대표적 다빈도 처방약물인 'ARB 계열 고혈압' 치료제에서 자살 위험도가 증가한다는 문제가 처음으로 도마에 올랐다.

현재 ARB 계열 약물은 고혈압을 비롯한 심부전, 만성 신장질환, 당뇨병 등이 동반된 환자에서도 광범위하게 처방되는 상황이지만, 항고혈압 약물 가운데 'ACE 억제제' 계열약보다 자살로 인한 사망 위험도가 63% 높게 나타났다는 것이 핵심이었다.

다만, 이번 분석 결과가 처음으로 진행된 역학조사 결과로 심장전문가들은 "계열약들에서 어떠한 자살 이슈도 명백하게 밝혀진 것이 없다"는데, 확대해석은 자제해야 한다는 반대 입장을 분명히 했다.

캐나다 온타리오 보건청(Ontario Ministry of Health)과 임상평가연구소의 지원을 받은 역학조사 연구는 국제학술지인 JAMA 10월16일자 온라인판에 게재됐다(doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.13304).

무엇보다 이번 연구 결과, ARB 계열 약물을 복용한 환자에서 ACE 억제제 계열약 대비 자살로 인한 사망 위험비가 1.63으로 63% 높게 나왔다는 것이 관전 포인트였다.

주저자인 캐나다 성미카엘병원 무하마드 맘다니(Muhammad Mamdani) 교수는 논문을 통해 "ARB 계열 약물에는 자살 위험이 증가한다는 의문점을 제기한 일부 연구들이 나오기는 했다. 그런데 당시 연구들은 이들 계열 약물과 자살 사이의 연관성을 파악하기에는 임상환자 규모가 작았기 때문에 분명한 제한점을 가지고 있다"고 설명했다.

그러면서 "약물 작용기전상 ARB 계열이 ACE 억제제 계열약에 비해 뇌에서 '안제오텐신II' 수치를 증가시킬 수 있고, 유전적 다형성(genetic polymorphism)을 가진 환자의 경우 이러한 수치 증가가 신경정신과적인 기분장애에도 어느정도 영향을 주고 받을 수 있다는 게 연구의 출발점"이라고 배경을 밝혔다.

라미프릴, 발사르탄 등 ARB-ACE 계열약 처방, 자살 위험도 다르게 나왔다?

이번 연구는, 66세 이상 연령의 노년층을 대상으로 ARB 계열과 ACE 억제제 계열 고혈압약을 복용한 경험이 있는 환자들에서 자살 위험도와의 연관성을 저울질하는데 초점이 잡혔다.

관건은 연구에 포함된 약물들이었다. ACE 억제제 계열로는 '라미프릴(38.8%)' '에날라프릴(15.0%)'이, ARB 계열 약물로는 '발사르탄(16.7%)' '텔미살탄(16.7%)' '칸데살탄(16.7%)'이 가장 많이 처방됐다.

1995년부터 2015년까지 환자 약물 처방 정보 등 의무기록을 분석한 인구기반 분석 연구에는, 입원 및 외래 환자 정보를 비롯한 고혈압과 당뇨병의 유병률, 자살 등을 포함한 사망 정보가 모두 포함됐다.

여기서, 주요 분석 대상은 해당 계열 고혈압 약제를 처방받고 100일 이내 자살한 환자들이었다. 이들은 연령 및 성별, 고혈압과 당뇨병 진단시기에 따라 4개 대조군을 설정했다. 두 개 약물을 병용한 환자의 경우엔 분석에서 제외시켰다.

18년에 걸친 임상 분석기간 총 964명의 관련 증례 환자(자살 환자군)와 3856명의 환자가 대조군으로 잡혔다. 이들의 80%가 남성이었으며 연령은 76세(중간값)이었다.

주요 결과를 보면, 증례 환자군은 ARB 계열 약물에 노출 경험을 가진 경우가 26%, ACE 억제제 복용 경험군이 18.4%로 유의한 차이를 보였다. 특히 연구에 취지였던 자살 위험도는 ARB 계열 약물에서 위험비가 1.63으로 보다 높게 나온 것이었다.

더불어 과거 의도적인 자해(deliberate self-harm) 경험을 가진 인원을 제외한 분석에서도, ARB 계열 약물에 위험비는 1.60으로 일관되게 높게 확인됐다.

세부 결과에 따르면 자살로 인한 사망한 환자군에서는 동반질환과 항정신병약물을 복용 중인 경우가 더 많았다. 대조군 대비 알코올 중독이나 불안 및 수면장애, 정신병증, 불안 관련 기분장애, 기분이 너무 좋거나 우울한 것을 주증상으로 하는 정신장애인 정동장애(affective disorder)를 흔하게 가지고 있었기 때문이다.

이외 ARB 계열 고혈압약을 복용 중인 환자에서는 대조군 대비 항우울제를 비롯한 기분 안정제, 벤조디아제핀 등을 복용하는 경우가 많았다.

연구팀은 논문을 통해 "이번 결과 66세 이상 노년층에서 ACE 억제제 대비 ARB 계열 약물에서 자살 위험도가 증가할 수 있다는 가능성을 시사했다"며 "두 개 계열약들에 비슷한 효과가 기대되는 환자들의 경우 정신과적 위험요소가 있는 환자에는 ACE 억제제를 먼저 고려할 수도 있지 않을까 한다"고 덧붙였다.

"1980년 시장 진입 이후 관련 논란 처음, 해당 연구 오류 범해"

한편 심장내과 전문가들은 이번 결과가 실제 진료현장에서 고려해야 할 다양한 교란변수를 포함시키지 못한 역학연구(epidemiologic studies)라는데 회의적인 입장을 내놨다.

때문에 기존대로 ARB 계열약 처방에는 어떠한 문제를 제기하기 어렵다는 결론이다. 해당 논문에 논평을 실은 시카고의대 심혈관센터장인 죠지 바크리스(George Bakris) 교수는 "해당 논문은 '즐겨마시는 커피가 암 발생과도 관련있다'는 등의 연관성 조사 연구들에서 흔히 범하는 다양한 오류를 가지고 있다"고 지적했다.

이어 "일부 역학조사 결과에서 발생하는 다양한 문제들처럼 이번 환자 증례 분석 연구에서도 대상이 된 인원들은 이미 정신과약물을 진단을 통해 처방받고 있던 이들"이라며 "이러한 상황에 대해 전향적이고 환자의 상태를 고려한 객관적인 평가가 이뤄지지 못했다"고 설명했다.

끝으로 "ARB 계열 고혈압약물은 1980년대 시장에 진입한 이후 수십억 명의 환자들에 광범위하게 처방돼 오고 있지만 단 한 번도 자살 등의 큰 이슈는 없었다"면서 "앞으로도 여전히 해당 계열 약물이 필요한 환자군에는 처방을 지속할 것"이라고 밝혔다.