뇌졸중 환자 치료에 있어서 핵심은 항혈소판 요법이다. 이때 가장 많이 사용하는 약제가 Clopidogrel인데, 문제는 약 30% 환자에서 저항성 기전을 보인다는 점이다. 이 경우 항혈전 효과가 일어나지 않아 결국은 예방효과를 얻을 수 없고, 결국 환자는 위험해질 수 있다. 그런 의미에서 Clopidogrel resistance 관리는 임상에서 큰 숙제이다. 을지대학교병원 신경과 김재국 교수는 이러한 문제에 대해 "clopidogrel과 저용량 cilostazol 복합 요법을 사용하는 것은 clopidogrel 저항성을 극복하는 한가지 방법이 될 수 있다"고 제안한다. 어떻게 하면 선제적으로 대응할 필요 없이 효과적으로 항혈소판제 저항성을 극복하는지 김재국 교수를 통해 살펴보고 충남대병원 정혜선, 신종욱, 나현욱 교수와 건양대병원 김유석 교수의 임상 경험을 들어본다.

Clopidogrel 저항성 환자의 치료 전략에 대한 최신 가이드라인

김재국 교수 | 대전을지대학교병원 신경과

항혈소판제는 혈액 중 혈소판의 응집을 억제하여 혈전 생성을 억제하는 약물이다. 항혈소판제는 작용기전에 따라 COX(cyclooxygenase) 억제제, PDE(phosphodiesterase) 억제제, ADP(adenosine diphosphate) 수용체 길항제 등으로 분류된다.

예전에는 항혈소판제 단독요법이 대세였지만, 최근 AHA/ASA 및 ESO 가이드라인에 따르면 aspirin과 clopidogrel을 결합한 이중항혈소판요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)이 뇌졸중 환자를 위한 표준 치료법으로 권장되고 있다. 약제 복용 기간에 있어서 현재까지는 짧게는 3주, 길게는 3개월까지 쓰는 것으로 권고하고 있으나 이에 대해서는 관련 연구들이 더 필요할 것으로 보인다.

스위스 registry 연구에 따르면 53,000여 명의 환자 중 3분의 1이 항혈소판제 요법(antiplatelet therapy, APT)을 투여했음에도 불구하고 허혈성 뇌졸중이 재발했다. 항혈소판 저항성이 뇌졸중 재발과 관련이 있는지에 대해서는 여전한 논쟁이 있다. 항혈소판제를 복용할 때 저항성뿐만 아니라 고지혈증, 고혈압, 흡연 등의 다른 위험요소들이 조절되지 않으면 재발할 수 있다.

항혈소판제 저항성은 크게 실험실적으로 발생하는 ‘laboratory resistance’인지, 실제 임상에서 약을 사용함에도 예방하고자 하는 질환을 막지 못하는 ‘clinical resistance’로 나뉜다. 항혈소판제 저항성이 의심될 때 임상 현장에서 우선적으로 확인해야 할 것은 복약순응도이다.

항혈소판제인 clopidogrel 단독요법은 aspirin 단독요법과 비교하여 장기간 효능이 좋다는 연구 결과들이 많이 발표되어 있다. clopidogrel 복용 환자 중 저항성 비율은 5~44%로 연구마다 다양하게 보고되고 있으며(Indian Heart J. 2014 Sep-Oct;66(5):530-4), 실제 국내에서는 약 30% 이상의 환자에서 저항성이 나타나는 것으로 보인다. 또한 clopidogrel 저항성을 살펴보기 위한 인종별 CYP(genetic polymorphism) 분석 연구 결과를 보면 아시아인에서 저항성이 큰 것으로 나타났다(Curr Opin Cardiol. 2013 May;28(3):305–314.).

clopidogrel 저항성을 가진 환자를 관리하기 위한 방법에는 용량 증량, 다른 항혈소판제로 스위칭, 추가적인 약제 처방 등이 있다.

항혈소판제에 cilostazol을 추가하면 항혈소판 효과를 더해주면서 출혈 위험을 높이지 않는 장점이 있다. 연구 결과에 따르면 clopidogrel 75 mg과 cilostazol 100 mg를 함께 사용할 때 clopidogrel 저항성이 감소했다(Intern Med. 2013;52(10):1043-7.).

따라서 clopidogrel과 저용량 cilostazol 복합 요법을 사용하는 것은 clopidogrel 저항성을 극복하는 한 가지 방법이 될 수 있다. 또한 clopidogrel 저항성 환자에서 cilostazol을 추가한 삼중 항혈소판 요법은 표준 DAPT와 비교했을 때 출혈성 합병증 없이 clopidogrel 저항성 비율을 감소시켰으며, 새로운 허혈성 병변을 억제했다(J Vasc Surg. 2014 Mar;59(3):761-7.).

결론적으로, 항혈소판제 저항성을 다루는데 있어서 선제적으로 대응할 필요는 없다고 사료된다. 일단 뇌졸중 예방 목적으로 사용하는 항혈소판제의 기전 상 약제를 복용함에도 불구하고 재발을 할 수 있다는 한계에 대해 분명히 인지해야 하며, 동반질환 등의 위험 요소, 환자의 복약 순응도 등 여러 가지 요소들을 고려하여 환자 별 관리 방법을 다르게 해야 할 것으로 보인다.

Q. 임상현장에서 모든 뇌졸중 환자에게 PRU(P2Y12 Reaction Unit), ARU (Aspirin Reaction Unit), genetic polymorphism 검사 등을 진행하기에는 한계가 있을 것 같은데, 실제 임상현장에서는 어떻게 진행하고 계시나요?

신종욱: 모든 환자에게는 검사를 진행하고 있지 않으며, 뇌경색 병력 없이 clopidogrel을 복용 중인 환자와 재발 환자에서 검사를 진행하고 있습니다. 예전에는 이중 항혈소판제를 쓰다가 단독 항혈소판제로 바꿀 때 PRU 또는 ARU 검사 결과를 보고 어떤 약제를 선택할지에 고려했었는데, 특별한 이점이 없는 것 같은 개인적인 생각이 들어서 요즘에는 검사를 잘 하지 않는 편입니다.

나현욱: 병원마다 PRU, ARU 검사 진행 유무가 다 다른 것으로 압니다. 저는 개인적으로 검사 결과가 일정하게 나온다는 느낌을 받지 못해 신뢰할 만한 데이터가 아니라고 생각해 루틴 하게 진행하지는 않습니다.

Q. 순환기내과(cardiology)의 경우 항혈소판제 저항성에 대해 잘 고려하지 않는데, 신경과는 특히 저항성에 대해 고려하는 이유는 무엇인가요?

정혜선: 순환기 쪽에 문제가 생겼을 경우에는 혈관을 뚫어준다든지 중재(intervention) 하는 경우가 많은 반면, 신경과 쪽에서 뇌졸중이 생겼을 때는 소혈관 폐색(small vessel occlusion)이 많으며 병리 기전이 훨씬 더 복잡하고 다양하다고 생각합니다. 그러다 보니 임상에서 의사가 느끼기에는 재발하는 환자가 더 많다고 느끼는 것 같습니다. 뇌졸중 재발 원인은 저항성인 경우도 있지만 고혈압, 당뇨병 등 여러 인자들이 관여한다고 생각합니다. 저항성 하나로만 뇌졸중이 재발을 했다고 단정 짓기에는 어려운 것 같습니다. 또한 순환기 쪽에서는 clopidogrel 저항성이 있는 경우 ticagrelor, prasugrel 등 다양한 약제가 있기 때문에 저항성에 대한 고민을 많이 안 해도 되는 반면, 신경과 쪽에서는 clopidogrel을 가급적 유지해야 하는 상황이기 때문에 저항성에 대한 고민을 더 많이 하게 되는 것 같습니다.

Q. 검사 결과로 clopidogrel 저항성이 확인되었을 때 clopidogrel을 유지하시는지 또는 다른 약제를 추가하시는지요?

정혜선: 재발하는 경우 저항성을 확인하는 편인데요. 검사 결과 상 clopidogrel 저항성이 확인되면 굳이 clopidogrel을 쓰지 않고 aspirin이나 다른 약제로 바꿔 사용합니다. 검사 결과 상 저항성이 확인되지 않으면 genetic polymorphism을 확인해 보고, 환자가 느린 대사자(poor metabolizer)가 아니라면 clopidogrel을 유지합니다. 추가적으로 고혈압이라든지 다른 요소에 의해 조절이 잘되지 않는지에 대해서도 원인을 찾아보려고 합니다.

김유석: 개인적으로 clopidogrel 저항성을 별로 신경 쓰지 않는 편이나, clopidogrel을 복용하고 있다가 재발한 경우에는 원인이 무엇인지 분석하고는 합니다. 실제로 clopidogrel 단독요법을 복용하다가 저항성이 생겼을 경우 cilostazol을 추가하는 방법으로 대처하는 편입니다. 뇌졸중 환자의 경우 장기적으로 약제를 투여해야 하는데 aspirin으로 다시 스위칭했을 경우 위험성이 크기 때문에 저항성 환자에서 추가요법을 주로 선호하는 편입니다. 다만 cilostazol의 경우 보험 적용이 되지 않기 때문에 환자들이 경제적 부담을 느끼는 부분이기는 합니다.

김재국: 개인적으로 경동맥 스텐트 시술을 하는 경우 저항성 검사를 하긴 합니다. 저항성이 있는 환자에서는 혈전증이 생길 확률이 더 높은 것으로 알려져 있어 스텐트 시술하는 당일 아침에 저항성 검사 결과를 참고차 확인하기는 합니다. 그렇다고 해서 약제를 바꾸지는 않습니다. 따라서 일반적으로 해당 약제를 빼기 위해서 저항성 검사를 하는 것이 아니라, 참고로 확인하는 정도로 검사하고 있습니다. genetic polymorphism 검사의 경우 이중항혈소판제를 투여하는 환자에서는 향후 단독요법을 결정할 때 참고하고자 가능한 진행하고 있으며, poor metabolizer로 나올 경우에는 약제 변경을 고려합니다.

Q. ticagrelor를 사용했을 때 출혈이나 호흡곤란의 문제가 있는 환자들도 있나요?

정혜선: clopidogrel을 복용하다가 여러 번 재발한 환자에서 aspirin 저항성은 없고 clopidogrel 저항성이 약간 의심된다면 ticagrelor로 바꿔 처방하곤 합니다. 지금까지는 ticagrelor로 출혈 같은 부작용을 경험한 적은 없습니다.