이 있고, 이외에도 염분 및 수분 저류, 염증, 심근 섬유화 등을 유발, 심부전을 악화시키는 미네랄코르티코이드 수용체의 과도한 활성을 억제한다는 점에서 심부전 치료제로의 활용 가능성도 활발히 탐색되고 있다.미국 브리검 여성병원 스캇 솔로몬 등의 연구진은 피네레논이 박출률 감소 심부전 환자의 이환율과 사망률을 감소시키지만, 경미하게 감소 또는 보존된 박출률 환자에서의 효능은 확립되지 않았다는 점에 착안, 효능과 안전성을 확인하는 임상을 진행했다.글로벌 이중맹검 임상으로 설계된 임상은 심부전이 있고 좌심실 박출률이 40% 이상인 환자를 1:1 비율로 무작위로 배정해 통상적인 치료 외에 피네레논(20mg 또는 40mg 1일 1회) 또는 위약을 투여해 심부전 악화 및 심혈관 원인으로 인한 사망 위험을 분석했다.32개월의 평균 추적 관찰 기간 동안, 피네레논 투약군 3003명 중 624명에게 총 1083건의 심부전 악화 사건이 발생했고, 위약 군에서는 2998명 중 719명에게 총 1283건의 사건이 발생했다(발생비 0.84).심부전 악화의 총 발생 건수는 피네레논 투약군에서 842건, 위약군에서 1024건으로, 발생비는 피네레논 투약군에서 18% 낮았다.심혈관 원인으로 사망한 환자의 비율은 각각 8.1%와 8.7%로 피네레론 투약군의 위험비가 7% 낮았다.다만 안전성 결과 피네레논은 고칼륨혈증의 위험을 증가시키지만 저칼륨혈증의 위험은 감소시키는 것으로 나타났다.연구진은 "심부전이 있고 약간 감소하거나 보존된 좌심실 박출률 환자에서 피네레논은 위약보다 심부전 악화 사건의 복합적 비율과 심혈관 원인으로 인한 사망의 비율을 상당히 낮췄다"며 "피네레논 그룹에서 고칼륨혈증이 더 흔했고 일부 환자는 입원으로 이어졌지만 사망은 발생하지 않았다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자SGLT-2 억제제와 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제(GLP-1 제제)가 병용요법으로도 시너지를 낼 수 있다는 연구 결과가 나왔다.당뇨병 약제로 시작해 심부전, 신장약으로 진화한 SGLT-2 억제제와 유사하게 GLP-1 제제도 비슷한 적응증 확대 경로를 밟고 있는 가운데 실제 다양한 영역에서 병용의 효과가 관찰된 것.SGLT2 억제제와 GLP-1의 사용의 Cardio-Renal Trialists Consortium(SMART-C) 연구의 주요 분석 결과가 스웨덴 스톡홀름에서 개최된 제61차 유럽신장학회(ERA 2024) 연례회의에서 공개됐다.SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제가 병용요법이 제2형 당뇨병 환자의 신장 결과를 크게 개선할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.초기 당뇨병 약제로 개발된 SGLT-2 억제제는 이후 DAPA-CKD 등의 임상을 통해 신장 보호 효과가 관찰되면서 관련 적응증을 추가한 바 있다.당뇨병 약제로 시작했지만 강력한 체중 감소 효과로 오히려 비만약으로 더 잘 알려진 세마글루타이드 등 GLP-1 제제 역시 신장 기능 개선이 관찰되면서 관심사는 두 약제의 병용 시 혜택으로 초점이 맞춰지고 있다.호주 시드니 로얄노스쇼어병원 브렌든 뉴언(Brendon Neuen) 등 연구진은 그간 진행된 제2형 당뇨병 환자 치료에서 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제의 병용 효과 데이터가 단기간의 소규모 임상에 그친다는 점에 착안, 보다 포괄적인 평가를 제공하기 위해 SMART-C의 메타분석을 수행했다.연구진은 제2형 당뇨병 환자 500명 이상 및 6개월 이상 진행된 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 SGLT-2 억제제 기반 임상 12건에서 GLP-1 제제 치료 여부에 따른 효과 차이를 살폈다.분석 결과 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관 사망 결과에서 SGLT-2 억제제 단독 사용군은 위약군 대비 전반적으로 약 23%의 위험도 하락이 관찰됐다(HR 0.77).GLP-1 제제를 사용하던 환자에게 SGLT-2 억제제를 추가한 결과 SGLT-2 억제제와 위약을 비교한 임상 결과 만큼 유사한 효과가 나타났다.GLP-1 제제를 기본적으로 사용하던 환자에게 SGLT-2 억제제를 추가 투여해도 독립적인 효과가 관찰된다는 것.이같은 효과는 만성신장질환(CKD) 진행 속도에서도 관찰됐는데, SGLT-2 억제제에 대한 GLP-1 사용 유무에 따라 위험도는 각각 0.67, 0.65로 차이가 나타났고, 만성 eGFR 기울기도 GLP-1 사용 유무에 따라 각각 57%, 60%로 유의한 차이가 발생했다.연구진은 "CKD 진행과 기울기 데이터는 매우 중요한 의미를 가진다"며 "이는 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제의 조합으로 당뇨병으로 인한 신부전을 줄일 수 있다는 가장 강력한 증거를 제공한다"고 강조했다.이어 "명확한 이점을 고려할 때 이같은 병용요법을 대부분의 당뇨병 환자에게 일상적으로 제공하면 안 된다고 주장하기 어렵다"며 "이러한 발견은 심혈관 및 신장 결과를 최적화하기 위해 두 약물의 병용 사용을 권장하는 임상 실무 지침을 뒷받침한다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=문성호 기자바이엘 코리아는 종근당과 자사의 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아(피네레논)의 공동판매를 위한 파트너십 협약을 체결했다고 7일 밝혔다.  바이엘 코리아는 종근당과 케렌디아의 국내 영업 및 마케팅을 위한 공동 판매 파트너십 협약을 체결했다(왼쪽부터 바이엘 코리아 이진아 대표, 종근당 김영주 대표)이번 공동판매 계약 체결에 따라, 바이엘 코리아와 종근당은 상급종합병원을 포함한 주요 의료기관에 양사 담당자를 공동으로 배치해 적극적인 마케팅∙영업 전략을 펼칠 계획이다. 양사는 2005년부터 항생제 씨프로바이, 아벨록스의 공동판매를 통해 파트너십을 유지해 온 만큼  협력 노하우를 바탕으로 케렌디아의 성공적인 시장 안착에 총력을 기울일 예정이다.2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자에서 표준요법을 통해 혈압 및 혈당 수치를 잘 관리함에도 불구하고, 만성 신장병의 진행 위험은 여전히 존재했기 때문에 질환의 진행을 늦추고 심혈관 위험을 낮추기 위한 새로운 치료법의 필요성이 대두돼 왔다.  케렌디아는 신장의 염증 및 섬유화를 억제하는 새로운 기전의 치료제로 2형 당뇨병 환자에서의 만성 신장병 치료 패러다임을 바꿀 것으로 기대된다.바이엘 코리아 이진아 대표는 "2형 당뇨병 동반 만성 신장병은 환자 개인뿐만 아니라 사회경제적으로도 부담이 큰 질환임에도 불구하고, 질환의 위험성에 대한 인식은 높지 않은 편"이라며 "국내 제약 마케팅∙영업 분야의 리더인 종근당과의 전략적인 협업을 통해 의료진과 환자를 대상으로 질환에 대한 인식을 높이고, 동시에 케렌디아에 대한 접근성을 높임으로써 환자들의 삶의 질 개선을 위해 최선을 다할 것"이라고 밝혔다.종근당 김영주 대표는 "그동안 미충족 수요가 높았던  2형 당뇨병 동반 만성 신장병에서 새로운 치료 패러다임을 형성할 케렌디아를 국내 환자들에게 제공할 수 있게 되어 뜻깊게 생각한다"며 "바이엘 코리아와 종근당은 각각 제품력과 마케팅 역량 그리고 탄탄한 영업망을 바탕으로 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자에게 글로벌 신약 케렌디아의 치료 혜택을 제공하기 위해 힘쓸 것"이라고 전했다.한편, 케렌디아는 2022년 5월, 식품의약품안전처로부터 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자에서 eGFR(estimated glomerular filtration rate)의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소를 위한 치료제로 국내 허가를 받았으며, 올해 2월 1일 요양급여를 인정받았다.

메디칼타임즈=문성호 기자바이엘 코리아는 자사의 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아(피네레논)가 내달 1일부터 건강보험 급여를 적용 받아 국내 출시한다고 30일 밝혔다.바이엘 코리아 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아케렌디아는 최초의 무기질 코르티코이드 수용체의 비스테로이드성 선택적 길항제로, 2형 당뇨병을 동반한 성인 만성 신장병 환자에서 신장의 염증 및 섬유화를 억제하는 새로운 기전의 치료제다.보건복지부 고시에 따르면, 케렌디아는 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자로서, 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제를 최대허용(내약) 용량으로 4주 이상 안정적으로 투여하고 있음에도 불구하고 ▲uACR > 300mg/g 또는 요 시험지봉 검사(urine dipstick test) 양성(1+ 이상)이며 ▲추정 사구체 여과율(eGFR)이 25≤eGFR<75mL/min/1.73m2인 경우 표준요법(ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제)과의 병용 투여시 건강보험급여가 적용된다. 다만 지속적인 증상을 보이는 만성 심부전 환자(NYHA class II~IV)는 제외하며, eGFR이 15mL/min/1.73m2미만으로 감소하는 경우 투약을 중단해야 한다.이번 케렌디아의 보험 급여 적용은 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자 대상의 FIDELIO-DKD 연구와 FIGARO-DKD 연구에서 확인된 신장기능 손상 억제 및 심혈관 혜택, 안전성을 근거로 이뤄졌다.FIDELIO-DKD 연구결과에 따르면, 케렌디아는 1차 복합 평가 변수인 말기신부전, 최소 4 주 이상 베이스라인 대비 eGFR의 40% 이상 지속적 감소, 신장 원인으로 인한 사망을 위약 대비 약 18% 유의하게 감소시켜 만성 신장병 진행의 억제 효과를 나타냈다. 주요 2차 평가 변수인 심혈관계 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원 위험은 위약 대비 약 14% 유의하게 감소시켜 심혈관 사건에 대한 위험 감소 혜택까지 확인됐다. 또한, 만성 신장병 1-2기 환자가 포함된 FIGARO-DKD 연구에서도 1차 심혈관 복합 평가 변수에서 위약 대비 유의한 효과를 나타냈다.부천세종병원 내분비내과 김종화 진료과장은 "지금까지 2형 당뇨병에서 만성 신장병이 악화되는 3가지 원인 중 혈역학적 변화와 대사적 이상을 표적하는 치료제만 존재했으나, 케렌디아의 등장으로 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 치료가 가능해졌다"며 "케렌디아는 만성 신장병 치료제 옵션이 부족했던 상황에서 기존 치료제로는 해결하지 못했던 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 새로운 기전으로 상당히 의미가 있는 치료제"라고 평가했다.한편, 케렌디아는 2022년 5월, 식품의약품안전처로부터 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자에서 eGFR의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소를 위한 치료제로 국내 허가받은 바 있다.

메디칼타임즈=최선 기자비만/당뇨 신약 티제파타이드(상품명 마운자로)의 신장약 적응증 확대에 청신호가 켜졌다. 새 알부민뇨 발생 위험을 약 60% 가량 낮춘 데다가 주 1회 제형이라는 점에서 상용화 가능성에 관심이 집중되고 있다.3일 미국 뉴올리언스에서 개최된 미국당뇨병학회(ADA) 82차 과학세션에서 티제파타이드의 신장약 활용 가능성을 모색한 연구 결과가 발표됐다.이중 GIP/GLP-1 수용체 작용제인 티제파타이드는 비만대사수술을 뛰어넘는 체중 감량 효과로 기대감을 불러일으키고 있는 신약. 당뇨병이 있는 성인 3명 중 1명은 만성 신장병을 가지고 있어 제2형 당뇨병 환자에서의 신장 관리의 중요성이 부각되고 있다.  티제파타이드이번 결과는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 인슐린 글라진과 티제파타이드를 비교한 SURPASS-4 임상의 하위 분석에서 나타났다. 인슐린 글라진은 1일 1회 주사 제형인 반면 티제파타이드는 주 1회 제형으로 복약순응도 및 환자 편의성을 제고할 수 있다.네덜란드 그로닝겐의대 히도 히어스핑크(Hiddo L. Heerspink) 교수 등 연구진은 1995명을 두 그룹으로 나눠 티제파타이드(n=995)와 인슐린 글라진(n=1000)을 104주간 투약해 기준치 대비 eGFR ≥ 40% 감소, 신장 사망, ESRD(말기콩팥기능상실)로의 진행, 새 알부민뇨 발병 현황을 살폈다.참가자들의 평균 연령은 63.6세, HbA1c는 8.5%, 평균 eGFR은 1.73㎡ 당 81.3mL/분이었다. 이 중 17%가 1.73㎡당 eGFR < 60mL/분로 떨어지는 중증 신장 기능 감소를 보였고 28%는 미세알부민뇨(UACR > 30~300mg/g) 및 8%가 (진성)알부민뇨(UACR > 300mg/g)를 나타냈다.분석 결과 인슐린 글라진과 비교했을 때 티제파타이드 투약군에서 새 알부민뇨 발현 위험을 약 60% 가량 낮췄다(HR 0.41). eGFR의 40% 이상 감소 위험도 하락했지만 통계적으로 유의미하진 않았다.연구진은 "추적 기간 동안 티제파타이드 투약군은 인슐린 글라진 투약군 대비 현저히 적은 신장 인벤트를 경험했는데 특히 알부민뇨 발생 가능성이 적었다"며 "이에 따라 제2형 당뇨병 및 심혈관 위험이 높은 사람들에서 티제파타이드는 당뇨병성 신장 질환 위험 마커를 감소시켰다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선·황병우 기자|메디칼타임즈=최선·황병우 기자| 유럽심장학회(ESC Congress) 연례학술대회가 오는 27일(현지시각)부터 30일까지 4일간의 일정으로 대장정을 시작한다. 유럽심장학회는 심장분야 치료의 패러다임 변화를 줄만큼 다양한 연구가 발표돼 국내 임상의들도 예의주시하는 학회다. 당장 눈에 띄는 최대 화두는 박출률 보존 심부전(HFpEF) 신약의 등장 가능성이다. 일부 약제가 30년만에 첫 HFpEF 치료제로 적응증 확대 승인을 얻긴 했지만 임상 현장에서 원하는 드라마틱한 효과는 아니어서 기대감에 찬물을 끼얹은 상태. 반면 당뇨병 약으로 시작해 신장약 및 심부전까지 영역을 넓힌 SGLT-2 억제제는 최근 탑라인 결과 공개로 실질적 의미의 HFpEF 신약 탄생이라는 데 기대감이 쏠린다. 한편 이상지질혈증 분야에서 상식으로 통하는 'The lower is the better'가 실제로 작동하는지에 대해서도 실체적인 분석이 이뤄진다. 초고위험군에 대한 LDL-C 치료 목표치 55mg/dL을 넘어 40mg/dL까지 낮췄을 때의 효용을 살핀 FOURIER 연구 결과가 공개될 예정이어서 치료 패턴에 어떤 영향을 미칠지 관심사다. ESC가 현지시각 27일부터 4일간의 일정으로 진행된다. ▲화두는 HFpEF 치료제 성공 가능성 지난 30년간 HFpEF 치료제 개발사에서는 다양한 후보 물질들이 고배를 마셨다. 작년 2월 심부전 치료제 엔트레스토가 HFpEF로의 적응증을 확대 승인을 받았지만 1차 지표 충족에는 다소 기대에 못미치는 결과를 보이며 '반쪽 성공'이라는 꼬리표가 붙었다. 그런 까닭에 이번 ESC의 최대 화두는 심부전에서 영향력을 확대하고 있는 SGLT-2 억제제가 실질적인 의미로서 HFpEF 치료제로 등극할 수 있는지 여부다. 지난 달 베링거인겔하임과 릴리가 자디앙(성분명 엠파글리플로진)의 HFpEF 환자 대상 3상 임상 EMPEROR-Preserved 연구의 탑라인 공개를 통해 치료제로서 가능성을 밝히면서 기대감이 한층 고조된 분위기. EMPEROR-Preserved 연구는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFpEF 환자 5988명을 대상으로 자디앙 10mg과 위약의 유효성·안전성을 비교한 임상으로 1차 목표점은 최대 38개월 동안 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 첫 발생이다. 발표에 따르면 자디앙은 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFpEF 성인 환자의 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 유의하게 낮춰 1차 종료점을 달성했다. 당시 구체적인 데이터는 공개되지 않았지만 이번 유럽심장학회에서 세부내용이 공개될 예정이다. 발표 예정시간은 국내 기준 28일 자정을 넘긴 0시 25분에 시작된다. 특히 엔트레스토가 FDA로부터 첫 박출률 보존 심부전 치료제로 적응증 확대 승인을 받았음에도 불구하고 심혈관 사망 및 입원을 13% 줄이는데 그친 만큼 이보다 더 효과를 보였을 지가 관전 포인트다. 원주세브란스기독병원 심장내과 손정우 교수는 "박출률 보존 심부전에서 긍정적인 데이터를 보였다는 점은 앞으로 처방 선택에 큰 영향을 미칠 것"이라며 "구체적인 데이터를 확인해야겠지만 한국 환자 데이터도 들어간 것으로 알고 있기 때문에 주시하고 있는 것은 사실이다"고 말했다. 매년 ESC에서 발표되는 연구 결과 및 치료 가이드라인은 전세계에 영향을 미친다는 점에서 학계의 관심을 끌고 있다. ▲상식이 된 'The lower is the better', 실제 작동할까 2019 유럽심장학회 이상지질혈증 가이드라인은 죽상경화성 심혈관질환 초고위험군 환자의 LDL-C 치료 목표치를 55mg/dL 미만으로, 최대 내약 용량의 스타틴 치료에도 불구하고 2년 내 재발한 환자의 경우 40mg/dL 미만까지 낮추도록 권고하고 있다. 기존 스타틴 기반 약물 요법에 PCSK9 억제제를 추가 사용할 경우, 대다수의 환자가 40mg/dL 미만이라는 치료 목표에 도달하지만 문제는 일각에서는 40mg/dL 보다 LDL-C를 낮게 조절하는 것의 임상적 효용에 의문을 제기하고 있다는 것. 이번 ESC에서 공개되는 FOURIER 임상은 평균 2.2년 동안 스타틴 기반 약물 요법을 시행한 죽상경화성 심혈관질환을 경험한 환자를 대상으로 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙(상품명 레파타)와 위약군의 LDL-C 강하 효과와 이에 따른 심혈관계 위험 감소 효과를 비교했다. 본 연구에서는 레파타 치료로 LDL-C를 40mg/dL 미만으로 낮췄을 때 심혈관질환 발생 위험 감소에 대한 일관성을 확인하기 위해 탐색적 분석을 수행했는데 실제로 LDL-C 기저치가 낮을수록 레파타 치료 후 LDL-C 수치가 더 낮게 조절되는 것으로 나타났다. 레파타 복용군의 LDL-C 중앙값은 약 20mg/dL로 기저치 94mg/dL 보다 크게 감소했고, 레파타 복용군은 평균적으로 LDL-C 수치를 40mg/dL 미만으로 감소시켰다. LDL-C 수치를 약 20mg/dL까지 감소시킨 경우에도, 심혈관질환에 따른 사망, 심근경색 및 뇌졸중 발생 위험이 크게 감소했다는 점에서 해당 연구는 심혈관질환 초고위험군에서 40mg/dL와 같은 낮은 목표치는 임상적으로 혜택이 있다는 주장을 뒷받침하는 근거를 제시할 것으로 보인다. ▲변수 많은 항혈소판 제제…적절한 DOAC 사용 지침은 수년간 경피적 대동맥 판막치환술(TAVI, TAVR)이 늘면서 해당 시술에 적합한 직접 작용 경구용 항응고제(DOAC) 찾기 연구도 본격화되고 있다. DOAC는 비판막성 심방세동 환자에서 비타민 K 길항제(VKA)를 대체해 왔지만 과연 TAVR 또는 TAVI를 받은 사람들에게도 처방에 이점이 있는지는 아직 확인되지 않았다. ATLANTIS 및 GALILEO 임상이 진행됐지만 확실한 결론에 이르지는 못했기 때문이다. ESC에서 새롭게 공개되는 ENVISAGE-TAVI AF 임상은 5일 내 TAVR을 받은 심방세동 환자 1400명을 대상으로 DOAC 또는 표준 항혈소판제제 요법을 각각 나눠 투약해 비교했다. 최대 3년간 사망 및 심근경색, 뇌졸중, 주요 출혈 이슈를 살폈다는 점에서 TAVR 이후 적절한 항혈소판 제제 처방 지침에 길잡이가 될 전망이다. 올해 ESC는 작년과 마찬가지로 버추얼스튜디오 형태로 구성, 진행된다. 한편 관상동맥 스텐트 시술을 받은 환자를 대상으로 한 이중항혈소판요법(DAPT)를 비교한 임상 MASTER DAPT도 공개된다. 해당 임상은 스텐트 시술 후 약 한달 동안 매우 짧은 기간의 DAPT를 시행하고 1년 동안 P2Y12 억제제 단독 사용 또는 총 12개월 동안 아스피린을 유지하면서 6~12개월 동안 P2Y12 억제제를 병용하는 요법을 비교한다. 기존 요법과 신규 요법을 함께 넣어 비교했다는 점에서 적절한 DAPT 요법에 대한 길잡이가 될 전망이다. ▲약제 만큼 비중 높아지는 이식형 기기들 원격 및 웨어러블 기술이 발전하면서 ESC에서도 약제에 준하는 만큼의 의료기기들의 임상적 효용을 밝힌 연구들을 전진 배치했다. 먼저 SMART-MI 임상은 부정맥 위험이 높은 환자에 대해 발작성 심방세동 감지용 이식형 심장리듬 모니터(Reveal LINQ)를 삽입후 추적한 연구로 이번 ESC에서 공개가 예정돼 있다. 임상은 최근 심근경색(MI)을 경험하고 LVEF 36~50%인 400명을 무작위로 할당해 기기를 삽입, 최대 18개월 동안 심각한 부정맥 사건 발생 및 사망률, 입원 또는 기타 임상 사건을 추적 관찰했다. 실제로 작년 영국 국립보건임상연구소(NICE)는 이식형 심장리듬 모니터인 Reveal LINQ를 사용하는 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 원인불명 뇌졸중 후 발생하는 심방세동 발견율이 5배 높다는 자료에 기반해 기기 사용을 긍정하는 권고안 초안을 발표한 바 있다. 이어 폐동맥 압력 센서를 가진 애보트의 CARDIOMEMS HF 시스템을 이식한 심부전 환자를 추적 관찰한 GUIDE-HF 연구도 공개된다. 연구는 총 3600명을 대상으로 기기 효과 입증 외에 HF 사건 발생률 및 사망 위험까지 포괄하고 있다.

메디칼타임즈=최선 기자 올해 5월 공개되는 당뇨병학회 진료지침 제7판에는 SGLT-2 억제제와 연속혈당측정 기기가 전진 배치될 전망이다. 최근 당뇨병 약제 SGLT-2 억제제의 심부전 증상 개선 및 신장 보호 효과가 확인되면서 심혈관 고위험 당뇨병 환자에 대한 주요 약제로 비중을 늘려가는 상황. 연속혈당측정 기기 및 인슐린 펌프 역시 당뇨병 관리에서의 효용이 지속 보고 되면서 학회도 이를 신규 항목으로 신설, 활용의 중요성을 강조하고 나섰다. 19일 대한당뇨병학회에 따르면 학회는 5월 예정된 춘계학술대회에서 '2021년 당뇨병 진료지침-제7판 개정판'을 공개할 예정이다. 이에 맞춰 학회는 19일 최종 권고안을 홈페이지에 한시적으로 선공개했다. 자료사진 개정된 진료지침의 특징은 근거를 입증한 최신 약제 및 기술, 운동 요법을 망라하고 있다. 먼저 학회는 제2형 당뇨병 성인의 약물요법 항목에서 SGLT-2 억제제에 무게감을 실어줬다. 다파글리플로진, 엠파글리플로진 등의 SGLT-2 억제제 성분은 최근 대규모 연구를 통해 심혈관계 보호 효과가 관찰된 바 있다. 미국심장학회도 올해 심부전 치료 지침을 업데이트하며 치료 약제로 SGLT-2 억제제 사용할 것을 권고했다. 당뇨병학회는 최신 연구를 반영해 "심부전을 동반한 경우 심혈관 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려한다"는 내용을 추가했다. 또 알부민뇨가 있거나 사구체여과율이 감소한 경우 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려한다고 제시했다. SGLT-2 억제제는 최근 공개된 DAPA-CKD 임상을 통해 신장약 가능성이 밝혀진 바 있다. 당뇨병성 신장질환 치료 항목에서도 SGLT-2가 주요 치료 약제로 제시됐다. 학회는 알부민뇨가 있거나 사구체여과율이 감소한 경우 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려하라고 덧붙였다. 한편 이상지질혈증 관리 방안으로 페노피브레이트, 오메가3 약제도 신규 제시됐다. 학회는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 관리 항목에서 "심한 고중성지방혈증(500mg/dL 초과)의 경우 페노피브레이트, 오메가3 약물 치료를 고려하고, 이상지질혈증약제 투여 시작 전과 4~12주 후 혈청 지질검사를 해 투약에 대한 반응 및 순응도를 평가하라"고 제시했다. 콜레스테롤 저감에 효과적인 스타틴과 달리 페노피브레이트는 특히 중성지방 감소에 효과를 보인다. 효용성 논란에 시달린 오메가3도 일일 4g 이상의 고용량 사용에서 효과를 보인다는 최신 연구가 추가된 바 있다. 유럽심장학회가 개인별 혈압 특성에 따라 유산소, 무산소 등의 운동을 구분해 권고하면서 당뇨병학회도 운동요법 세분화에 나섰다. 학회는 운동요법 항목에서 "저항운동은 금기가 없는 한 일주일에 2회 이상하고 유산소운동과 저항운동은 함께 하는 것이 좋다"는 내용을 제시했다. 이어 "나이, 신체능력, 동반질환 등에 따라 운동의 종류, 빈도, 시간, 강도를 개별화하고 가능하면 운동 전문가에게 운동 처방을 의뢰해야 한다"고 언급했다. 비알콜지방간 환자 증가 추세에 따라 해당 항목도 신설됐다. 학회는 모든 제2형 당뇨병 성인에게 비알콜지방간질환 평가를 권고했다. 비알콜지방간질환을 동반한 제2형당뇨병 성인은 비침습적인 간섬유화 검사법인 순간탄성측정법(Transient elastography)를 고려할 수 있으며, 지방간염 또는 진행된 간섬유화가 의심되면 다른 만성간질환을 배제하기 위해 간조직검사를 고려해야 한다. 학회는 치료 약제로 싸이아졸리딘다이온(TZD)를 제시했다. 학회는 "싸이아졸리딘다이온은 제2형 당뇨병 성인에게서 비알콜지방간질환의 1차 치료제로 사용할 수 있다"며 "GLP-1 수용체 작용제는 제2형 당뇨병 성인에게서 비알콜지방간질환치료제로 사용할 수 있다"고 권고했다. 다만 메트포르민, DPP-4 억제제, 비타민E, 스타틴, 어소데옥시콜산, 펜톡시필린은 비알콜지방간질환의 치료 목적으로 사용하지 말라고 규정했다. ▲최신 기술 전진 배치…연속혈당측정과 인슐린 펌프 활용해야 해외 학회를 중심으로 당뇨 관리를 위한 최신 기기 권고 움직임이 관찰되고 있다. 2019년 미국당뇨병학회는 연속 혈당 모니터링(Continuous Glucose Monitoring, CGM) 기기의 활용을 적극 권고했다. 실제 연구에서 CGM 기술만으로도 약 1%에 달하는 당화혈색소(HbA1c)의 감소를 나타낸 것으로 확인되면서 약제 외에 기기 활용도 당뇨병 관리 대안으로 부상한 것. 대한당뇨병학회도 CGM 기기 항목을 신설해 활용 방안을 제시했다. 학회는 모든 제1형 당뇨병 성인에게 혈당을 조절하고 저혈당 위험을 낮추기 위해 실시간 연속혈당측정 장치의 사용을 권장했다. 또 연 2회 이상 중증저혈당이 발생하거나 저혈당 무감지증이 있는 제1형 당뇨병 성인에서 연속혈당 측정을 하지 않는 경우에도 인슐린 펌프 사용이 권장된다. 다회 인슐린 주사로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 성인에게 전문적인 교육 체계를 통해 집중 교육을 선행하는 경우에 한해 인슐린 펌프를 고려할 수 있다. 이외 학회는 웨어러블을 이용한 측정 기기들이 대거 등장하고 있다는 점에서 정보통신의 활용 방안도 제시했다. 학회는 당뇨병 전단계에서 제2형 당뇨병의 예방 항목에서 "교정된 생활습관을 유지하기 위해 지속적으로 동기를 부여하고 교육, 정보통신기술 기반의 보조수단 활용 등 다양한 방법으로 모니터링한다"고 권고했다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 연구에서 SGLT-2i 계열 당뇨병 약제의 신장약 활용 가능성이 밝혀지면서 국내 진료 지침에도 영향을 미칠 전망이다. 국내 관련 학회는 당뇨병 환자에서 SGLT-2i 사용 및 이에 따른 신장 기능 개선에 대해 근거가 약하다고 판단했지만 최신 연구가 나온 만큼 이를 포함한 새 지침 개발 필요성이 대두되기 때문이다. 8일 의료계에 따르면 당뇨병학회는 9월 진행된 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)에서 나온 주요 연구들을 중심으로 문헌 리뷰 작업에 착수했다. 당뇨병학회 진료지침위원회 관계자는 "당뇨병 진료지침 개정은 내년 발표 예정으로 아직 지침 개발을 위한 문헌리뷰 중"이라며 "이와 관련 신장학회와 추가 공동발표와 개별 연구에 대한 발표 계획은 아직 없다"고 밝혔다. 앞서 5월 당뇨병학회와 신장학회가 공동으로 발표한 진료 지침 권고안은 2015년 1월 1일부터 2020년 3월 31일까지 발표된 문헌 중, 국내에서 처방 가능한 SGLT2i(dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, ertugliflozin)를 사용한 연구를 추려 신장 보호 효과 여부를 메타분석했다. 포시가는 DAPA-CKD 임상을 통해 신장약으로의 변신을 예고했다. 학회는 이득과 위해를 종합했을 때, SGLT2i는 위약에 비해 사구체 여과율 감소를 억제하는 이득이 있을 수 있으나 그 이득이 되는 대상군이 명확하지 않으며, 심각한 위해는 없으나 초반기 사구체 여과율 저하가 있을 수 있으므로 약제 사용 시 신장기능에 대한 모니터링과 주의가 필요하다고 결론내렸다. 또 이득과 위해의 균형에 있어서 불확실성이 존재하므로 사구체 여과율 감소 억제를 목적으로 모든 제2형 당뇨병 환자에게 SGLT2i 사용을 권고할 수는 없다는 것이 당시 학회의 판단. 권고 강도는 '약한 권고'(weak recommendation)로, 근거 수준 역시 약함(low)로 결정됐다. 국내 지침이 만들어진지 불과 4개월만에 ESC에서 발표된 DAPA-CKD 임상은 도화선이 됐다. SGLT-2i 성분 다파글리플로진이 신장약으로 활용될 가능성을 확인했기 때문이다. DAPA-CKD 임상은 21개국 386개 센터에서 18세 이상 4304명의 환자를 대상으로 ACE/ARB 표준 치료에 추가로 일일 1회 다파글리플로진 10mg 또는 위약을 투약했을 때의 신장 보호 효과를 관찰하도록 설계됐다. 결과를 보면 다파글리플로진은 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 만성 신장 질환 환자의 신부전, 심혈관 원인 또는 심부전 입원으로 인한 사망 및 모든 원인으로 인한 사망 위험을 줄였다. 1차 평가 변수에 대한 위험비(HR)는 0.61로 다파글리플로진 투약군에서 39% 가량 위험도가 감소했다는 뜻이다. 신장 기능 악화 또는 신부전으로 인한 사망의 HR은 0.56, 심부전 또는 심혈관 사망으로 인한 입원은 0.71, 모든 원인으로 인한 사망률 0.69로 신장약으로서의 효용성을 입증했다. 큰 폭의 효용성이 입증되면서 국내판 진료 지침도 개정이 불가피해졌다. 당뇨병학회 관계자는 "진료 지침이 만들어질 당시에는 한국인만을 대상으로 SGLT-2i의 신장 보호 효과에 대한 대규모 연구가 없었다"며 "이에 따라 보수적인 관점을 유지했다"고 밝혔다. 그는 "하지만 이번엔 DAPA-CKD가 새로 나온 만큼 내년 진료 지침 개정안에 이를 포함해야 할 것으로 보인다"며 "근거를 확실히 하기 위해 국내에서도 국민보험공단의 빅데이터를 활용해 SGLT-2i와 신장 보호 상관성을 분석하는 연구가 진행되고 있다"고 말했다. 그는 "진료 지침은 고정된 것이 아니라 새로운 근거 및 증거가 쌓일 때마다 이를 반영해 개선하는 작업을 거친다"며 "내년 공개를 목표로 학회 진료지침위원회의 근거 분석 및 개정 작업이 진행될 것이다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=메디칼타임즈 박상준 기자 : 메디칼타임즈가 한주간의 주요 이슈를 다루는 메타포커스 시간입니다. 심장학의 올림픽이라고 할 수 있는 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)가 8월 29일부터 9월 1일까지 4일간의 일정으로 개최됐습니다. 유럽심장학회는 미국심장학회와 양대산맥으로 심장학 기초부터 임상까지 방대한 내용이 발표되는 것으로 유명한데요, 매년 대규모 3상 연구와 비교임상을 발표해 전 세계 심장전문의들의 관심을 끌고 있습니다. 올해도 다양한 연구가 나온 것으로 알려졌는데 어떤 내용이 화제가 됐는지 대한심장학회 강석민 총무이사(세브란스병원 심장내과 교수)를 모시고 ESC 학술대회를 조명하는 시간을 가져보겠습니다. ▲이번 유럽심장학회가 열렸는데 어떤 부분을 흥미롭게 보셨는지 궁금합니다. 코로나 때문에 라인으로 보셨을것 같은데 올해는 주로 어떤 연구가 발표됐는지 알려주시면 좋을 것 같습니다. 강석민 이사 : 코로나19 사태로 이번 학술대회는 온라인으로 개최됐습니다. 주문자 요청(on-Demand)으로 볼 수 있는 3900여개의 e-포스터와 36개의 라이브 스트리밍 세션, 349개의 주제별 채널을 마련해 표제로 내세운 '디지털 경험(The Digital Experience)'에 걸맞는 학술대회를 개최했다고 생각합니다. 작년 ESC에서 발표된 DAPA-HF 연구 결과를 근거로 다파글리플로진 성분이 심부전 치료제로 적응증을 확대한 것과 마찬가지로, 올해는 엠파글리플로진의 심부전 치료 효과를 입증한 EMPEROR-Reduced가 발표돼 이목을 끌었습니다. 다파글리플로진의 신장약 활용 가능성을 모색하는 DAPA-CKD 연구도 주목할만합니다. ▲언급해주신대로 특히 당뇨약들의 연구가 많이 발표된 것 같습니다. 그중에서 엠파글리플로진(자디앙)의 심부전 효과 관찰 연구인 EMPEROR-Reduced 대표적이죠? 어떻게 보셨는지요? 강석민 이사 : EMPEROR-Reduced 임상은 당뇨병 유무와 상관없이 심부전 치료(좌심실 박출률 40% 이하)를 받고 있던 3730명의 환자들을 대상으로 매일 1회 엠파글리플로진 10mg을 투약해 효능을 위약과 비교한 연구입니다. 1차 복합 연구 종말점은 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원이었는데, DAPA-HF 와 매우 유사하게 약 25%를 감소 시켰고, 심부전으로 인한 첫 입원도 약 30% 정도로 매우 유사하게 감소시켰습니다. 단, 심혈관 사망으로만 봤을 경우에는 DAPA-HF 연구에 비해 매우 적게 감소되었고,(HR 0.82 vs HR 0.92) 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했습니다. 아마도 중간 추적 기간이 16개월로 상대적으로 짧은 연구이며, 대상 환자군의 임상적 양상이 좀 다른 것이 이유가 될 것 같습니다. 고위험군의 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 연구 결과와 DAPA-HF 연구 결과를 보면, 향후 심부전 환자의 치료 가이드 라인에 있어서 기존의 RAS blocker or ARNI, BB, MRA 와 더불어 우선적으로 고려해야 하는 약제로 자리 잡을 수 있을 것입니다. ▲사실 SGLT-2 억제제가 많은데 다파글리플로진, 얼투글리플로진에서 심부전 효과는 속속 확인되고 있는데, 이정도면 표준치료 가능성을 전망해도 되나요? 또 국내 처방 패턴의 변화 가능성을 어떻게 보시는지요? 강석민 이사 : 현재까지는 SGLT-2 억제제의 class effect(계열 효과) 라고 생각하고 있습니다. 현재 DAPA는 미국 FDA label에서 다음과 같이 권고되고 있습니다. 그러나, SGLT-2 억제제가 심부전 치료 가이드 라인에서 어디에 positioning 할 지에 대해서는 전문가들의 의견이 좀 더 수렴되어야 할 것입니다. 즉, SGLT-2 억제제가 기존의 심부전 치료 약제와의 어떤 조합이 심부전 환자들의 재입원률과 사망률 등을 현저히 줄일 수 있는지에 대한 연구가 필요합니다. ▲마침 엔트레스토와 RAS 차단제를 비교한 PARALLAX 연구도 발표됐어요, 이 연구의 의미와 결과를 어떻게 보셨는지 궁금합니다. 강석민 이사 : PARALLAX 연구 결과는 일종의 절반의 성공이라고 할 수 있습니다. HFpEF (EF 40% 이상) 환자 (총 2566명, 평균 72세)에서 1차 연구 종말점인 1) 12주의 NT-proBNP 수치는 통계적으로 유의하게 감소 시켰지만 2) 24주의 6 분 보행 거리는 통계적으로 유의하게 증가시키지 못했습니다. 심부전 환자에서 중요한 삶의 질에 관한 다른 2차 연구 종말점도 유의한 차이를 나타내지 못했습니다. 즉, PARAGON-HF 연구 결과와 유사한 결과를 나타낸 것입니다. 그나마, HFmrEF환자에서도 효과를 나타낼 수 있다는 증거를 보여준 데 의의가 있습니다. ▲PARALLAX 연구에서 엔트레스토는 심부전의 장기적 임상 결과를 예측하는 바이오 마커인 NT-proBo를 줄였지만 6분 보행거리 변화에서는 타 약물 대비 개선 효과가 뒤떨어졌습니다. 반면 사후 분석에서는 심부전 입원 위험이 타 그룹 대비 50% 가량 줄고 투약 24주 시점에서 현저히 낮은 신장 기능 감소를 나타냈습니다. 이것으로 엔트레스토의 새 효용이 발견됐다고 볼 수 있는지요? 강석민 이사 : 네, exploratory end points (탐색적 연구 종말점인) 인 eGFR의 변화와 심부전으로 인한 입원과 사망을 분석하였습니다. 심부전 환자에서 심혈관 사망은 신장기능 악화 및 심부전으로 인한 입원과 연관이 있기 때문에 비록 사후 분석 결과라도 추후 long-term 결과가 뒷받침 된다면 임상에서는 의미를 가질 수 있을 것입니다. 그러나 현재의 결과로서는 HFpEF 환자에서 엔트레스토를 사용하기에는 아직은 더 많은 연구 결과가 필요 할 것으로 생각됩니다. ▲교수님 SGLT-2 억제제들이 신장병 연구도 발표됐어요. 이번 학회에서 DAPA-CKD 연구의 새로운 분석도 나왔는데 어떻게 평가하시는지요? 강석민 이사 : 포시가가 당뇨병, 심부전 적응증에 이어 신장기능을 보호 할 수 있는 약으로 적응증을 받을 수 있는 근거가 되는 임상 연구입니다. 근래에 드물게 1차, 2차 모든 연구 종말점을 만족시킨 연구이고 이로 인해 조기 종료된 연구입니다. DAPA-CKD 연구는 21개국, 다기관, 무작위, 이중맹검 임상 3상 연구이며, 제2형 당뇨병 관계없이 ACEI 혹은 ARB를 복용 (97%) 하고 있는 만성신장환자(2-4 단계, eGFR 25-75 mL/min/1.73 m2) 4304명을 등록해 포시가 10mg을 위약과 비교·분석했습니다. 1차 연구 복합 종말점은 신장 기능이 50% 이상으로 지속해서 감소되는 사구체여과율(eGFR) 혹은, 말기신질환(ESKD) (투석, 신장이식, eGFR < 5 mL/min/1.73 m2) 발병, 심혈관 사망, 신장질환으로 인한 사망이었으며, 2.4년 추적기간동안 위약 투여군에 비해 39% 감소 시켰습니다. (P=0.000000028) 전체 환자의 2/3 정도가 당뇨병 환자였으며, 당뇨병 동반 유무와 관계없이 동일한 연구 결과를 나타내었습니다. 또한, 포시가는 제2형 당뇨병 병력 관계없이 만성신장질환 환자에서 2차 연구 복합 종말점인 1) 신장 사건(≥50% eGFR 감소, ESKD, 신장질환으로 인한 사망, 44% 감소), 2) 심혈관 사망 또는 심부전에 의한 입원 (29% 감소), 3) 전체 사망도(31% 감소) 통계적으로 유의하게 감소시켰습니다. 다만, 심혈관 사망만을 통계적으로 유의하게 감소시키지 못 했습니다. 심부전 환자들의 많은 수에서 만성 신장 질환을 동반하고 있고 이 경우에는 고위험군으로 분류되어 심혈관 사망률이 높은 환자군인데, 그동안 만성신장질환이 중증 진행성 질환으로 방지하기 위해 사용 가능한 치료제가 ACEI,ARB 등 제한적이어서 본 연구 결과는 임상적으로 큰 의미를 갖는다고 말할 수 있습니다. 또한, 포시가가 별 부작용 없이 well-tolerable 하였다는 결과는 만성 신장질환 환자에서는 좋은 소식일 것이다. 그러나 혈압감소, 단백뇨 감소, 사구체내압 감소, hyperfiltration 감소 등 과연 어떤 기전이 주요한 작용을 해서 이러한 놀랄만한 임상 결과를 나타 낼 수 있었는지에 대해서는 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각됩니다. ▲심혈관 위험성을 낮추는 효과 및 계열 효과에 대해서는 어떻게 생각하는지요? 강석민 이사 : 심부전을 전공하는 심장내과 의사로서 다양한 당뇨병 약제를 사용하고 있지만 최근 나온 SGLT-2 억제제 연구 결과는 놀랄만 합니다. 다만 EMPA-REG OUTCOME 임상은 심혈관 질환으로 인한 사망을 통계적으로 유의하게 20% 이상 감소시켰고, EMPEROR-Reduced에서는 심혈관 질환으로 인한 사망을 감소시키지 못해고, 이와 관련 DAPA-HF는 통계적으로 유의미한 결과를 냈습니다. 여러 상반된 연구 결과들이 나왔기 때문에 좀 더 장기간 연구를 통해서 다양한 심혈관에 대한 MACE 결과를 지켜봐야 하지 않을까 합니다. ▲효과가 좋으면 부작용도 크다는게 정설인데 각 SGLT-2 억제제 심장약와 신장약으로 썼을때 부작용 염례는 괜찮을까요? 성분마다 다른지도 궁금합니다. 강석민 이사 : 당연히 있을 것으로 봅니다. 이미 알려진 요로감염도 있지만 고령의 체격이 작고 체질량 지수가 낮은 심부전 환자들에 대해서는 어떨지 봐야 합니다. 우리나라 심부전 환자들은 상대적으로 해국 심부전 환자들 대비 체질량 지수가 적은 환자들이 절반 이상이다. 이런 분들, 특히 고령이면서 영양상태가 불량한 당뇨병, 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제를 썼을 때 볼륨 감소로 인한 혈압 감소, 신장 기능이 더 악화된다거나 어지럼증으로 인한 낙상 등 여러 부작용이 생길 수 있기 때문에 특정 환자군에 대해서는 좀 더 연구 및 주의가 필요할 것으로 보입니다. 아직까지는 SGLT-2 억제제의 효과는 class effect 라고 보고 있지만, DKA, amputation of toe, osteoporosis , genital infection 등의 부작용에 대해서는 각 약제의 성분에 따라 다를 수 있다고 봅니다. 다양한 사이드 이펙트는 각각 다르기 때문에 각 약제마다 임상 결과가 뒷받침돼야 한다고 생각합니다. ▲빅데이터 연구를 통해서 처방량과 리얼월드데이터가 축적되면 이런 부작용 문제도 해결될런지요? 강석민 이사 : 해결되기 보다는 과학적인 근거가 되는 데이터를 생산해 낼 것이라 봅니다. 빅데이터 등이 기존 임상 연구에 제한점을 보충하는 데이터를 제공할 수 있지만 그런 자료를 해석하는데는 주의를 기울여야 하지 않을까 합니다. ▲마지막으로 대한심장학회 총무의사로 활동하시고 계신대 학회 심장병 관련한 대국민 홍보도 열심히 하고 있는 것으로 압니다. 간단하게 올해 임상지침 개발, 각종 질병홍보활동 등 학회 활동 계획에 대해 알려주시면 좋을 것 같습니다. 강석민 이사 : 심장학회 총무이사로서 학회 일을 하면서 심혈관 질환에 대한 대국민 홍보가 매우 중요하다는 점을 알게 됐습니다. 심혈관 질환에 대한 교육 자료, 유튜브 자료를 제작하고 있습니다. 짧게 동영상으로 3~4분 정도로 심혈관 영상 자료를 제작해서 배포하고 있고, 대한심장학회 내에 진료지침 위원회에서도 다양한 질환에 대한 연관학회 진료지침을 받아서 감수하고 표준화하는 작업을 하고 있습니다. 최근에는 폐동맥고혈압에 대한 진료지침을 연관 학회들과 함께 제작하고 있습니다. 박상준 기자 : 네, 잘 들었습니다. 메디칼타임즈가 처음으로 강석민 교수님을 모시고 유럽심장학회 연구 내용을 다뤄봤는데요, 다처방약물인 만큼 일선 임상의들의 관심이 높을 것으로 예상됩니다. 특히 대규모 3상연구 결과는 연구에서 끝나는 것이 아니라 처방 패턴 및 임상 치료 가이드라인 변화에도 영향을 미치는 만큼 국내에서도 다양한 논의가 진행될 것으로 예상되는데 메디칼타임즈는 계속 관심을 갖고 취재하도록 하겠습니다. 감사합니다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병약으로 시작한 SGLT2 억제제 포시가(성분명 다파글리플로진)가 심부전에 이어 신장약까지 적응증 확대의 포문을 열었다. 반면 경피적관상동맥중재술(PCI) 수술 환자에 대한 트리메타지딘 사용은 예후에 아무런 효용을 나타내지 못해 임상 실패로 돌아갔다. 29일부터 진행된 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)에서 공개된 주요 연구 결과를 정리했다. ▲DAPA-CKD = 포시가의 변신은 무죄 DAPA-CKD 임상을 통해 다파글리플로진의 신장약 가능성이라는 효용이 밝혀졌다. DAPA-CKD 임상은 안정된 용량의 ACE/ARB 치료제를 투약받고 있는 만성 신장 질환자에서 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 다파글리플로진 성분이 위약 대비 신장에 더 효과적이라는 가설을 확인하기 위해 설계됐다. 1차 평가 변수는 사구체 여과율 eGFR의 지속적인 감소 또는 말기 신장 질환 발병으로 정의된 신장 기능 악화 또는 신장 질환, 심혈관 질환으로 인한 사망으로 설정됐다. 2차 평가 변수는 신장 기능 악화의 복합 평가로, ▲eGFR 50% 이상 지속 감소 ▲말기 신장 질환 발병 ▲신부전으로 인한 사망 ▲심부전 또는 심혈관 사망에 대한 입원 ▲모든 원인으로 인한 사망이다. 임상은 21개국 386개 센터에서 18세 이상 4304 명의 환자를 대상으로 ACE/ARB 표준 치료에 추가로 일일 1회 다파글리플로진 10mg 또는 위약을 투약했다. 4년의 중앙 추적 기간 동안 다파글리플로진에서 197건의 1차 평가 변수 사건이 있었고 위약에서 312건이 발생했다. 29일부터 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)가 개최됐다. 결과를 보면 다파글리플로진은 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 만성 신장 질환 환자의 신부전, 심혈관 원인 또는 심부전 입원으로 인한 사망 및 모든 원인으로 인한 사망 위험을 줄였다. 1차 평가 변수에 대한 위험비(HR)는 0.61였다. 다파글리플로진 투약군에서 39% 가량 위험도가 감소했다는 뜻이다. 이어 신장 기능 악화 또는 신부전으로 인한 사망의 HR은 0.56, 심부전 또는 심혈관 사망으로 인한 입원은 0.71, 모든 원인으로 인한 사망률 0.69로 나타났다. 위약군에서 부작용으로 인해 연구 약물을 중단한 비율은 5.7%, 심각한 부작용을 경험한 환자의 비율은 33.9%였다. 이러한 부작용 발생은 다파글리플로진 투약군과 비슷(5.5%, 29.5%)한 수준이었다. 당뇨병성 케톤산증은 다파글리플로진에 무작위 배정된 환자에서 보고 되지 않았으며 위약 그룹의 두 환자에서 발생했습니다. 제2형 당뇨병이 없는 환자에서는 당뇨병성 케톤산증이나 심한 저혈당증이 관찰되지 않았다. ▲PCI 수술 후 트리메타지딘 사용 = "효과 없어" ATPCI 임상 결과에 따르면 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 트리메타지딘 투약은 만성 또는 급성 관상 동맥 증후군 환자의 결과 개선에 효과를 보이지 않았다. 협심증은 심장으로의 혈류 감소로 인해 가슴 앞쪽이나 목, 턱, 어깨 또는 팔에 수축되는 통증이나 불편함을 의미한다. 급성관상동맥증후군(ACS) 및 만성관상동맥증후군(CCS) 중에 발생할 수 있다. PCI는 급성 환자의 예후를 개선하고 약물에 반응하지 않는 만성 환자의 증상을 완화할 수 있다. 이전 연구에서 협심증은 항 협심증 치료와 성공적인 PCI에도 불구하고 환자의 30%에서 재발하는 것으로 나타났다. ATPCI 임상은 PCI 수술 후 환자에서 항 협심증 약물의 예후적 이점에 대한 연구를 위해 계획됐다. ATPCI 임상은 PCI 이후 표준 요법에 추가된 트리메타 지딘의 영향을 조사했다. 혈관을 이완하고 확장해 혈류를 개선하는 일반적인 협심증 약물과 달리 트리메타지딘은 심장의 신진 대사를 개선하고 포도당 사용을 활성화해 심근 허혈을 예방한다. 임상은 PCI를 받은 6007명의 환자를 대상으로 트리메타지딘 또는 위약을 무작위 배정, 투약했다. 1차 유효성 평가 변수는 심장으로 인한 사망 심장 사건에 대한 입원, 또는 항 협심증 약물 또는 관상동맥 조영술의 추가, 전환 또는 용량 증가로 이어지는 재발성/지속성 협심증 여부였다. 5년의 추적 후 트리메타지딘 그룹 환자 700명(23.3%)과 위약 그룹 환자 714명(23.7%)에서 1차 유효성 평가 변수가 발생했다. 부작용 비율은 그룹간에 차이가 없었다. 트리메타지딘을 추가 투여해도 주요 사건 발생에서 통계적인 유의성을 확인할 수 없었다는 뜻이다. ▲엔트레스토 = 반쪽짜리 성공 박출량 보존 심부전(HFpEF) 환자에서의 엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)와 RAS 차단제를 비교한 PARALLAX 연구에서 사쿠비트릴/발사르탄은 반쪽짜리 성공을 거뒀다. 사쿠비트릴/발사르탄은 심부전의 장기적 임상 결과를 예측하는 바이오 마커인 NT-proBo를 줄였지만 타 약물군 대비 박출량 용량 개선 효과 등에서 개선 효과가 뒤떨어졌다. 굳이 기존 치료제를 두고 사쿠비트릴/발사르탄을 선택할 이유가 없다는 뜻이다. 포시가는 DAPA-CKD 임상을 통해 신장약으로의 변신을 예고했다. HFpEF 환자들의 질병과 사망률을 줄이기 위한 승인된 치료법은 현재 없다. 치료 권고사항은 주로 이뇨제를 사용한 증상 완화에 그치는데 일반적으로 ACE나 ARB, 또는 RAS 차단제를 사용한다. 이전 PARAGON-HF 임상은 사쿠비트릴/발사르탄이 HFpEF 환자에서 심부전 입원을 줄일 수 있다고 제안한 바 있다. PARALLAX 임상은 사쿠비트릴/발사르탄과 ACE 억제제나 ARB(발사르탄), 위약 등 개별화된 치료를 비교하는 방식으로 효과를 확인했다. 주요 목표점은 심장 마비의 심각성과 기능적 용량을 평가하기 위해 ▲투약 12주에서의 NT-proBNP 변화량 ▲투약 24주에서의 6분 보행 거리 변화로 측정됐다. 총 2572명의 HFpEF환자(평균 좌심실 박출률은 56%)들이 사쿠비트릴/발사르탄 또는 RAS 약물(RAS를 복용하지 않을 경우 에날라프릴/발사르탄/위약)으로 무작위 할당돼 투약을 받았다. 임상 결과 사쿠비트릴/발사르탄은 첫번째 주요 목표점을 충족했다. 투약 12주 후 사쿠비트릴/발사르탄으로 치료 받은 환자군은 타 약물군 대비 NT-proBo가 16.4% 더 많이 감소했다. 반면 두번째 주요 목표점은 충족하지 못했다. 투약 24주 후 6분간 걷는 거리는 기준선에 비해 두 그룹 모두에서 개선됐지만 오히려 타 약물군에서 개선 효과가 더 컸다. 평균 변화를 보면 사쿠비트릴/발사르탄은 9.7m였고 개별 치료 그룹에서는 12.2m로 나타났다. 평균 차이는 2.5m였다. 이 결과만 놓고 보면 굳이 사쿠비트릴/발사르탄을 선택할 이유는 없어보인다. 두 그룹 모두에서 삶의 질이 개선됐고 사쿠비트릴/발사르탄이 4주차에서는 앞섰지만 24주차에서는 그룹간 차이가 없었다. 전반적으로 심장 마비 증상을 제외하고, 두 그룹의 환자 중 유사한 비율로 심각한 이상 증상이 보고됐다. 입원이 필요하거나 필요하지 않은 심부전 악화 증상 등 심장 마비 증상이 일반적인 심각한 부작용이었으며, 이는 개별 치료 그룹에서 더 발생했다. 다만 사쿠비트릴/발사르탄에 대한 사후 분석(post hoc analysis)에서는 심부전 입원 위험이 타 그룹 대비 50% 가량 줄어들었다. 또 투약 24주 시점에서 현저히 낮은 신장 기능 감소를 나타냈다.

메디칼타임즈=최선 기자 7, 8일 부산 벡스코에서 개최된 제52회 대한고혈압학회 춘계국제학술대회에서는 당뇨병약제가 뜨거운 관심을 받았다. "당뇨약으로 개발됐지만 신장약이 되고 싶은 약이 아닌가 한다. 고혈압을 치료하는 많은 분들이 관심을 가지고 있다." 지난 7, 8일 부산 벡스코에서 개최된 제52회 대한고혈압학회 춘계국제학술대회에서는 새로 개발된 당뇨병약제가 뜨거운 관심을 받았다. 당뇨병약으로 개발된 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제가 신장과 심부전 치료 및 보호 효과를 나타내면서 이제는 진지하게 '고혈압 치료' 영역에서 해당 약제의 활용 가능성을 모색하게 된 것. 이러한 행보는 그만큼 간과할 수 없는 약물임을 반증한다. 고혈압학회는 GLP-1의 심혈관계 사망률을 줄이는 기전 및 SGLT-2와 혈압과의 관계 등 총 5개의 세션 강좌를 전진 배치하며 향후 활용 방안에 대해 모색했다. ▲단순한 혈당강하제 아니다…GLP-1과 심혈관계 상관성은? GLP-1의 심혈관 보호 효과는 다양한 연구에서 입증됐다. 리라글루타이드를 대상으로 한 LEADER 연구에선 주요심혈관사건(MACE)을 약 13% 낮췄고, 심혈관 사망은 22%, 모든 원인 사망은 15% 낮췄다. 만성신부전(CKD)으로의 진행은 22% 늦추는 효과를 보였다. 세마글루타이드를 대상으로 한 SUSTAIN-6 연구도 비슷한 효과가 관찰됐다. MACE는 26%, 비치명적 스트로크 발생은 39%, CKD 진행은 36% 낮아졌다. 두라글루타이드를 연구한 REWIND 연구에선 MACE가 12%, 비치명적 스트로크가 24%, CKD 진행률은 15% 낮아지는 효과를 보였다. 권혁상 가톨릭의대 교수는 이와 관련, 세계 학회들이 GLP-1에 대한 가이드라인을 어떻게 변경했는지 설명했다. 권 교수는 "세계 학회들은 GLP-1이 가진 신장 및 심혈관 보호 효과에 주목하기 시작했다"며 "이에 따라 2018년 미국당뇨병학회(ADA), 유럽당뇨병학회(EASD)는 ASCVD(동맥경화성심혈관질환) 환자에는 GLP-1을 사용하라고 권고했다"고 말했다. 이어 "심부전이나 만성신부전을 가진 경우 심부전 보호 효과가 있는 SGLT-2 약제를 사용하되, CKD 진행정도에 따라 GLP-1 추가 사용 여부를 결정할 수 있다"며 "이는 유럽심장학회(ESC) 권고 사항에서도 반영된다"고 설명했다. 유럽심장학회는 GLP-1 성분인 리라글루타이드, 세마글루타이드나 두라글루타이드를 제2형 당뇨와 심혈관계 질환을 보유했거나, 심혈관 위험이 높은 환자들을 치료하는데 사용할 것을 A 등급으로 권고했다. 권 교수는 "유럽심장학회는 제2형 당뇨병환자를 치료할 때 약제 선택의 주요 기준으로 심혈관 위험 요소를 제시했다"며 "ASCVD가 있거나 심혈관 고위험 환자를 심혈관 위험을 줄이기 위해 SGLT-2와 GLP-1으로 치료하라는 권고는 2019년 미국 심장병학회·심장학회 가이드라인으로도 이어진다"고 덧붙였다. 치료 권고 기준은 2020년 더욱 정교해진다. 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회 가이드라인은 ▲ASCVD를 가졌거나 ▲55세 이상이며 좌심실비대증 ▲관상동맥, 경동맥, 하지동맥협착증 50% 이상인 경우 GLP-1을 사용하거나, eGFR 수치가 적절하다면 SGLT-2 사용이 가능하다고 명시했다. 만일 심부전이 있는 경우라면 심부전 보호 효과가 입증된 SGLT-2의 사용이 우선된다. 권 교수는 "유럽심장학회는 2019년 가이드라인을 개정해 GLP-1을 심혈관 질환을 가진 제2형 당뇨병에게 메트포르민에 앞선 1차 치료 약제로 사용할 것을 권고했다"며 "메트포르민에 앞서 사용해야 하는지 여부는 ESC와 EASD/ADA의 의견이 다르기 때문에 흥미로운 관전 포인트"라고 설명했다. ▲당뇨병약제가 혈압도 낮춘다…기전은? 이희선 서울의대 교수는 GLP-1 약제의 혈압과의 상관성을, 유태현 연세의대 교수는 SGLT-2 억제제와 혈압과의 관계를 짚었다. 먼저 이희선 교수는 "GLP-1의 심혈관계 이점에 대해 다양한 연구가 진행되고 있다"며 "기전이 완벽히 밝혀지진 않았지만 심혈관 보호 효과가 심박출량 증가, 체중 감소와 연관성이 있어보인다"고 말했다. 그는 "사실 GLP-1은 혈당을 낮추는 당뇨병 약제 기능만 하는 것이 아닌 다양한 신체 장기에 영향(pleiotropic)을 미친다"며 "심장에서는 혈압을 낮추고 심박 수 증가, 심근육수축성 증가와 관련이 있다"고 강조했다. 이어 "심지어 뇌에도 영향을 끼쳐 식욕 억제와 포만감을 늘리고, 에너지 소비를 늘린다"며 "신장에서의 나트륨 배설 증가, 근육에서의 글리코겐 합성 증가 등 수많은 현상들이 복합적으로 작용해 심혈관계에 영향을 미치는 것으로 분석된다"고 설명했다. GLP-1 투약시 포만감이 올라가고 식욕이 억제하면 이는 체중 감소로 이어진다. 또 인슐린의 분비 증가, 글루카곤 감소 및 심장 활동이 좋아지고 인슐린 저항성의 감소, 지방간의 감소, 혈관 염증 감소 등의 작용이 연쇄 혹은 복합적으로 일어나면서 심혈관 보호 효과가 나타난다는 것이 학계가 제시한 잠재적인 기전이다. 특히 고혈압 환자중 당뇨로의 추가 유병률이 약 25%, 당뇨병환자 중에 고혈압 추가 유병률이 55.3%에 이른다는 점을 생각하면 당뇨와 고혈압은 증상 발현 및 악화에 비슷한 기전을 공유함을 알 수 있다. 이 교수는 "이미 GLP-1을 사용한 다양한 동물 실험에서 혈압 감소가 관찰됐다"며 "실제 인간을 대상으로한 ELIXA 임상에서는 수축기 혈압에서 0.8mmHg 감소가 나타났다"고 말했다. 그는 "LEADER 임상에서는 수축기 혈압은 1.2mmHg가 감소했지만 이완기 혈압은 0.6mmHg가 증가해 논란이 있었다"며 "하지만 다양한 연구들을 메타 분석해보면 수축기 혈압은 평균 2.22, 이완기는 0.47mmHg 감소하는 것으로 나타난다"고 설명했다. 게다가 SUSTAIN-6 임상에서는 용량에 따른 추가 혈압 감소 패턴이 관찰된 만큼 GLP-1 제제와 혈압은 관련성을 부인하기 힘들다는 게 그의 판단. 이 교수는 "SUSTAIN-6 임상에서 평균 수축기 혈압 135.6mmHg인 환자들에게 0.5mg의 세마글루타이드를 투약했을 때 1.3mmHg가 감소했다"며 "반면 1.0mg을 투약했을 때는 2.6mmHg가 감소해 용량 의존성 패턴이 나타난다"고 말했다. #i3#이어 "이런 현상은 두라글루타이드를 대상으로 한 연구에서도 비슷하게 나타났다"며 "혈압 감소 현상은 투약 2~3주 안에 빠르게 발현되는데 다른 항고혈압 약제와는 독립적으로 작용하는 것으로 보인다"고 덧붙였다. 유태현 연세의대 교수 역시 SGLT-2가 신체 내 다양한 기전이 복합적으로 작용해 혈압을 낮추는 것으로 제시했다. 유 교수는 "SGLT-2는 다양한 기전을 통해 혈압을 낮추는 것으로 추론된다"며 "체중이 감소하고 나트륨 배출량이 증가, 삼투성 이뇨 작용의 증가, 동맥경직의 감소가 전반적으로 작용해 혈압 및 심부전 감소로 이어지는 것으로 분석된다"고 말했다. 그는 "이미 2016년부터 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진과 같은 SGLT-2 억제제 성분이 제2형 당뇨병 환자에서 혈압 감소에 기여한다는 연구가 나왔다"며 "다파글리플로진을 대상으로 한 2020년 연구에서는 SGLT-2 억제제가 혈관 내피세포 손상 감소에도 작용할 수 있음을 보여준다"고 복합 작용 기전 효과를 설명했다. 정미향 한림의대 교수는 지질효과에 대해 첨언했다. 그는 "GLP-1이 지질 프로파일을 향상시킨다"며 "DPP-4 억제제는 각 성분마다 중성지방을 증가시키거나 감소시키는 등 일관되지 않은 결과를 보여주는 반면 GLP-1은 다양한 성분들 모두 중성지방 감소 효과를 보인다"고 말했다. 그는 "LDL-C 콜레스테롤 수치 변화에 있어서도 DPP-4 억제제와 달리 GLP-1은 일관된 감소 효과를 보인다"며 "심혈관 질환이 낮은 HDL 콜레스테롤 수치, 높은 중성지방, 인슐린 저항, 고혈압, 내장비만의 복합 작용의 의해 발생하는데 GLP-1은 이런 부분에 다양하게 작용, 심혈관 위험을 낮춘다"고 덧붙였다. ▲GLP-1의 신장약 가능성 충분…한계는 '주사 제형' 가능성에도 불구하고 GLP-1은 한계도 분명하다는 게 전문가들의 언급이다. 무엇보다 의료기관을 방문해 맞아야 하는 주사 제형이라는 점이 처방 및 투약에 걸림돌로 작용하고 잇다. GLP-1이 신장약이 될 수 있냐는 질문에 정미향 한림의대 교수는 가능성 만큼 한계도 뚜렷하다고 진단했다. 정 교수는 "주사제이지만 의료진의 입장에서는 만족도가 높은 약물"이라며 "경구약으로 혈당조절이 안 되는 환자, 식후 혈당 조절이 안 되는 때 쓸 수 있고 워낙 심혈관 효과가 좋아서 CV 리스크 위험 요인이 있는 환자에게도 쓸 수 있다"고 말했다. 그는 "반면 CV 혜택에도 불구하고 장벽은 있다"며 "매일 맞아야 하는 주사라는 게 가장 큰 한계"라고 지적했다. 그는 "리라글루타이드의 경우 1주일에 한번 맞으면 되니까 그나마 선호도가 높다"며 "이런 약제의 경우 신장약이 될 순 있겠지만 주사제라는 한계는 역시 제한점으로 남는다"고 덧붙였다. 좌장을 맡은 현민수 순천향의대 교수는 "GLP-1은 당뇨약으로 개발됐지만 신장약이 되고 싶어 한다"며 "고혈압학회에서 특별 세션을 마련할 정도로 이미 고혈압을 치료하는 많은 분들이 이 약제에 대해 주목하고 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 지난 5월 심부전에 추가 적응증(미국FDA)을 확대한 SGLT2 억제제 계열 제2형 당뇨병약 '포시가'가 만성신장질환을 적응증으로 한 3상임상 결과를 내놨다. 분석 결과, 신장기능의 악화나 사구체여과율 저하 등의 사망 사건 등을 유의하게 줄이는 주요 평가지표를 모두 달성한 것으로 나타났다. 아스트라제네카는 제2형 당뇨병 동반여부에 상관없이 만성신장질환(CKD) 환자를 대상으로 한 포시가(다파글리플로진)의 'DAPA-CKD 연구' 결과를 28일 현지시간 발표했다. 무엇보다, 해당 환자군의 사망 위험을 비롯한 신장기능 악화를 개선시키는 치료제의 혜택을 확인했다는게 관전 포인트다. 특히 일차 평가지표였던 신장기능 또는 사구체여과율(eGFR)이 50% 이상 지속적으로 감소한 경우 및 말기신장질환(ESKD) 발생시점, 심혈관 또는 신장 사망 등의 복합 지표를 모두 통계적으로 유의하게 개선시킨 것으로 분석됐다. 더불어 이차 평가지표였던 제2형 당뇨병 동반여부에 상관없이 해당 환자군을 대상으로 모든 원인에 기인한 사망 위험을 줄이면서, 계열약 처음으로 만성신장질환 개선효과를 검증한 옵션으로 주목된다. 책임연구자인 흐로닝언 메디칼센터 데이비드 휠러(David Wheeler) 교수는 "만성신장질환에 새로운 치료 옵션에 대한 니즈는 상당한 상황이라, DAPA-CKD 연구 결과에 기대감이 컸다"면서 "이번 결과를 통해 다파글리플로진이 해당 환자군 치료에 전환점을 만들 것"이라고 평가했다. 안전성 프로파일과 관련해서는 앞선 데이터들과 일관된 결과를 보고했다. 회사측에 따르면, DAPA-CKD 연구의 세부 데이터는 오는 국제 학술대회에서 발표될 예정이다. 한편 만성신장질환은 진행성 질환으로 전 세계 7억명에 이르는 환자들이 분포하는 것으로 조사된다. 현재 해당 환자군에 사용이 가능한 치료제는 제한된 상황이지만, 만성신장질환이 심부전 등의 심혈관 사건 발생을 늘리고 조기 사망에도 영향을 미친다는 점에서 신규 치료 옵션의 진입이 필요한 상황이다. 포시가는 심박출률이 감소한 심부전(HFrEF) 환자를 대상으로 심혈관 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험(hHF)을 줄이면서 지난 5월에는 미국FDA로부터 제2형 당뇨병 동반여부에 상관없이 추가 적응증을 획득했다. 현재 유럽EMA 등은 시판허가 검토를 진행 중인 상황이다.

메디칼타임즈=최선 기자 심부전으로 인한 입원 또는 사망이 유의하게 증가해 2012년 임상이 조기 종료된 신장 치료제 메칠 바독솔론 성분의 새로운 가능성이 재기되고 있다. 사후 분석을 통해 심부전 입원 이력 환자가 등록되는 등 위험 요인이 밝혀져, 이런 위험 요소를 제거한 최근 임상에서 '신장 치료제'로서의 가능성이 속속 밝혀지고 있기 때문이다. 23일 대한신장학회는 서울드래곤시티에서 국제학술대회(KSN 2019)를 개최하고 신장병과 관련된 연구와 최신 연구와 신약 개발 동향을 공유했다. 이날 세션에는 체내 미생물을 활용한 신장 치료부터 유전자를 통한 당뇨병성 신경병증 치료, 항산화와 항염 효과로 사구체여과율을 개선하는 메칠 바독솔론 성분까지 다양한 후보물질이 소개됐다. 일본의 쿄와하코기린 야마와키 겐고는 신장을 위한 항산화 및 항염증제로서의 메칠 바독솔론의 기전 및 임상 결과를 소개했다. 바독솔론은 심부전으로 인한 입원 또는 사망이 유의하게 증가해 2012년 임상이 조기 종료됐지만 사후 분석을 통해 심부전 입원 이력 환자가 등록되는 등 임상 설계의 오류가 지적된 바 있다. 이런 위험 요소를 제거한 최근 임상에서 '신장 치료제'로서의 가능성이 속속 밝혀지고 있다. 겐고는 "만성신장질환으로의 진행에 있어 상세한 메커니즘은 완전하지 않지만 염증과 산화가 중요한 역할을 하는 것으로 이해되고 있다"며 "이에 신장 질환을 치료하기 위해 항산화 제제의 여러 임상이 진행되고 있다"고 밝혔다. 그는 "유전자 변형 동물을 이용한 Nrf2 인자와 신장 질환의 연관성에 대한 많은 보고서가 있다"며 "바독솔론 성분은 Nrf2 활성화제로 설치류 모델에서 신장 손상을 감소시켜 신장 질환의 치료 가능성을 나타낸다"고 덧붙였다. Nrf2는 체내 항산화 작용에 관여한다. Nrf2 활성화는 세포내의 항산화인자의 증가 및 염증의 신호경로를 억제해 만성신장질환의 진행을 억제하는 것으로 알려졌다. 실제로 바독솔론 2상 임상 연구(BEAM 연구)를 보면 당뇨병성 신장 질환 (DKD) 환자 227 명이 52 주간의 투여를 통해 eGFR의 증가가 관찰되고 지속됐다(eGFR, mean±SD [ mL/min/1.73m²] = 5.8±1.8 [25mg], 10.5±1.8[75mg] 및 9.3±1.9[150mg]). 겐고는 "2185명의 DKD 환자를 등록한 후속 임상 3상이 조기에 종료되었지만, 사후 분석을 통해 심부전 입원 이력 환자가 등록되는 등 위험 요인을 밝혀냈다"며 위험 요인을 가진 환자를 제외한 최근 동향을 소개했다. 그는 "혈액으로부터 이눌린을 제거하는 콩팥의 효율을 살피는 TSUBAKI 연구에서 바독솔론은 신장 기능 개선 효과를 나타냈다"며 "플라시보 그룹에서 GFR는 −0.69 mL/min/1.73m²였지만 바독솔론에서는 +5.95 mL/min/1.73m²를 나타냈다"고 강조했다. 이어 "이러한 결과를 바탕으로 현재 일본에서 3상(AYAME 연구)이 시작됐고 알포트 증후군에 대한 2/3상(CARDINAL 연구)이 전세계적으로 진행돼 왔다"며 "상염색체 우성 다낭성 신종과 같은 희귀 신장질환에 대한 또 다른 2상(PHOENIX 연구)가 미국에서 완료됐다"고 설명했다. 신장 치료제의 미래는? "미생물로 치료한다" 한편 장내 미생물이 인체와 상호작용을 통해 면역계와 신경계뿐 아니라 다양한 질환 발생에 영향을 미친다는 사실이 밝혀지면서 미생물의 활용 가능성이 확대되고 있다. 특히 미생물의 대사물이 혈관을 통해 순환하며 신장의 면역 대사를 조절한다는 기능이 확인되면서 신장 질환 치료제로의 가능성이 부각되고 있다. 고광표 고바이오랩 대표는 미생물 치료를 통한 신장 질환 조절 가능성을 발표했다. 고 대표는 "장내 미생물은 인간 생리를 유지하는 데 중요한 역할을한다"며 "최근의 여러 연구에 따르면 소화관의 미생물총은 뇌와 장, 간과 같은 기관에도 면역 반응을 조절해 영향을 미칠 수 있음을 보여준다"고 밝혔다. 그는 "장내 마이크로바이옴과 신장 사이의 관련성에 대한 몇 가지 연구가 있지만 마이크로바이옴의 효과와 근본적인 메커니즘이 아직 확실치는 않다"며 "다만 소화관 미생물에 의해 생성된 대사 산물이 혈관을 통해 순환하며 신장에서 면역 대사를 조절할 수 있다"고 설명했다. 마이크로바이옴(Microbiome)은 인체에 서식하는 미생물과 생태계를 합친 말이다. 마이크로바이옴은 인체 세포 수보다 두 배 이상 많고 유전자 수는 100배 이상 많아 유익균과 유해균이 신체 및 질병의 발병, 치료에 작용하는 기전에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 고 대표는 "예를 들어 내장의 미생물총은 TMA(트리메틸아민), 인돌 및 p-크레졸을 TMAO(트리메틸아민 N-옥사이드), 인돌 설페이트, p-크레실 설페이트로 전환시킬 수 있다"며 "이 미생물 유래 대사 물질은 신장 염증 반응을 유발할 수 있으며 신장 독소로 작용할 수 있다"고 강조했다. 요독소 중 하나인 인돌 설페이트와 그 전단계인 인돌 등은 체내 축적시 신부전 상태를 초래한다. 미생물총이 신장 염증 물질의 생산 및 전환에 관여한다는 점에서 신장 염증에 밀접한 관련성을 가진다고 해석할 수 있다. 고 대표는 "미생물의 대사 산물이 장 면역 세포, 특히 Th17 반응을 조절할 수 있다"며 "대사 산물에 의해 활성화 된 면역 세포는 신장에 모여 염증에 관여해 신병증으로 이어진다"고 설명했다. 그는 "따라서 미생물 치료제는 신장 건강을 개선하기 위한 새로운 약물로서 잠재적으로 사용될 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=손의식 기자 만성신부전증 환자의 증가세가 가파르다. 만성신부전증 건강보험 진료인원은 2009년 9만여명에서 2013년 15만여명으로 연평균 13.6%라는 상승곡선을 그리고 있다. 만성신부전증 환자들의 가장 큰 고통 중 하나는 바로 투석이다. 신장내과 전문의들에 따르면 투석은 '삶의 질'(Quality of life. QOL)을 상당히 낮추는 치료다. 이런 이유로 투석은 환자와 의사 모두에게 고통이고 고민이다. 따라서 만성신부전증 환자에게 투석을 지연시킨다는 것은 '삶의 질'의 상당한 개선을 의미한다. 구형흡착탄이 주목받는 이유가 바로 여기에 있다. 대원제약의 '레나메진'이 대표적 구형흡착탄이다. 구형흡착탄은 신장을 악화시키는 요독물질을 선택적으로 흡수, 배출함으로써 요독증을 개선하고 궁극적으로 투석 지연이라는 효과를 기대할 수 있다. 특히 대원제약은 그동안 일본에서만 생산되던 구형흡착탄을 자체 기술로 개발해 아시아 시장에서 주목받고 있다. 메디칼타임즈는 대원제약 홍승아 PM을 만나 '레나메진'의 효과와 의미에 대해 자세히 들어봤다. 홍승아 PM 국내 시장 규모를 볼 때 아직까지 구형흡착탄에 인식이 폭 넓지 않은 것 같다. 대원제약의 구형흡착탄 '레나메진'은 어떤 약인가. 레나메진의 성분은 구형흡착탄이다. 레나메진이나 크레메진과 같은 구형흡착탄은 분자량에 따라 요독물질만 선택적으로 흡착하는 역할을 한다. 이로 인해 궁극적으로 투석지연의 효과를 기대할 수 있는 것이다. 만성신부전증 환자들의 가장 큰 고통은 신장 투석이다. 따라서 투석 지연은 이들 환자들의 가장 큰 바람 중 하나다. 요독물질만 선택적으로 흡착한다는 것이 투석지연과 어떤 관계가 있나. 레나메진의 효능 효과는 만성신부전증 환자의 요독증 개선 및 투석 지연이다. 다만 구형흡착탄이 직접적으로 투석을 지연시키는 것은 아니다. 요독물질을 흡착해 요독증을 개선시킴으로써 결론적으로 신장이 더 이상 망가지는 것을 막고 투석을 지연시키는 효과를 기대할 수 있다. 직접적인 투석 지연 효과는 없지만 요독물질 흡착을 통해 요독증을 개선할 수 있기 때문에 CKD 초기부터 꾸준히 복용한다면 투석 지연에 이를 수 있다는 것이다. 대원제약은 구형흡착탄 원료 국산화에 성공했다. 낮은 인식과 작은 시장규모에도 불구하고 대원제약이 구형흡착탄 원료 개발에 나선 배경과 의미는 무엇인가. 대원제약이 구형흡착탄을 개발하게 된 첫번째 계기는 시장성이다. 2010년 네프롤로지(Nephrology)에 따르면 한국의 CKD 유병률은 13.7%다. 중국은 13%, 유럽은 10.2% 정도다. 한국은 평균 이상의 CKD 유병률을 보이고 있을 뿐 아니라 투석 환자도 20년간 20배가 증가했다. 2014년 한국신장협회 자료에 따르면 8만명 정도가 투석, 이식 등 신대체요법을 시행하고 있다. 또한 심평원에 따르면 CKD는 매년 진료비가 꾸준히 증가하고 있으며 전체 질환 중 진료비가 고혈압에 이어 2위를 차지하고 있다. 그만큼 시장도 크다고 판단해 힘겹게 개발에 착수하게 됐다. 구형흡착탄 개발에서 가장 어려웠던 점은 특허 부분이다. 일본 쿠레하(Kureha)사의 특허가 가장 크게 작용했다. 쿠레하사가 갖고 있던 특허 중에서 원료의 제법에 대한 특허를 무효화 시켰다. 나머지 특허를 피해 효과를 낼 수 있는 범위 내에서 개발하게 됐다. 그렇게 시장을 파악하고 8년간의 연구끝에 개발했다. 대원제약이 레나메진을 개발함에 있어 의료진의 니즈도 작용했나. 구형흡착탄이 한국에 들어온지 10년이 됐다. 그동안 많은 환자를 찾았고 의사들과도 라포를 형성했다고 본다. 그러나 약에 대한 효과도 중요하지만 환자들의 크레임도 함께 존재했던 것으로 알고 있다. 복용편의성에 대한 환자의 니즈가 있었고 처방하는 의사들도 그 부분에 대한 개선이 있으면 좋겠다는 생각을 갖고 있었다. 대원제약이 이 점에 착안해 캡슐 형태의 구형흡착탄을 개발하고 추가로 파우치 포장까지 개발하게 된 것이다. 그래서 레나메진은 복용편의성을 어떻게 개선했나. 기존 구형흡탄은 요독물질을 흡착해 투석을 지연시키는 효과가 분명히 있다. 그러나 세립 형태라 환자들이 복용에 불편함을 많이 느꼈고 의사들조차 구형흡착탄을 모르는 이들이 많았다. 이런 이유로 CKD 환자가 많음에도 불구하고 그들에 대한 구형흡착탄 처방이 많이 이뤄지지 않는 실정이었다. 그래서 대원제약은 그런 부분을 위해 시장 파악 후 기존 세립 제형의 구형흡착탄부터 자체 기술력으로 개발했고 이어 환자들이 먹기 편하도록 캡슐 제형으로 개발했다. 특히 휴대 편의성도 함께 고려했다. 구형흡착탄은 다른 약들과 동시에 복용을 할 수 없다. 다른 약 복용 후 30분에서 1시간 정도 시간을 두고 복용을 해야 하기 때문에 그 부분을 개선하기 위해 휴대가 편리한 파우치 포장으로 개발한 점도 환자를 배려한 측면이라 할 수 있다. 복용편의성 외에 레나메진이 가지고 있는 차별점이라면. 구형흡착탄은 인돌를 흡착하는 효과를 나타낸다. 레나메진은 열경화성 수지를 사용해 압축 강도가 강하다. 압축강도가 강하다는 것은 표면이 매끈하고 잘 부서지지 않는다는 의미다. 구형흡착탄의 특성은 미세세공을 통해 요독물질을 흡착하는 것인데 미세세공이 많을수록 요독소를 잘 흡착할 수 있다. 레나메진은 강도가 높아서 잘 부스러지지 않아 원래의 형태가 변하지 않는 장점이 있다. 즉, 미세세공이 유지돼 원래 구형흡착탄의 역할인 요독소 흡착력을 유지할 수 있다. 무엇보다 의료진과 환자의 만족도가 중요할 듯 싶다. 의료진에 따르면 캡슐 제형의 구형흡착탄을 복용하는 환자들의 만족도는 상당히 높다. 특히 틀니가 있는 환자에게 캡슐 형태의 구형흡착탄이 매우 좋다는 평가가 많다. 세립의 경우 복용과정에서 틀니에 약 성분이 남게 될 수 있는데 캡슐로 복용하다보니 그런 고민으로부터 자유로워졌다는 것이다. 포장에 대한 평가도 좋다. 파우치 형태로 돼 있다보니 복약지도가 수월하다는 것이다. 따로 복용법을 설명할 필요없이 식사 후 다른 약을 복용 후 30분 정도 있다가 파우치를 개봉해 복용하도록 하기 때문에 환자에게 편리할 뿐 아니라 복약지도가 수월하다는 의사들이 있다. 레나메진은 캡슐 제형이라는 장점이 있지만 세립 제형에 비해 복용해야 하는 약의 개수가 늘었다. 이를 불편해하는 환자들도 있을 것 같다. 캡슐 제형으로 나오면서 복용해야 하는 약의 개수는 증가한 것이 사실이다. 중요한 것은 고혈압약이나 당뇨약과 같이 복용하지 않는다는 점이다. 다른 약과 동시에 복용해야 한다면 약의 개수가 큰 부담이 될 수 있다. 그러나 동시에 복용하는 약이 아니기 때문에 외부활동을 하거나 집에서도 다른 활동을 하다가 이 약을 복용해야 하는 환자가 오브라이트를 찾아서 싸서 먹는 것 보다는 파우치를 열어 먹는 것이 환자의 부담이 줄어들 수 있지 않을까 생각한다. 참고로 2014년 Annals of Family Medicine에 의하면 캡슐의 경우 고개를 숙이고 복용하면 더 잘 넘어간다는 논문이 발표됐다. 대원제약은 그 논문의 내용을 복약지도서로 만들어서 안내하고 있다. 결론적으로 캡슐이 많아지긴 했지만 극복할 수 있는 다양한 방법을 준비, 제공하고 있으며 실제로 의사들도 많이 활용하고 있다. 현재 국내 구형흡착탄 시장 규모는 일본의 10분의 1 정도에 불과하다. 앞으로 국내 시장을 어떻게 전망하나. 현재 국내 구형흡착탄 복용환자는 2만명 정도로 추정된다. 그런데 2014년 심평원 통계에 따르면 국내 만성신부전증 건강보험 진료환자는 15만명으로 집계됐다. 치료받지 않은 환자까지 생각하면 320만명 정도가 잠정적으로 CKD를 갖고 있을 것으로 추산되고 있다. 그 환자들이 구형흡착탄과 투석지연에 대한 효과를 인식하고 많은 의료진이 처방을 하게 되면 시장은 상당히 커질 것으로 전망한다. 특히 구형흡착탄의 건강보험 급여기준 확대를 위한 목소리들도 커지고 있다. 현재 크레아티닌 수치가 2~5mg/dl 사이의 환자들만 보험을 적용 받는다. 관련 학회에서 이 기준을 확대하기 위해 많은 노력을 기울이고 있고 제약사들도 힘을 보태고 있다. 이런 노력에 힘입어 급여기준이 확대돼 초기 환자들도 구형흡착탄을 건강보험으로 처방받아 요독증 개선과 투석지연 혜택을 볼 수 있게 되면 시장은 더욱 커질 것이다. 구형흡착탄 시장 성장에 있어 의료진의 인식 확대가 앞으로의 중요한 과제일 듯 싶다. 대원제약은 지난해 신장질환을 위한 사업부를 출범시켜 신장약 개발에 많은 힘을 기울이고 있다. 아직까지 구형흡착탄을 통해 투석지연에 대한 의료진의 인식을 더욱 제고해야 할 필요는 있다. 대원제약은 학회활동을 통해 의사들에게 레나메진 알리면서 투석지연 효과를 적극 홍보할 생각이다. 특히 학술활동을 통해 의사 뿐 아니라 환자들의 관심도 함께 높일 계획이다.

메디칼타임즈=윤현세 기자생명공학 회사인 젠자임(Genzyme)사가 차세대 신장약 ‘렌벨라(Renvela)’의 판매를 착수했다고 발표했다. 렌벨라는 지난 10월 FDA로부터 신약 승인을 받았었다. 이는 1988년에 승인 받은 신장약 ‘레나겔(Renagel)’을 대체할 것으로 예상된다. 렌벨라는 신장투석 환자의 고인산혈증 치료제로 승인되었다. 고인산혈증은 투석환자에게는 흔한 증상으로 심혈관계와 관련된 사망 위험을 높인다. 젠자임은 렌벨라의 유럽승인과 미국내에서 비투석환자를 위한 치료제로 승인을 받기 위한 노력을 계속 중이라고 말했다.