LDL 콜레스테롤을 감소시키는 신약후보물질 레로달시벱이 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(homozygous familial hypercholesterolemia, hoFH)에서 에볼로쿠맙과 어깨를 나란히했다.

남아프리카 공화국 위트워터스랜드 대학교 프레드릭 교수 등 연구진이 진행한 hoFH 환자 대상 에볼로쿠맙과 레로달시벱의 비열등성 3상 임상시험 결과가 국제학술지 LANCET에 24일 게재됐다(DOI: 10.1016/S2213-8587(24)00313-9).

에볼로쿠맙(evolocumab)과 레로달시벱(lerodalcibep)은 둘 다 PCSK9(프로단백전환효소 서브틸리신/케신 타입 9) 억제제로, LDL-C을 낮추는 데 사용되는 약물이지만, 작용 방식과 제형에서 다소 차이가 있다.

이미 상용화된 에볼로쿠맙은 단클론 항체(mAb) 방식으로, PCSK9 단백질을 직접 중화해 LDL 수용체의 분해를 막아 콜레스테롤 수치를 낮춘다.

반면 신약후보물질 레로달시벱은 재조합 융합 단백질로, PCSK9에 결합해 기능을 억제한다.

연구진은 레로달시벱이 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에서 효과적으로 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시켰지만 이같은 효과가 hoFH에서도 유지되는지 확인하기 위해 개방형 무작위 교차 비열등성 방식의 임상에 착수했다.

LIBerate-HoFH로 명명된 3상은 유전적으로 확인된 10세 이상 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 24주 동안(기간 A) 매월 레로달시벱 300mg(1.2mL 피하 주사) 또는 매월 에볼로쿠맙 420mg(3.5mL 피하)으로 나눠 투약한 후 24주 동안(기간 B)은 대체요법으로 전환했다.

효과 종말점은 투약 24주차까지의 LDL 콜레스테롤 농도 변화율로 설정했고, 모든 환자는 정의된 치료 의도(ITT) 1차 분석에 포함하고, 비열등성 마진은 6%로 정의했다.

환자는 2019년 11월 11일부터 2021년 7월 2일까지 등록됐으며, 최종 연구 방문은 2022년 8월 8일에 이뤄졌다.

선별된 82명의 환자 중 기간 A(ITT 집단)에 진입한 66명의 평균 기저 LDL 콜레스테롤은 10.59mmol/L(SD 4.37)로, 투약 24주차에 ITT 분석에 따른 평균 LDL 콜레스테롤 감소는 레로달시벱에서 -4.9%(SE 3.5)였고, 에볼로쿠맙에서는 -10.3%(3.5)였다.

치료 간 평균 차이는 5.4%였으며, 사전 지정된 6% 마진값 대비 열등하지 않은 것으로 나타났다.

LDL 콜레스테롤 반응은 환자 집단 전체에서 상당히 달랐지만 일반적으로 레로달시벱와 에볼로쿠맙을 모두 투여한 동일한 환자에서 유사했다.

모든 월별 수치를 평균하면 LDL 콜레스테롤 저감률은 레로달시벱에서 -9.1%(SE 3.2)이고 에볼로쿠맙에서 -10.8%(3.2)였다.

두 약물 모두 내약성이 우수했고 치료와 관련된 심각한 부작용은 없었다. 주사 부위 반응은 레로달시벱을 투여한 65명의 환자 중 1명(2%)과 에볼로쿠맙을 투여한 62명의 환자 중 15명(24%)에서 보고됐다.

연구진은 "임상 결과 LDL 콜레스테롤 반응은 매우 다양했지만, 일반적으로 레로달시벱과 에볼로쿠맙을 투여받은 환자에서 유사했다"며 "이는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 PCSK9 억제의 근거를 강화하고 반응자에게 약제의 지속 사용을 뒷받침한다"고 결론내렸다.