불면증 치료의 유망주로 떠오르고 있는 선택적 오렉신-2 수용체 길항제 셀토렉산트(seltorexant)가 효과의 지속성 측면에서 기존 대표 약물인 졸피뎀보다 우위를 보인 것으로 나타났다.

미국 캘리포니아대 정신의학과 앤드류 크리스탈 등 연구진이 진행한 불면증 장애에서 셀토렉산트의 효능과 안전성 연구 결과가 지난 14일 국제학술지 JAMA Psychiatry에 게재됐다(doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.1999).

현재 임상 일선에서 불면증 치료제로 벤조디아제핀계 및 비벤조(Z-drug) 계열 등이 널리쓰인다.

문제는 졸피뎀의 경우 GABA-A 수용체에 작용해 빠른 진정을 유도하지만 내성·의존성 위험, 반동성 불면, 다음날 잔류 졸림과 인지·운전 수행 저하, 낙상·골절 위험 증가, 기이한 수면행동 등 안전성 이슈가 반복 제기돼 왔다는 것.

또 GABA계 약물은 생리적 수면 구조의 교란 가능성, 야간 호흡억제, 동반 질환과의 상호작용 같은 한계도 지적돼 왔다.

반면 오렉신 경로는 각성 유지의 핵심 스위치로, 이를 차단하면 생리적 수면을 촉진하면서 전신 진정이나 근이완 없이도 수면 개시와 유지에 도움을 줄 수 있다는 점이 강점이다.

셀토렉산트는 오렉신-2 수용체(OX2R)에 선택적으로 작용하는 SORA2로 설계돼 불필요한 오렉신-1 차단에 따른 보상적 부작용 가능성을 줄이면서 수면-각성 안정성에 보다 직접적으로 기여할 수 있을 것으로 기대돼 개발이 추진됐다.

연구진은 셀토렉산트의 신약 가능성을 타진하기 위해 2017년 11월부터 2019년 4월까지 6개국 55개 기관에서 임상을 진행했다.

불면증 중증도 지수(Insomnia Severity Index) 15점 이상이며 정신과적 공병이 없는 성인과 고령 환자 364명을 셀토렉산트 5mg(n=71), 10mg(n=74), 20mg(n=71), 위약(n=75), 졸피뎀 5–10mg(n=73)으로 무작위 배정해 14일간 매일 취침 전 복용하도록 하고, 1일차 및 13일차에 다원검사(PSG)로 지속수면잠복기(LPS)와 수면 후 6시간 내 각성시간(WASO-6)의 용량-반응 관계를 살폈다.

결과를 보면 1일차 LPS와 WASO-6 모두에서 유의한 용량-반응이 확인됐고(사전 규정된 4개 모델 모두에서 추세검정 유의), 셀토렉산트 10mg과 20mg은 위약 대비 LPS를 각각 LSM 비 0.64(약 36% 단축), 0.51(약 49% 단축)로 개선했다. WASO-6 역시 0.68(약 32% 감소), 0.60(약 40% 감소)로 줄였다.

졸피뎀과의 비교에서도 20mg은 1일차 LPS에서 LSM 비 0.71로 우위를 보였고, 13일차로 가면 차이가 더 명확해졌다. 셀토렉산트 10mg·20mg은 졸피뎀 대비 LPS를 각각 30%, 28% 더 개선했고 20mg은 WASO-6를 31% 더 줄였다.

즉 초기부터 강력한 수면 유도 효과를 보이면서 2주 시점까지 효과가 유지·누적되는 패턴이 관찰됐다. 반대로 졸피뎀은 13일차에 효과가 일부 희석되는 경향을 보여 내성·관용성 이슈와 맞물린 임상 현실을 반영했다.

안전성 측면에서도 이점이 확인됐다. 셀토렉산트 전체 용량군의 치료 중 이상반응(TEAE) 발생률은 33.8%(73/216)로 위약 49.3%, 졸피뎀 42.5%보다 낮았다. 중대한 이상반응은 셀토렉산트 20mg군과 졸피뎀군에서 각 1건씩 발생했다. 셀토렉산트 5mg 3명과 20mg 1명에서 무증상 심전도 이상으로 중단이 있었지만 전반적인 내약성은 양호하다고 평가됐다.

특히 치료 중 이상반응이 위약·졸피뎀보다 낮았다는 점에서 고령자나 낙상 위험군, 기저 인지저하가 우려되는 환자에 적용 가능성이 높고, 13일차에 효과 감소가 적은 부분 역시 매일 복용하는 실제 진료 상황에서 타 약제 대비 경쟁력을 키우는 요소.

연구진은 "불면증 환자들에 10mg과 20mg의 셀토렉산트를 투약한 결과 14일 동안 수면 시작과 유지를 개선했다"며 "셀토렉산트는 일반적으로 내약성이 뛰어났다"고 결론내렸다.