최신 연구에서 신장병 치료제가 당뇨병 발병 위험을 낮추고, 당뇨병 치료제 역시 신장병의 진행을 늦추는 데 효과적이라는 결과가 속속 보고되면서 신장병/당뇨병에 대한 분절적인 치료 패턴이 변화될 수 있다는 전망이 나온다.

당뇨병 환자의 약 30~40%가 당뇨병성 신장병(Diabetic Kidney Disease, DKD)으로 진행되고 제2형 당뇨병 환자는 진단 시점에 이미 어느 정도의 신장 손상이 진행된 경우도 많다.

게다가 말기 신부전의 최대 50%가 당뇨병으로 인한 것으로 보고되고 신장병 역시 체내 염증 반응 증가를 통한 인슐린 저항성 심화 등 당뇨병 악화를 촉진하는만큼 두 질환을 별개로 구분해 관리하기 어렵다는 것.

흥미로운 점은 신장병 신약으로 허가된 피네레논이 최근 당뇨병 발병 위험의 감소 효과를 입증하면서 당뇨병 발병 고위험 신장병 환자에 대한 치료제로써 임상의들의 관심을 끌고 있다는 부분이다.

당뇨병 치료제로 시작한 터제파타이드도 최근 만성 신장 질환을 포함한 제2형 당뇨병 환자를 대상 임상에서 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)을 감소시켜 신장 보호 효과를 시사했다는 것도 임상의들에겐 고무적인 소식.

신장병/당뇨병 치료제의 최신 임상 결과 및 전문가들이 본 신장병/당뇨병 치료제의 상호 호혜적인 효과의 기전 및 치료 패턴의 변화 가능성에 대해 짚었다.

■신장약 피네레논 → 심부전·당뇨병 약으로 진화하나

이달 국제학술지 LANCET에 공개된 연구(DOI: 10.1016/S2213-8587(24)00309-7)에서 신장병 치료제 피네레논은 당뇨병 발병 위험 감소 효과도 입증해 임상의들의 관심을 끌었다.

피네레논은 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(NS-MRA)로, 주로 제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병(CKD) 환자의 신장 및 심혈관 질환 진행 억제에 사용된다.

기존 연구인 FIDELIO-DKD에서 당뇨병성 신장병 악화와 심혈관 사건 위험을 줄이는 효과가 입증됐고, FIGARO-DKD 연구에서는 심부전 환자에서도 심혈관 보호 효과가 확인되면서 심부전 치료제로의 확장 가능성도 확인했다.

이번 연구는 기존 스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA)인 스피로놀락톤이 당뇨병 유무에 관계없이 HbA1c 상승과 연관된다는 점에서 출발했다. 이에 따라 연구진은 비스테로이드성 MRA인 피네레논이 혈당 조절에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다고 가정하고 임상에 착수했다.

연구진은 뉴욕 심장 협회 기능 분류 II~IV에 해당하고, 좌심실 박출률 40% 이상 및 구조적 심장 질환이 있으며, NT-proBNP 수치가 높은 심부전 환자 6001명을 선정했다. 이미 당뇨병 병력이 있거나 기준선 HbA1c가 6.5% 이상인 환자는 제외했다.

참가자를 무작위로 나눠 한 그룹에는 피네레논을, 다른 그룹에는 위약을 투약해 평균 31.3개월 동안 추적 관찰했다. 이 기간 동안 HbA1c 수치가 6.5% 이상으로 상승하거나 혈당강하요법이 시작된 경우를 기준으로 신규 당뇨병 발병 여부를 확인했다.

결과적으로 피네레논 투약군의 신규 당뇨병 발병률은 7.2%(115명)였고, 위약군은 9.1%(147명)으로 분석 결과 피네레논은 신규 당뇨병 발병 위험을 24% 감소시킨 것으로 확인됐다(HR 0.76).

사망 위험을 고려한 Fine-Gray 경쟁 위험 분석에서도 위험비(HR) 0.75로 비슷한 결과가 나타났으며, 민감도 분석에서도 일관된 결과가 도출됐다.

연구진은 "피네레논이 신규 당뇨병 발병을 억제하는 효과는 주요 하위 그룹에서도 일관되게 나타났다"며 "당뇨병 병력이 없는 좌심실 박출률이 감소하거나 보존된 심부전 환자에서 피네레논의 임상적 이점이 더 클 수 있다"고 결론지었다.

■피네레논, 신장병 및 신규 당뇨병 고위험군 치료제 가능성 활짝

이번 연구는 만성 신장병이 주로 당뇨병에서 기인한다는 점에서, 피네레논이 당뇨병성 만성신장병 고위험군의 1차 치료 옵션으로 자리 잡을 가능성을 열어준 결과로 해석된다.

신장학회 관계자는 "신장병과 당뇨병은 서로를 악화시키는 병리학적 연결고리로 얽혀 있다"며 "따라서 신장 관련 질환의 개선이 당뇨병 발병 위험을 낮출 가능성이 충분히 있다"고 말했다.

그는 "피네레논의 신규 당뇨병 발생 위험 저하 기전에 대한 명확한 해답은 없지만 먼저 무기질코르티코이드 수용체(MR) 차단이 작용했을 가능성이 높다"며 "MR은 염증, 섬유화, 산화 스트레스를 촉진하기 때문에 이는 인슐린 저항성과 베타세포 기능 저하에 영향을 줄 수 있다"고 설명했다.

이어 "따라서 피네레논을 통해 MR 활성화가 감소하면 염증 반응과 산화 스트레스가 줄어들어 인슐린 감수성이 개선될 수 있다"며 "피네레논이 심부전에도 효과를 나타낸 것처럼 전신 심혈관계 보호 효과를 통해 직간접적으로 대사 스트레스를 줄인 부분도 작용하지 않았을까 한다"고 분석했다.

신규 당뇨병 발병 위험을 24% 감소시킨 것은 유의미한 변화이기 때문에 적응증만 확보된다면 치료 옵션이 제한적인 신규 당뇨병 발병 고위험 신장병 환자에 1차 치료제로도 충분하다는 것이 그의 판단.

실제로 신장병 관련 지침의 국제적인 방향성을 제시하는 KDIGO는 2022년 당뇨병콩팥병 진료지침 개정판을 통해 SGLT-2i 억제제와 NS-MRA가 주요 치료 옵션으로 격상한 바 있다.

SGLT-2i를 단순한 혈당강하치료제가 아닌 만성콩팥병이 동반된 환자에서의 포괄 치료제 개념으로 격상하고, 피네레논과 같은 NS-MRA 계열 약제도 포괄 치료 전략에 새롭게 포함해 관련 질환자들에 대한 처방 확대를 예고했다.

■당뇨병약으로 시작한 터제파타이드 → 신장약 가능성

이달 공개된 당뇨병·비만약 터제파타이드의 신장약 가능성을 살핀 연구도 신장·당뇨 질환 전문의들의 관심을 끌기에 충분했다(doi.org/10.2337/dc24-1773).

터제파타이드가 제2형 당뇨병 환자에서 알부민뇨 감소 효과를 나타내면서 신장 질환 관리에서 유망한 치료 옵션이 될 수 있음을 보여준 것.

터제파타이드는 GLP-1과 GIP 수용체 작용제를 결합한 약물로, 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절과 체중 감소에 탁월한 효과를 보여 비만약으로 진화한 바 있다.

SURPASS-4 임상시험에서 터제파타이드는 알부민뇨와 추정 사구체 여과율(eGFR) 감소를 모두 개선하는 것으로 나타났다.

이번 연구는 SURPASS-1~5 임상 시험의 데이터를 활용한 사후 분석으로, 제2형 당뇨병 환자들 중 고위험 심혈관 질환자를 포함한 광범위한 집단에서 터제파타이드의 알부민-크레아티닌 비율(UACR) 변화에 대한 효과를 평가했다.

이번 연구는 UACR ≥30 mg/g로 정의된 기저 상태에 따른 하위 집단과 함께, SURPASS-1~5에서 확보된 전체 데이터를 분석했다.

연구는 피험자들을 터제파타이드 5, 10, 15mg와 위약, 기타 활성 치료제 그룹으로 나눠 비교한 결과 터제파타이드 5mg는 기저선에 비해 UACR이 19.3% 감소했고, 10 mg는 22.0%, 15 mg는 26.3% 감소한 것으로 나타났다.

이는 위약 그룹과 기타 활성 치료제 그룹과 비교해 유의미한 개선을 보였으며, 특히 UACR 30mg/g 이상 하위 집단에서는 알부민뇨 감소 효과가 더 두드러지게 나타났다.

특히 체중 감소가 알부민뇨 감소에 중요한 역할을 한다는 매개 분석 결과도 도출됐는데 연구진은 알부민뇨 감소에 있어 체중 변화가 약 50% 정도 기여했다고 제시했다.

당뇨병학회 관계자는 "당뇨병약이나 비만약이 신장질환 개선에 도움이 된다는 연구 결과가 많이 나오고 있다"며 "주요 약물들이 신장 보호 효과를 보이며 그 각각의 기전도 다각도로 연구되고 있다"고 밝혔다.

그는 "잘 알려진 SGLT-2i는 신장에서 포도당의 재흡수를 차단해 혈당을 낮추고, 소듐의 재흡수를 억제해 여과 기능 개선 및 사구체 내 압력을 낮춰 신장을 보호한다"며 "GLP-1 RA는 인슐린 분비 촉진과 글루카곤 억제를 통해 혈당을 조절하고, 체중 감소 효과 및 염증 반응 억제, 신장 혈류 개선, 신장 섬유화 억제로 신장 보호 작용을 한다"고 설명했다.

그는 "이외에도 GLP-1 RA를 기반으로 한 GIP, 글루카곤 3중 작용제도 개발되고 있고, DPP-4i나 SGLT-2i와 같은 기존 치료제들과 GLP-1 RA의 병용요법 전략의 효과에 대한 탐색도 본격화되고 있다"며 "아무래도 혈당 조절, 체중 감소 효과가 크면 신장 보호 측면에서도 뛰어난 효과를 보일 수 있어 기대하는 측면이 크다"고 덧붙였다.