국내에서 동물시험 대체 움직임은 늦은 편이다. 해외선진국에선 화장품에 이어 의약품에도 동물을 대상으로 한 시험을 금지하는 추세. 특히 올해 식품의약품안전처 국정감사에서 그 대안으로 인체조직모델을 직접 언급하면서 향후 대체 시험법이 보편화될 것이라는 전망이 힘을 얻고 있다.

의료법 개정을 통해 인체조직모델이 '표준'으로 자리잡는다면 제약사의 의약품 임상 디자인부터 직접적인 영향권에 놓일 수밖에 없다. 이미 OECD 독성평가 가이드라인에 등재된 국제 표준 인체 각막모델 개발에 성공한 이정선 바이오솔루션 사장을 만나 인체조직모델의 장단점 및 향후 임상 환경의 변화에 대해 들었다.

▲아직 국내에서 인체조직모델 용어 자체가 생소하다.

인체조직모델이란 인체유래 세포원으로부터 조직공학기술을 이용해 실제 사람 조직과 유사한 구조와 기능을 갖는 인체조직을 3차원으로 재건한 실험용 인체조직을 뜻한다. 인체 내 독성반응과 약물 유효성 평가에 이용하기 위한 시스템이다. 인체조직모델은 사람 유래 세포의 3차원 조직배양 기술을 기반으로 μm 단위의 인체조직을 재건하며 조직학적, 형태학적, 생화학적 성상이 실제 인체 조직과 매우 유사하다. 바이오솔루션의 각막모델은 OECD 독성평가 가이드라인에 국제표준 모델로 등재됐다.

▲해외에서 동물임상이 금지되는 추세다. 현황은?

미국은 2016년부터 동물시험을 완전히 없애고자 다양한 투자/자문을 진행하고 있다. 정부 기관들이 파트너쉽을 구축해서 대체법 개발에 노력한다. 미국은 2036년부터 동물시험을 전면 금지한다고 한다. 미국환경보호청에서 여러 대체 프로그램 및 대체시험법 개발에 나서고 있다. 심지어 이웃나라인 대만도 동물시험을 대체하면 업체에 임상 관련 지원금을 준다. 국내에서도 비슷한 법안이 논의중인 것으로 안다. 국내에서 동물시험 대체법으로의 전환은 시간 문제라는 뜻이다.

동물을 대상으로 한 실험의 윤리성을 떠나 부정확하다는 점이 계속 지적된다. 동물 대상 독성시험한 결과가 인간에게서 그대로 이어지는 상관성이 낮다는 뜻이다. 동물시험 대체법은 동물을 희생하지 않는다는 윤리적인 측면 외에 더 과학적이라는 측면이 있지만 국내에선 활성화 돼 있지 않다. 정부의 적극적인 제도적 지원없이 회사가 주도적으로 이를 활성화를 하긴 어려운 실정이다.

▲그간 동물모델은 '표준'이었다. 효과/안전성 검증이 끝났다고 볼 수 있지 않나?

의약품, 의료기기, 화장품에 동물시험을 하는 이유는 안전성이 확인되면 이것이 인간에게도 그대로 적용될 것이라는 믿음 때문이다. 하지만 이는 잘못된 관념이다. 인종간 유전 차이가 있지만 유인원들간의 차이도 있다. 종이 달라지면 그 변수는 급격히 증가한다. 인간이 직접 참여한 임상도 개발 및 판매후 시판조사를 하거나 리월월드데이터를 수집해서 보면 인종간 차이가 심심찮게 목격된다. 동물시험은 유효성을 보증할 수 없는 그야말로 최소한의 장치일 뿐이다.

입덧 완화제 탈리도마이드, 진통제 바이옥스도 동물모델을 거쳐 인간 대상 임상을 진행했지만 시판 후 부작용으로 퇴출됐다. 바이옥스는 원숭이 2000마리를 대상으로 실험했지만 시판후 심장질환 사망을 일으켜 집단 소송에 휘말리기도 했다. 동물시험 자체가 부작용을 예측하지 못한다고 보는 게 맞다. 실제로 평균 50% 정도의 부작용 연관성만 있는 것으로 보고된다. 동물시험을 거쳐 임상 1상부터 인체에 적용하긴하지만 참여자 수가 너무 적고 인종도 한정적이다.

▲인체조직모델의 장단점은?

인체조직모델은 실제 사람 조직에서 세포를 분리해 이를 다시 조직처럼 배양하는 과정을 거친다. 인공적으로 장기 기능을 시뮬레이트 한다고 생각하면 된다. 2차원적인 (평면)세포는 실험에 많이 쓰였는데 장기는 3차원이다. 3차원의 구조체로 만들면 세포간의 관계 등을 평가할 수 있다. 무엇보다 인체와 가장 유사하기 때문에 효능/부작용 평가에 그 어떤 임상모델보다 정확한 근사값을 얻을 수 있다는 게 장점이다.

물론 동물시험 대체법들이 사람에게 일어나는 모든 반응을 예측할 수는 없지만 가장 근접하게 반응을 예측할 수는 있다. 사체를 쓰는 것도 비슷한 이유다. 세포 단위에서 가장 근접한 반응을 예측하기 위해서다. 동물시험은 진짜 효과가 있는지는 면밀히 검증하지 않고 고전적이고 관습적으로 써온 부분이 있다.

아직까지 전신반응을 예측할 수 있는 모델은 개발되지 않았다. 독성을 예측할 수 있다는 조직이 제한적이다. 간/뇌 인공 장기도 개발됐지만 아직 검증되지 않았다. 검증된 것은 상피모델들에 국한된다. 국소적 독성 반응을 보는데 그치는 것은 여전히 과제다.

▲비용-효과성을 무시할 수 없을 것 같다. 인체조직모델이 고비용이지 않나?

경제적 관점에서 비용 절감은 동물시험 대체법 도입에 타당성을 부여하고 전환하게 하는 중요한 동인이다. 안점막자극시험의 경우 국내 독성평가기관의 비용 분석을 토대로 동물시험과 대체시험에 소요되는 기간과 직접비용을 비교한 결과, 대체시험법의 시험비용이 동물시험과 비교해 저렴하며 시험물질의 수가 많아질수록 대체시험법이 훨씬 경제적이었다.

이는 간접비용을 제외하고 산출한 것으로 동물시험에 필요한 동물실 운영, 동물시험의 긴 실험기간 등의 간접비용까지 고려한다면 대체시험법이 기존의 동물시험에 비해 경제적이며 신속하게 많은 수의 실험을 수행할 수 있는 시험법이다.

▲비용 효과적이라는 구체적인 근거는?

실제로 동물시험법과 동물대체시험법에 대한 경제성을 비교 평가한 연구가 다양하게 진행됐다. 연구 결과 안점막자극시험의 동물시험법인 Draize test는 22~66일이 걸리는 반면 대체시험법은 짧게는 3시간에서 길게는 2.1일(인공각막모델)이 소요되는 것으로 조사됐다.

안점막자극시험 뿐 아니라 최근 존스홉킨스 공중보건대학에서 발표된 논문에 의하면, OECD 테스트 가이드라인에 등재된 다수의 대체시험법 역시 기존의 동물실험과 비교해 비용면에서 유리하다고 언급돼 있다. 또 동물실험은 하나의 시험에 많은 수의 실험동물이 필요해 많은 처리량을 필요로 하는 스크리닝에 적합하지 않다는 내용도 나온다.

논문은 동물실험으로 인한 잘못된 결정이 더 비싼 대가를 치룰 수 있음을 경고한다. 동물실험에서 독성시험 결과 위음성이 나와 독성이 있는 제품이 출시된 경우, 반대로 독성이 없는 활용 가능한 물질이 동물실험에서의 위양성 결과로 사용이 금지되거나 개발 중지로 인한 손실로 인한 부가 비용 지출, 동물실험의 오랜 시험 기간을 고려한다면 대체시험법이 기존의 동물실험보다 경제적이라는 게 연구의 요지다.

▲연구는 어디까지 왔나?

바이오솔루션은 피부, 점막, 미세조직모델을 가지고 있다. 각 모델은 실제사람 피부에서 발현되는 피부 분화의 4개층을 가지고 있으며 기능적인 각질층을 보유하고 있어 피부자극성, 피부감작성, 유전독성, 광독성 등의 인체 독성평가는 물론 세포수준에서 평가하기 어려웠던 피부투과, 피부장벽능, 보습, 항노화, 미백 등의 유효성 평가가 가능다.

현재 눈물샘과 골수칩, 허파칩, 신장칩 등이 개발중이다. 세포의 유전적 다양성을 최대한 확보하는 게 업체간 경쟁력이 될 것이다. 단일 세포를 배양해 테스트하면 다양성 면에서 약점이 된다. 한 사람의 세포에서 나온 결과로 대표성을 확인했다고 보기는 어렵다. 한국인 세포에서 향후 코카서스, 흑인 등 다양한 인종별 세포를 확보하는 것이 경쟁력이 될 것이다.