블루오션으로 평가받는 알츠하이머병 치료제 시장에는 표적 신약 개발경쟁이 한창이지만, 유효성 검증과정마다 잡음이 새어나오면서 고초를 겪고 있다.

그동안 다국적제약기업들은 가장 유망한 표적기전으로 거론되는 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 등 다양한 표적 항체약물 개발에 뛰어들었지만, 같은 이유로 임상을 중단했다.

학계 전문가들도 이러한 단일 표적기전의 항체약물만으로는, 복잡한 병태생리를 가진 알츠하이머병의 치료에 어느정도 혜택을 가져올지 의문을 제기하는 상황이라 귀추가 주목되는 이유다.

아밀로이드를 표적으로 신약 신청을 준비 중인 바이오젠과 에자이제약의 항체약 '아두카누맙'이 지난 6일 현지시간 열린 미국FDA 승인 자문위원회 논의에서 긍정적인 의견을 받는데 결국 실패했다.

논의에 따르면, 단일 3상임상 자료 일부에서 긍정적인 신호가 포착되기는 했으나, 나머지 다른 임상에서 이와 상충하는 결과가 보고되면서 알츠하이머병 치료제로의 효과를 검증하기에는 "임상적 근거가 부족하다"는 결론을 내린 것이다.

일단 회사측은 "승인에 필요한 임상데이터를 추가로 보완해 제출할 예정"이라는 입장을 밝힌 상태다. 이와 관련해 FDA가 밝힌 시판허가 최종 결정일은, 내년 3월7일까지로 계획됐다.

"제출된 임상데이터 두 건, 치료제 유효성 검증 부족해"

이번 임상평가에 논란이 됐던 3상연구의 사후분석결과는 'EMERGE 연구' 및 'ENGAGE 연구' 데이터였다.

자문위 논의 결과, EMERGE 데이터를 ENGAGE와 비교했을때 아두카누맙의 유효성을 뒷받침할 만한 강력한 임상근거를 확인할 수 없었다는데 '8대1'이라는 부정적 평가가 압도적으로 많았던 것이다.

해당 임상결과의 경우, 바이오젠은 EMERGE와 ENGAGE 연구에 대한 무용성 평가(futility analysis) 결과에 따라 작년 3월 두 임상을 모두 중단시킨 바 있다.

그러던 가운데 신약 신청에 재시동을 걸린 것은, 작년 3월 임상 중단 발표 이후 추가 분석데이터를 확보하면서 연말 주요 학회 발표 및 바이오신약허가신청서 제출계획이 나오기 시작한 이후였다.

바이오젠과 파트너십을 맺은 에자이제약이 아두카누맙의 고용량 제형의 경우, EMERGE 임상에서 인지장애를 지연시키는 유의한 효과가 있다는 새 분석결과를 제시하면서 FDA 시판허가에 다시 돌입한다는 입장을 밝힌 것이다.

실제, 이후 기존 임상에 참여한 3,285명의 환자 중 18개월 간 치료를 지속한 2,066명의 환자를 대상으로 대규모 데이터를 추가 확보한 결과, 아두카누맙이 알츠하이머 환자에서 임상적 저하를 통계적으로 유의하게 감소시키는 것이 입증됐다.

추가분석한 EMERGE 임상의 세부 결과에 따르면, 아두카누맙은 1차 유효성 평가 지표인 임상치매평가척도(CDR-SB)에서 통계적으로 유의미한 개선을 나타냈다. 고용량 아두카누맙으로 치료 받은 환자들은 78주 후 임상치매평가척도에서 기준치 대비 임상 증상 악화가 유의하게 감소하며, 위약군 대비 약 23% 개선된 수치를 보였다.

아두카누맙은 2차 유효성 평가 결과에서도 임상 저하가 일관되게 감소하는 것으로 나타났다. 간이정신상태검사(MMSE)와 인지행동검사(ADAS-Cog)에서 각각 위약군 대비 15%와 27% 개선된 수치를 기록했다. 또한, 알츠하이머 인지기능평가검사(ADAS-Cog 13) 및 알츠하이머 협력 연구-경도인지장애 일상생활능력평가검사(ADCS-ADL-MCI) 점수에서 위약군에 비해 각각 27%, 40% 개선된 수치를 나타낸 것이다.

그러나, 자문위측은 "회사가 연구에 사용되는 임상약물의 용량을 증량하는 등 당초 계획된 임상 프로토콜을 변경하는 것에 대해 치료제의 명확한 혜택을 확인하기는 여전히 어렵다"는 입장을 견지했다.

이와 관련 "제출된 임상데이터들 사이에 통계적으로도 눈에띄는 부조화 경향이 강했다"며 "확실한 혜택을 확인하기 위해서는 이러한 유효성 검증작업을 분명히할 필요가 있다"고 밝혔다.

표적약 진입 경쟁 치열, 전문가들 "단일작용기전 조심스런 입장"

현재 알츠하이머병 치료제 개발시장에는 알츠하이머병 표적 신약후보물질에 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 항체약물 개발이 다양하게 접목되는 분위기다.

특히 이들 표적약들 대부분은, 모든 알츠하이머병 환자를 대상으로 잡기보다는 특정 변이가 일어난 환자별 맞춤 치료전략에 초점을 맞추고 있다.

학회에 따르면, 현재 알츠하이머 질환에는 베타아밀로이드와 타우 단백을 표적으로 하는 신약 임상이 활발한 상황이다. 다만 가장 유력 후보물질로 거론됐던 베타아밀로이드의 경우, 여러 다국적 제약기업들이 대규모 임상에 착수한 상황이었지만 연구결과 제한된 효과만을 확인하며 실망감을 안긴 것이다.

작년부터 진행돼온 신약연구들은 돌연 임상중단을 선언하는 등 차질이 많았던게 사실이었다. 2019년 상반기엔, 기대를 모았던 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질들 대부분이 주요 임상에서 실패를 경험했다.

2월과 3월 베타아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한데 이어, 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 최종 3상임상에 고배를 마셨다.

또 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 속속 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에도 실상 먹구름이 드리운 것이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 얀센, MSD, 로슈 등도 후기임상 끝에 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 임상 중단을 선언했다.

대부분의 신약후보물질들이 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상에서 개선효과나 안전성에 문제가 지적되며 사실상 시장 진입이 어려워졌기 때문으로 풀이된다.

한편 학계 전문가들은 알츠하이머병에 표적 치료제 개발을 놓고 조심스러운 의견을 내놓고 있다.

원광대 산본병원 신경과 석승한 교수(원광대 산본병원)는 "학계에서는 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 의견을 모은다"면서도 "문제는 지금껏 환자 병력적인 소견을 짚어볼때 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재한다는 것"이라고 말했다.

그러면서 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 이외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근까지 학계에서 논의되는 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 덧붙였다.