메디칼타임즈=최선 기자야누스키나제(Janus kinase, JAK) 억제제의 대상포진 감염 위험도가 TNF 억제제 대비 2배 이상이라는 리얼월드데이터가 나왔다.면역 세포의 활성화를 억제하는 기전 상 면역 반응을 떨어뜨려 절대적인 감염률 상승은 불가피한 측면이 있지만 타 약제와의 비교에서도 상대적인 감염률은 큰 폭의 차이가 나타났다.스위스 제네바대학병원 류마티스내과 R. 아이몬 등의 연구진이 참여한 류마티스 관절염 환자에서의 JAK 억제제와 bDMARD의 감염률 비교 연구 결과가 국제학술지 BMJ와 유럽 류마티스학회 연례 회의(EULAR 2024)에서 동시에 10일 공개됐다(DOI:10.1056/NEJMoa2109927).JAK 억제제는 면역과 염증, 세포 성장을 조절하는 야누스키나제를 억제하는 기전으로 염증성 사이토카인의 생성을 억제한다.리월월드데이터 분석 결과 JAK 억제제가 TNK 억제제 대비 대상포진 감염률에 취약한 것으로 나타났다.문제는 면역 세포의 활성화와 기능을 억제하는 과정에서 면역 반응이 약화돼 잠복해 있던 수두-대상포진 바이러스의 공격에 취약해질 수 있다는 것.실제로 선행 연구에서 JAK 억제제를 사용하는 환자들에서 대상포진 발생률이 높아진다는 보고 및 류마티스 관절염 환자들을 대상으로 한 연구에서 JAK 억제제를 사용하는 환자들이 대조군에 비해 대상포진 발생률이 높다는 결과가 나온 바 있다.연구진은 대상포진 발병률과 중증도에 대한 실제 데이터는 계속해서 연구되는 등 안전성 프로파일이 류마티스 관절염 환자에게 여전히 중요한 관심사로 남아 있다는 점에서 타 약제 대비 상대적인 위험도를 판별하는 대규모 임상 연구(JAK-POT)에 착수했다.JAK 억제제, TNF 억제제, bDMARD-OMA를 처방한 유럽과 퀘벡 전역의 14개 류마티스 등록의 환자를 대상으로 모든 감염, 심각한 감염(입원, 정맥 치료 필요 또는 사망), 대상포진을 제외한 모든 감염 및 대상포진을 포함해 약제별 감염률을 비교했다.감염은 투약 중단 후 3개월 이내 또는 사망 또는 연구 종료 시까지 지속됐고 100명의 환자-년(PY)당 발병률로 계산됐다.총 3만 6838명을 평균 2.8년간 추적관찰한 결과 7070건의 감염이 보고됐고 이 중 1379건은 중증, 352건은 대상포진이었다.약제별 감염의 조발생률은 JAK 억제제가 9.0/100 PY, OMA가 10.6/100 PY, TNF 억제제가 7.0/100 PY로 TNF 억제제가 제일 낮았다.조정된 회귀 분석 결과 JAK 억제제 대 TNF 억제제 간에 감염(aIRR = 1.13) 또는 심각한 감염(aIRR = 0.99)의 발생률에 유의한 차이가 없었다.반면 OMA 대 TNF 억제제의 비교에서는 OMA의 감염 발생률이 20% 상승(aIRR = 1.20)해 유의미한 위험 증가가 관찰됐다.JAK 억제제의 대상포진 발생률은 TNF 억제제 대비 약 2배(aIRR = 2.27)에 달했지만 OMA와는 거의 비슷했다(aIRR = 1.07).연구진은 "14개의 류마티스 등록 환자 자료를 사용한 리얼월드데이터 분석 결과 TNF 억제제와 비교 시 JAK 억제제에서의 감염 위험이 높거나 심각하지 않았다"며 "다만 대상포진 발생률은 TNF 억제제에 비해 JAK 억제제에서 유의하게 높았다"고 결론을 내렸다.

메디칼타임즈=문성호 기자궤양성대장염과 크론병으로 대표되는 '염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD)'이 최근 급증하면서 적절한 치료전략 마련이 임상현장 화두로 떠오르고 있다.최근 글로벌 제약사 위주 치료제가 건강보험 급여 확대로 임상현장에서의 부담이 낮아진 데에 따른 영향이다. 제약업계에서는 영업‧마케팅 경쟁이 격화되고 있는 상황에서 의학계에서는 적절한 치료제 선택을 위한 가이드라인 개정이 추진될 전망이다.약물 경쟁 각축장 된 IBD그동안 국내 임상현장에서 IBD 치료는 휴미라(아달리무맙), 레미케이드(인플릭시맵) 등 항 종양괴사인자(TNF) 억제제가 점령하고 있었다.8일 제약업계와 의료계에 따르면, 올해 들어 글로벌 제약사들의 치료제가 IBD 치료제 시장에 경쟁적으로 뛰어들면서 빠르게 재편되고 있는 것으로 나타났다.우선 올해 상반기 한국릴리는 식품의약품안전처로부터 인터루킨-23(IL-23) 억제제 '옴보(미리키주맙)'를 허가 받았다. 기존에 유일한 항 인터루킨 제제였던 IL-12/23 '스텔라라(우스테키누맙)'에 더해 또 하나의 IL억제제가 추가된 셈이다.이에 따라 IBD에 처방 가능한 치료제로는 항 인테그린 제제인 '킨텔레스(베돌리주맙, 다케다)'와 항 인터루킨 제제인 '스텔라라', '옴보'에 야누스 키나아제(Janus kinase, JAK) 억제제인 '젤잔즈(토파시티닙, 화이자)', '린버크(유파다시티닙, 애브비)', 지셀레카(필고티닙, 에자이)' 등이 더해졌다.동시에 올해 상반기 중증 환자에서 유일한 경구 치료 옵션이었던 JAK억제제에 더해 S1P(sphingosine-1-phosphate) 수용체 조절제인 '제포시아(오자니모드, BMS)'까지 출시, 급여로 적용되면서 임상현장의 선택지는 더 넓어졌다.최근 애브비 린버크, BMS 제포시아, 에자이 지셀레카 등 염증성 장질환 대표질환인 궤양성 대장염 치료에서의 활용도가 커지고 있다.즉 초기 치료에 실패한 환자들을 대상으로 의료진이 '무기'로 쓸 수 있는 선택지가 한층 넓어진 것이다. 다시 말해, 치료제 선택에 따라 환자 치료의 방향성도 달라질 수 있다는 뜻이다. 이로 인해 임상현장에서는 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis, UC)으로 대표되는 IBD 치료제 선택의 문제가 화두가 된 상황이다. 임상연구 결과를 바탕으로 환자별 맞춤 치료가 가능해졌지만, 이로 인한 제약사 간의 경쟁도 한층 치열해진 형국이다.부산의 A대학병원 소화기내과 교수는 "이전에는 항 TNF 억제제 밖에는 무기로 쓸 수 있는 옵션이 IBD에서는 없었다"며 "하지만 최근 들어서는 활용할 수 있는 옵션이 많아졌다. 이로 인해 오히려 의료진 입장에서는 더 머리가 아파진 것 같다"고 말했다.제약업계에서도 치료 선택지가 많아지면서 치료제 우선권을 확보하기 위한 물밑작업이 한창이다. 대표적인 사례를 꼽는다면 BMS의 제포시아로, 국내 영업‧마케팅 강점을 둔 유한양행과 공동판매 협약을 맺은 것이다.한 제약업계 관계자는 "사실 유한양행이 BMS와 제포시아 공동판매 계약을 맺은 것을 두고 상당히 이례적이라는 평가가 많았다"며 "최근 IBD 시장이 치료제가 늘어나면서 경쟁이 치열해진 점과 유한양행도 신약 라인업을 늘려야 한다는 것이 맞아떨어진 협력으로 보여 진다"고 평가했다.약제 순서는? 가이드라인 개정 '주목' 글로벌 제약사의 치료제가 늘어나면서 최근 기존 약제와 신규 약제 간 '순서 설정(Sequencing)'이 임상현장에서 화두가 되고 있다.초기 치료 실패 후 치료제 선택지가 늘어난 것과 동시에 약제 간 교체투여가 허용됐지만 곧바로 바꿀 수 없다는 '딜레마'가 생겼기 때문이다.또 다른 대학병원 소화기내과 교수는 "최근 JAK억제제 계열 치료제와 소분자 제제가 궤양성 대장염 등에 급여가 적용돼 임상현장에서 쓰이고 있다. 다만, 효과가 좋으면 부작용도 있기 마련"이라며 "해당 치료제를 활용했을 때 대상포진 및 혈전 등 합병증이 생길 수 있기 때문에 대상표진 백신 접종 및 상대적으로 젊은 환자에게 활용하고 있다"고 설명했다. 그는 "JAK억제제 계열 중에서는 지셀레카의 경우 아자티오프린 쓰다가 바로 함께 처방 가능한 JAK 억제제로는 유일하다"며 "임상연구 면에서 린버크가 궤양성 대장염과 크론병에서 효과가 뛰어나다. 다만, 다른 JAK 억제제는 처방하려면 아자티오프린을 빼야 하는데, 의사 입장에서는 환자에 효과가 있다고 평가하는데 제외해야 하니까 고민이 된다"고 밝혔다.궤양성 대장염과 염증성 장질환 치료제 활용 순서를 둘러싼 임상현장에서의 갑론을박이 최근 치료제가 늘어나면서 본격화되는 모양새다.즉 환자에게 맞는 치료제를 우선적으로 쓰는 한편, 임상연구를 바탕으로 치료제 순서를 의료진 판단에 따라 현재 정해지고 있는 셈이다. 허가와 급여 근거가 된 임상연구를 바탕으로 가장 효과가 우수하다고 판단이 되는 치료제를 '최후방'에 배치, 마지막 무기로 임상현장에서 활용되고 있는 것으로 나타났다. 다만, 이 같은 방식이 최선은 아니라면서 환자의 질병 정도 및 사회경제적인 상태를 종합적으로 분석해야 한다는 의견이다. 이와 함께 치료제 선택지가 늘어난 만큼 해당 질환 전문 학회인 대한장연구학회의 가이드라인 개정을 지켜봐야 한다는 의견도 존재한다.대한장연구학회 재무이사인 서울아산병원 예병덕 교수(소화기내과)는 "정답이 없기 때문에 항상 고민이 되는 문제다. 특히 린버크의 경우 다른 약제와 비교했을 때 임상 혹은 내시경적 측면에서 우월하기 때문에 최대한 미뤄 놨다 써야 한다는 의견이 있는 것도 사실"이라며 "환자의 개인적인 질병 상태와 사회, 경제적인 면을 종합해서 활용해야 한다"고 설명했다.예병덕 교수는 "린버크도 약을 질병 후반기에 쓰면 효과가 떨어지기 때문에 뒤에 미뤄두는 것도 치료전략 면에서 반드시 좋은 것이라고 볼 수 없다. 질병 초기에 써서 염증을 조절하는 것이 더 좋을 수 있기 때문"이라며 "최종적인 것은 환자와의 상담을 통해 결정해야 할 문제다. 이와 관련해 최근 늘어난 IBD 치료제 관련해서는 장연구학회 가이드라인 개정을 통해 담아낼 예정"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자지난해 말 강직성 척추염 급여확대에 성공한 린버크(유파다시티닙)가 또 다시 처방 영역을 확대한다.다음 달부터 중증 궤양성 대장염에서도 급여로 처방이 가능해 진다는 점에서 매출 상승에 날개를 달았다는 평가를 받고 있다.애브비 JAK 억제제 계열 경구 치료제 린버크 서방정 제품사진.29일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 린버크의 급여범위를 궤양성 대장염까지 확대하는 내용의 급여기준 개정안을 마련하고 4월부터 적용한다는 방침이다. 야누스키나제(JAK) 억제제 계열 경구 치료제인 린버크의 경우 현재도 다양한 질환에서 급여로 처방이 가능하다. 성인 류마티스 관절염부터 만성 중증 아토피 피부염에 더해 지난해 말 중증 강직성 척추염까지 급여 처방 영역을 확대했다.이 가운데 복지부는 4월부터 추가로 성인 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 영역까지 급여 영역을 확대한다는 방침이다.구체적으로 Corticosteroid나 6-Mercaptopurine 또는 Azathioprine 등 보편적인 치료 약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우다.다만, 심혈관계 이상반응 우려가 존재하는 만큼 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자에서는 기존 치료제(TNF 억제제 등 생물학적 제제)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해 린버크를 사용해야 한다는 단서가 달렸다.또 복지부는 궤양성 대장염 관련 TNF-α 억제제(Adalimumab, Golimumab, Infliximab 주사제) 또는 Ustekinumab, Vedolizumab 주사제, Ozanimod 경구제에 효과가 없거나 부작용으로 투약을 지속할 수 없는 경우 또는 복약순응도 개선의 필요성이 있는 경우(교체한 약제는 최소 6개월 투여를 유지하도록 권고함)에 동 린버크로 교체투여(Switch)를 급여로 인정하기로 했다.린버크가 궤양성 대장염에 급여를 확대하는 만큼 동일 계열 질환인 크론병에도 급여 처방이 가능해진다.이 경우 보편적인 치료(2가지 이상의 약제: 코르티코스테로이드제나 면역억제제 등)에 반응이 없거나 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료법이 금기인 중등도-중증의 활성 크론병에 대해서 린버크 급여 처방이 가능하다.궤양성 대장염과 마찬가지로 심혈관계 이상반응 우려가 존재하는 만큼 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자에서는 기존 치료제(TNF 억제제 등 생물학적 제제)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 사용해야 한다.복지부 측은 "논문, 학회(전문가) 의견 등을 참조해 보편적인 치료 약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 린버크가 금기인 성인의 중등도-중증의 궤양성 대장염 및 보편적인 치료에 반응이 없거나 내약성이 없는 경우에 가능하다"고 평가했다.이어 "이러한 치료법이 금기인 중등도-중증의 활성 크론병 환자를 투여대상으로 급여확대 한다"고 덧붙였다. 한편, 애브비 린버크는 국내 처방시장 진입 이후 급여확대를 발판삼아 영향력을 확대하고 있다. 의약품 조사기관 아이큐비아에 다르면, 2021년 27억원이었던 국내 처방 매출은 지난해인 2023년 207억원으로 급성장했다.

메디칼타임즈=이인복 기자류마티스 관절염 등 염증성 관절염에 활용되는 종양괴사인자(TNF) 억제제를 임신과 관계없이 복용해도 무방하다는 연구 결과가 나왔다.현재 산모나 태아 등에 미치는 영향을 고려해 임신시 약물을 중단하는 경우가 많았다는 점에서 향후 처방에 변화가 예상된다.미국류마티스학회 연례회의에서 TNF 억제제가 산모와 태아에 미치는 영향에 대한 대규모 연구가 발표됐다.현지시각으로 7일부터 11일까지 태국 치앙마이에서 열리는 미국류마티스학회 연례회의(ACR Convergence 2023)에서는 TNF 억제제가 산모와 태아에게 미치는 영향에 대한 연구 결과가 발표됐다.TNF 억제제는 대표적으로 아달리무맙이나 인플릭시맙 등이 꼽히며 다른 약물로 조절되지 않는 염증성 관절염 치료에 주로 활용된다.일단적으로 메토트렉세이트와 같은 관절염 약물이 태아의 기형 등을 유발할 수 있다는 점에서 현재 산모들이 이같은 두려움으로 TNF 억제제도 약 복용을 중단하는 경우가 많은 상황.프라스 파리 코친(Cochin Hospital) 병원의 안나 몰토(Anna Molto) 박사가 이끄는 연구진이 이에 대한 추적 관찰 연구에 들어간 배경도 여기에 있다.충분히 안전하다는 보고고 있지만 여전히 산모들이 약물 복용을 꺼리고 있다는 점에서 실제로 산모와 태아에게 영향을 미치는지 확인하기 위해서다.이에 따라 연구진은 2008년부터 2017년 사이에 류마티스 관절염 진단을 받은 579명과 척추 관절염 진단을 받은 1503명에 대해 TNF 억제제 처방을 받은 2000명의 여성을 대상으로 추적 관찰을 진행했다.이 중 1487명이 임신 사실을 알고 TNF 억제제를 중단했으며 나머지 산모는 복용을 이어갔다.이들 산모들을 비교한 결과 자연 유산이나 조산을 포함해 자간전증, 임신성 당뇨병 등 합병증까지 두 그룹간에는 아무런 유의적인 차이가 없었다.TNF 억제제를 복용하는 것이 산모와 태아의 산부인과적인 악화와 아무런 관련이 없다는 것이 증명된 셈이다.특히 TNF 억제제를 복용한 산모의 경우 산후 6주 동안 임신, 출산과 관련한 감염으로 입원할 가능성이 0.2%로 그렇지 않은 산모(1.3%)에 비해 낮았다.악영향을 줄 확률은 거의 없는 반면 오히려 혜택이 생길 확률이 높다는 의미가 된다.안나 몰토 박사는 "이번 연구는 임신 중 TNF 억제제 처방과 복용에 확신을 주는 명확한 근거가 될 것"이라며 "상당수 류마티스 전문의들조차 임신 중 감염 때문에 TNF 처방을 꺼리는 경우가 많다는 점에서 정반대의 혜택을 기대할 수 있다는 것을 보여준 놀라운 결과"라고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제가 허가 변경과 급여기준 변화로 인해 처방패턴의 변화가 따라오는 모습이다.기존에도 1차 치료 이후에 JAK 억제제 계열 치료제를 사용하라는 급여 기준이 있었지만 결국 일부 환자에서 사용이 제한되면서 처방 변화가 불가피하기 때문이다. (왼쪽부터) 올루미언트, 젤잔즈, 린버크 제품사진.1일 제약업계에 따르면 9월 식품의약품안전처(식약처)의 허가 변경 명령이 내려지면서 JAK 억제제 처방 시장도 요동치고 있는 것으로 확인됐다.허가변경 대상성분은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲아브로시티닙(한국화이자, 시빈코) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲필고티닙(한국에자이, 지셀레카) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등 5개성분 67개 품목.이번에 변경된 허가 사항은 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등 3개 환자군에게 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 하는 것이 핵심이다.이에 따라 보건복지부는 식약처의 허가사항 변경을 반영해 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항'을 개정하고 9월부터 시행했다.바리시티닙과 유파다시티닙은 이번 고시개정을 통해 성인 류마티스 관절염 환자 투여 대상에서 '65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자에서는 기존 치료제(TNF 억제제 등 생물학적 제제)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해 사용해야 한다'는 내용이 추가됐다.젤잔즈 등 토파시티닙은 성인의 활동성 및 진행성 류마티스 관절염 투여 대상의 경우 바리시티팁과 유파다시티닙과 동일한 문항이 추가된 동시에, 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 투여 대상에도 같은 내용이 추가됐다.JAK억제제 계열 치료제의 공통적인 적응증인 성인 류마티스 관절염의 경우 고령 환자들의 비율이 다른 적응증보다 높은 만큼 영향이 불가피한 상황.하지만 기존에도 순차적으로 옵션을 변경했던 만큼 이번 급여 변경이 큰 영향을 미치지 않을 것이라는 전망도 나온 것이 현실이다.JAK억제제 관련 보건복지부 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제)  일부개정고시'  발췌.대학병원 류마티스내과 A교수는 "기존에도 메토트렉세이트와 TNF 억제제를 순차적으로 사용해 현재까지 처방패턴에는 큰 변화가 없는 상황이다"며 "JAK 억제제를 사용하는 환자가 전체 환자의 약 10% 정도인데 사용경험을 늘리고 있는 만큼 추후에는 세밀한 가이드라인 설정이 가능할 것으로 본다"고 밝혔다.또 다른 서울에 위치한 대학병원의 B교수는 "65세 이상이라고 일괄적으로 묶였기 때문에 해당 환자는 일단 처방 자체가 제한될 수밖에 없다"며 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할이 있는데 순차적으로 처방을 내려야하는 만큼 한동안은 영향이 있을 것"이라고 말했다.JAK 억제제 허가변경의 배경이 된 젤잔즈의 경우 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염을 유일하게 보유하고 있는 상황.소화기내과 C교수는 "궤양성 대장염 환자 중 고령환자는 일부분이지만 65세 이상은 안정성과 삭감 등을 고려해 1차 치료제로 처방하기는 어려질 것으로 본다"며 "또 처방 기준을 충족했다고 하더라도 65세 이상에서는 안정성을 고려해 더 안전성이 입증된 피라미드 꼭대기의 약제를 선택할 가능성이 높다"고 설명했다.또 중증아토피 피부염 적응증의 경우 기본적으로 젤잔즈와 환자군이 다르고 아토피 환자의 나이대가 젊고 심혈관계 질환 문제가 적다는 점도 치명적인 문제는 없을 것으로 평가되고 있다.결국 류마티스 관절염 적응증을 공통적으로 가지고 있는 상황에서 궤양성 대장염과 중증아토피 피부염 등 적응증 차이에 따라 매출 성과가 갈릴 가능성도 존재한다.이미 의약품 시장조사기관 아이큐비아기준 JAK 억제제 시장의 변화가 관찰되고 있는 상황.올루미언트의 3분기 누적매출은 117억원으로 작년 3분기 누적 90억원 대비 30% 증가했으며, 린버크의 올해 3분기 누적 매출은 80억원으로, 지난해 3분기 누적 14억원 대비 1년 만에 약 6배 증가하는 모습을 보였다.두 치료제 모두 올해 아토피 피부염 치료제 급여가 적용된 것이 매출 상승의 가장 큰 요인으로 꼽히고 있다.반면 젤잔즈의 올해 3분기 누적 매출은 102억원으로, 전년 동기 117억원 대비 13% 줄어든 것으로 조사됐으며, 각 분기별 세부지표를 살펴보면 지난 2019년부터 매 분기 약 40억을 유지했던 매출이 분기당 30억원 초반대로 떨어진 상태다. 

메디칼타임즈=문성호 기자안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제들의 급여기준도 허가사항 변경에 따라 9월부터 구체화돼 적용된다.(왼쪽부터) 올루미언트, 젤잔즈, 린버크 제품사진.2일 제약업계에 따르면, 보건복지부는 식약처의 허가사항 변경을 반영해 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항'을 개정하고 이달부터 시행 중인 것으로 나타났다.앞서 식약처는 안전성 이슈에 따라 JAK 억제제의 의약품 허가 변경을 추진해 왔다. 구체적으로 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등 3개 환자군을 대상으로 '기존 치료제의 효과가 불충분한 경우에 한해서'를 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 변경되는 것이 핵심이다. 복지부도 이 같은 JAK 억제제의 의약품 허가 변경에 맞춰 관련 급여기준도 변경한 것으로 풀이된다.다만, 급여기준 변경이기에 이번 복지부의 고시 개정의 대상은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등이 주요 대상이다.우선 바리시티닙과 유파다시티닙은 이번 고시개정을 통해 성인 류마티스 관절염 환자 투여 대상에서 '65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자에서는 기존 치료제(TNF 억제제 등 생물학적 제제)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해 사용해야 한다'는 내용이 추가됐다.젤잔즈 등 토파시티닙은 성인의 활동성 및 진행성 류마티스 관절염 투여 대상의 경우 바리시티팁과 유파다시티닙과 동일한 문항이 추가된 동시에, 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 투여 대상에도 같은 내용이 추가됐다.복지부 측은 "현재 급여 적용 중인 약제 성분은 토파시티닙, 바리시티닙, 유파다시티닙"이라며 "식약처 의약품 안전성 서한 관련 후속 조치로, 동일한 약리기전을 가진 제제에 대해 식약처 허가사항 변경에 따라 허가사항의 효능·효과에 관련 내용을 추가했다"고 설명했다.이어 "현재 모든 JAK 억제제는 허가사항 범위 내에서 급여기준에 따라 적용되며, 허가변경에 따른 내용을 명확히 하고자 급여기준을 개정했다"고 강조했다.아울러 복지부는 기존에 JAK 억제제를 투약하던 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군 환자, 악성 종양 위험이 있는 환자는 의료진 판단 하에 지속 투여 가능하다고 봤다.  복지부 측은 "JAK 억제제 관련 식약처의 안전성 서한 및 허가변경 조치가 있었던 약제로, 개별 환자의 유익성 및 위해성 균형을 고려한 의료진의 판단하에 지속 투여하는 경우에는 급여 가능하다"고 밝혔다.또한 "개별 환자의 유익성 및 위해성 균형을 고려한 의료진의 판단하에 JAK 억제제가 아닌 TNF 억제제 등 생물학적 제제로 변경할 경우에 급여 가능하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제가 허가 변경을 앞두면서 이후 급여 기준과 실제 처방에 미칠 파장에 관심이 쏠리고 있다.본격적인 급여 기준 논의는 허가변경 사항이 적용된 이후 실시될 예정인 만큼 아직 예상 단계에 머무르고 있는 상황.하지만 전문가들은 JAK억제제 안전성 의견 조회 당시 허가 변경을 통한 제한보다 주의를 통한 관리를 언급했던 만큼 이러한 의견이 반영될 수 있다는데 무게를 두고 있다.14일 제약산업계에 따르면 식품의약품안전처(이하 식약처)는 JAK 억제제의 의약품 허가 변경 명령 사전 예고 기간을 가지고 8월 1일부터 본격적인 명령을 공시했다.이에 따라 JAK 억제제 계열 치료제를 가진 제약사는 이에 맞춰 허가 변경 절차를 밟고 있는 상태로 오는 9월 1일부터 관련 내용이 본격적으로 적용되게 된다.허가변경 대상성분은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲아브로시티닙(한국화이자, 시빈코) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲필고티닙(한국에자이, 지셀레카) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등 5개성분 67개 품목.여기에 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등 3개 환자군에게 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 변경되는 것이 핵심이다.FDA보다 '낮고' EMA보다 '높은' 국내 JAK억제제 허가변경 이번 허가변경을 두고 전문가들은 미국 식품의약국(FDA)보다는 약하고 유럽 의약품청(EMA)보다는 강도 높은 조치로 바라보고 있다.FDA의 경우 JAK억제제의 사용은 TNF억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 사용할 수 있도록 했지만 국내는 '기존 치료제에 반응하지 않는'으로 한정해 TNF억제제 이후에 사용하는 것으로 제한하지 않았다.하지만 EMA는 안전성 이슈가 불거진 토파시티닙에만 해당 내용을 적용한 상태로 나머지 치료제에 대한 부분을 아직 리뷰 중이라는 점을 전제했을 때도 국내 허가 변경보다는 약한 조치라는 평가가 우세하다.실제 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 발표된 가이드라인에서는 JAK억제제를 TNF억제제 뒤에 사용하지 않는 것으로 명시한 상태다.그럼에도 불구하고 처음 허가 사항보다 처방 폭이 줄어드는 만큼 임상 현장에서의 처방패턴 변경은 불가하다는 게 전문가의 견해다.대한류마티스학회 홍승재 보험이사(경희대병원 류마티스내과)는 "허가 변경은 결정 났지만 현재 사용하고 있는 환자에게 어떻게 적용될지에 대해서는 아직 들은 것이 없다"며 "변경된 지침대로라면 기존 환자에게 처방이 쉽지 않을 것으로 보이며 특히 신규 환자에게는 진입 장벽이 생길 수 있다"고 설명했다.JAK 억제제 계열 치료제 제품사진현재 JAK억제제 치료제 중 하나인 린버크의 급여기준을 살펴보면 'ACR/EULAR 진단기준(2010년 제정)에 부합하는 성인 류마티스 관절염 환자 중 DAS28이 5.1 초과나 DAS28이 3.2 ∼ 5.1이고 영상 검사 상 관절 손상의 진행이 있는 경우 중 한 가지에 해당한다.또한 두 가지 종류 이상(MTX(methotrexate) 포함)의 DMARDs(Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)로 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료했으나, 치료효과가 미흡하거나 상기 약제들의 부작용 등으로 치료를 중단한 환자'라고 명시돼 있다.'기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해'라는 허가 사항에 부합하는 급여 기준이지만 향후 급여 논의 과정에서 TNF 억제제 이후 사용할 것인지 아닐지에 대해서는 현재로선 판단하기 어렵다는 의미다.JAK 억제제의 허가사항이 변경된다 하더라도 MTX(methotrexate와 같은 치료제 사용 이후에 TNF억제제가 아닌 JAK억제제를 바로 사용해도 될 것인지와 같은 고민이 발생할 수 있는 셈이다.급여기준따라 처방 제한 불가피…"임상현장 의견 반영 필수"하지만 이와 별개로 현재 65세 이상 환자나 악성종양 위험이 있는 환자와 같은 기준점은 처방에 제한으로 이어질 수 있다는 시각이다.상급종합병원 류마티스내과 A교수는 "65세 이상이라고 일괄적으로 묶였기 때문에 해당 환자는 일단 처방 자체가 제한될 수밖에 없다"며 "또 현재로선 심혈관계 고위험군 환자나 악성종양 위험이 있는 환자라는 기준은 모호한 측면이 있어서 향후 상황을 예상하기 어렵다"고 밝혔다.그는 이어 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할 또한 무시할 수는 없다"며 "물론 위험성 있는 환자는 가급적 피하거나 다른 방법을 고려해야겠지만 득보다 실이 큰 만큼 좀 더 지켜볼 필요는 있어 보인다"고 말했다.결국 임상 현장에서 처방을 내는데는 급여가 가장 큰 요소인 만큼 향후 건강보험심사평가원에서 어떤 결정을 내릴지가 향후 처방에 큰 영향을 미칠 수 밖에 없다는 의미다.다만, 통상적으로 급여 기준 논의는 허가 변경 절차가 완료된 이후 진행되는 만큼 일부 간극이 발생할 가능성도 있다.심평원 관계자는 "허가변경 완료 이전까지 기준 문구의 변경 등이 발생할 수 있는 만큼 통상적으로 치료제가 허가 변경이 완료된 이후 급여 기준도 확정된다"며 "현재 여러가지 사항을 고려해 검토중에 있다"고 밝혔다.일부에서는 허가사항 변경 이후 급여 기준과의 차이로 인한 간극이 있을 것이란 우려도 존재하지만 허가사항이나 급여 기준이 소급적용 방식이 아닌 고시 이후 적용된다는 점을 고려했을 때 이전에 처방을 받는 환자에게까지 영향을 미치진 않을 것이라는 전망도 있다.AK 억제제 토파시티닙 허가변경 신구 변경대비표(식약처 발표자료 일부 발췌)하지만 신규 환자의 경우 이러한 부분에 해당하지 않은 만큼 처방 제한에 따른 반발이 있을 가능성도 존재한다.홍 보험이사는 "일선 진료 현장의 상황을 고려하지 않은 조치라고 생각하며 향후 급여 기준을 논의할 때 전문 학회와 전문가, 진료현장의 현실을 반영한 요양 급여 기준 재설정이 필요할 것으로 본다"며 "심평원에서 전향적으로 논의 자리에서 다양한 의견을 듣기를 희망하고 있다"고 말했다.이어 그는 "아직 여러 JAK억제제가 허가 받은지 얼마 되지 않았고 국내 환자에 부작용이 있다고 판단할만한 근거는 부족하다"며 "향후에 리얼월드데이터가 쌓여서 문제가 없다는 사실이 밝혀진다면 허가사항을 다시 확대할 필요가 있어 보인다"고 언급했다.제약업계의 시선에서 보면 매출의 상당 부분을 차지하는데다 고령 환자가 많은 류마티스 질환에 주요 처방 품목에 제한이 걸린다는 점에서 매출에 제동이 걸릴 것을 우려하고 있다.일례로 의약품 시장조사 기관 아이큐비아 자료를 기준으로 젤잔즈의 지난 5년간 매출 추이를 살펴보면 ▲2016년 약 23억 원 ▲2017년 약 43억 원 ▲2018년 약 95억 원 ▲2019년 약 147억 ▲2020년 162억 원으로 꾸준히 상승한 바 있다이 같은 매출 상승에는 지난 2015년과 2017년 류마티스 관절염에 대한 급여 허가와 지난 2019년 궤장성 대장염으로 적응증을 넓힌 것이 주요 요인으로 꼽히는 만큼 급여 기준 변경이 있을 경우 젤잔즈를 포함해 대부분 치료제에서 처방 감소를 피할 수 없을 것이라는 분석이 가능해진다.다만, 급여 기준 변경시 처방 패턴을 바꿔야 하는 류마티스 관절염 진료과에서는 득보다는 실이 많을 것이라는 시각이 우세하다.건국대병원 이상헌 교수(전 대한류마티스학회장)는 "당연히 급여 기준이 변경된다면 임상 현장에서 혼선이 많을 것으로 예상된다"며 "해당 안전성 이슈가 이미 인지하고 있던 부분이기 때문에 경고를 하고 환자 상황에 따라 의사에게 전권을 맡겨야한다는 게 개인적인 생각"이라고 말했다.이어 이 회장은 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할 또한 무시할 수는 없다"며 "물론 위험성 있는 환자는 가급적 피하거나 다른 방법을 고려해야겠지만 득보다 실이 큰 만큼 좀 더 지켜볼 필요는 있어 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자'야누스키나제(JAK) 억제제' 중 심혈관계 이상반응 증가가 확인된 토파시티닙, 바리시티닙에 이어 비슷한 계열에 대한 국내 현황 조사가 이뤄지고 있는 것으로 확인됐다.현재 식품의약품안전처는 선제적 조치로 JAK억제제 계열 전체에 사용상 주의사항 신설 등의 조치를 취했지만 실제 계열 효과가 불분명하다는 점에서 직접 조사에 나선 것으로 풀이된다.16일 의료계에 따르면 이같은 내용을 골자로 하는 조사 방안이 최근 중앙약사심의위원회(중앙약심)에서 논의된 것으로 파악됐다.식약처는 최근 JAK억제제는 일반 환자들은 기존과 동일하게 사용 가능하나 ▲65세 이상 ▲심혈관계 고위험군 ▲악성종양 위험 등 고위험 환자는 기존 치료제로 효과가 불충분한 경우에 한해 사용토록 효능·효과, 사용상의 주의사항 변경을 추진한 바 있다.이같은 결정은 미국·유럽에서 실시한 토파시티닙·바리시티닙 성분 제제 시판 후 조사 결과 등이 근거가 됐다.해외 시판후 조사 결과 토파시티닙, 바리시티닙 성분을 투여한 심혈관계 위험 요인이 있는 환자에서 TNF 억제제 투여군 대비 심혈관계 이상반응 등 발생 위험성이 증가함을 확인했고 국내 장기 추적 관찰 연구에서도 토파시티닙에 대한 사망 등 관련 위험성 증가가 관찰됐다.토파시티닙(품목명 젤잔즈)문제는 토파시티닙, 바리시티닙에 국한된 위험성 증가를 근거로 유파다시티닙, 아브로시티닙, 필고티닙과 같은 JAK억제제 전체 계열에 대한 위험 경고 조치를 적용할 수 있냐는 것.이와 관련 식약처는 중앙약심 회의 당시 국내 연구 진행 현황을 공개했다. 식약처는 "현재 건보공단 청구데이터를 활용해 국내 현황 연구를 진행하고 있다"며 "연구 변수 등 고려사항이 많아 다소 시간이 걸릴 것으로 예상되어 해당 연구 결과가 도출되기 전에 환자들의 안전을 고려해 선제적인 안전조치를 하고자 한다"고 말했다.이어 "진행중인 사항이라 언급하기 어렵지만, 연구는 미국 FDA의 연구 프로토콜을 기준으로 진행하고 있다"며 "허가일자를 참고하면 알 수 있지만, 토파시티닙, 바리시티닙 외 다른 의약품은 사용 경험이 적어 통계적 유의성이 도출되기 어려울 수 있다"고 덧붙였다.중앙약심 위원들은 전체 JAK억제제에 대한 경고 삽입에는 보수적인 입장을 주문했다.A 위원은 "식약처의 제안은 충분히 이해하지만 JAK 억제제의 모든 동형 약제가 같은 메커니즘으로 작용할 것이라는 것은 추론"이라며 "JAK 억제제의 선택성 등 충분한 사용 경험이 없고 미국, 유럽의 연구 결과를 우리나라에 적용하기에 근거가 불충분하다"고 지적했다.이어 "토파시티닙 외 JAK억제제에 대한 적용은 국내 데이터가 충분히 모아진 후 진행하는 것이 타당하다"며 "주사제 대비 경구제의 이점, 임상 경험 등을 고려할 때 65세 이상에 제한을 두는 것은 타당하지 않으며, 처방 시 심혈관계 위험 평가 여부를 기록하는 것으로 충분하다고 판단된다"고 의견을 개진했다.B 위원은 "토파시티닙의 경우 류마티스 관절염 외에 궤양성 대장염에도 많이 사용되는데 궤양성 대장염 환자는 젊은 환자들이 대부분"이라며 "궤양성 대장염 환자에 대한 국내 연구 결과, 정맥혈전증, 암 사례는 없었으며, TNF 억제제의 안전성에 대한 이슈도 없었다"고 선을 그었다.이와 관련 식약처는 "두 성분에 대한 연구를 평가한 결과 다른 성분에도 위험성이 있다고 판단했다"며 "생물학적으로 계열 전체로의 확대가 필요하다고 판단했고, 안전한 의약품 사용을 위해 보수적으로 관련 위험을 계열 전체 성분 제제의 효능효과, 사용상의 주의사항에 기재해야 한다"고 설명했다.이어 "토파시티닙, 바리시티닙의 연구 결과는 사용 경험이 많기 때문에 나온 결론"이라며 "타 성분은 사용 경험이 적기 때문에 관련 위험성이 확인되지 않았을 수 있어 상대적으로 안전하다고 단정지을 수 없지만 추후 타 성분의 개별 안전성이 확립될 경우 해당 효능효과 변경을 해제할 수 있다"고 단서 조항을 달았다.

메디칼타임즈=최선 기자염증성 질환 치료제 '야누스키나제(JAK) 억제제'에서 심혈관계 이상반응 증가 가능성이 제기된 가운데 고령·고위험군에 대해서 제한적 사용을 명시하는 방향으로 허가사항이 변경된다.15일 식품의약품안전처는 JAK억제제와 관련 일반 환자들은 기존과 동일하게 사용 가능하나 ▲65세 이상 ▲심혈관계 고위험군 ▲악성종양 위험 등 고위험 환자는 기존 치료제로 효과가 불충분한 경우에 한해 사용토록 효능·효과, 사용상의 주의사항 변경을 추진한다고 밝혔다.JAK억제제는 면역·염증을 조절하는 효소인 JAK의 작용을 차단해 염증을 줄여 류마티스 관절염 등 여러 염증성 질환을 치료하는데 사용되며, 국내에는 5개 성분(토파시티닙, 바리시티닙, 유파다시티닙, 아브로시티닙, 필고티닙), 65개 품목이 허가돼 있다. 주요 변경 허가사항이번 조치는 식약처가 지난해 9월 '의약품 안전성 서한'을 배포한 이후 진행된 안전성 검토 결과에 따른 후속 조치다. 해외 시판후 조사 결과 토파시티닙, 바리시티닙 성분을 투여한 심혈관계 위험 요인이 있는 환자에서 TNF 억제제 투여군 대비 심혈관계 이상반응 등 발생 위험성이 증가했고, 국내 장기 추적 관찰 연구에서도 토파시티닙에 대한 사망 등 관련 위험성이 증가했다.식약처는 ▲미국·유럽에서 실시한 토파시티닙·바리시티닙 성분 제제 시판 후 조사 결과 ▲대한의사협회 등 전문가 단체 의견 ▲미국·유럽 등 해외 규제기관의 조치사항을 종합해 중앙약사심의위원회와 전문학회의 자문을 받았으며, 최근 실시한 국내 이상사례 분석 결과도 검토해 이같이 결정했다.해외 규제기관 조치를 보면 미국은 '모든 JAK 억제제'에 대해 고위험군 뿐만 아니라 일반 환자에 대해서도 하나 이상의 TNF 억제제 등 다른 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자에게만 사용토록 제한했다.유럽은 '토파시티닙'에 대해 고위험군은 적절한 치료 대안이 없는 경우에만 사용하도록 우선 제한하고, 그 외 JAK 억제제에 대해서도 추가 조치 필요성을 검토 중이다.염증성 질환에 사용되지 않는 룩소리티닙, 페드라티닙 등은 미국, 유럽 모두 조치 대상에서 제외됐다.식약처는 "국내외 현황 등을 종합해 중앙약사심의위원회 자문회의를 개최한 결과, 국민의 안전한 의약품 사용을 위해 5개 성분에 대한 위험성을 허가사항에 반영하는 것이 타당하다고 결정했다"며 "의약품의 안전한 사용을 위해 의약품 안전성 정보를 신속히 알리고, 안전조치를 철저히 취하도록 하겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자염증성 장질환 1차 치료제로 이름을 올린 베돌리주맙이 종양괴사인자(TNF) 억제제의 부작용을 획기적으로 줄일 수 있다는 국내 데이터가 나와 주목된다.현재 염증성 장질환 치료에 TNF 억제제 비중이 매우 높다는 점에서 향후 처방 패턴 변화를 가져올 수 있기 때문. 이에 대해 전문가들은 국내 상황을 고려할때 베돌리주맙이 최적의 선택지라는 입장을 내놨다.베돌리주맙과 우스테키누맙에 대한 결핵 부작용 위험에 대한 국내 첫 리얼월드데이터가 나왔다.11일 대한의학회 국제학술지 Journal of korean medical science에는 베돌리주맙으로 치료받은 염증성 장질환 환자의 특성에 대한 국내 리얼월드데이터가 공개됐다(doi.org/10.3346/jkms.2022.37.e107).현재 염증성 장질환 치료에 있어서는 1세대와 2세대 약물을 거쳐 생물학적 제제로의 변화가 뚜렷하게 감지되고 있다.아달리무맙을 필두로 인플렉시맙, 골리무맙 등 TNF 억제제가 확고한 유효성을 바탕으로 처방 시장을 굳히고 있는 상황.과거 스테로이드 치료 등에 비해 TNF 억제제는 분명한 강점을 지녔지만 한계도 여전한 상황이다. 오랫동안 한가지 생물학적 제제로 치료 효과를 유지하는데는 장애물이 있었기 때문이다.특히 결핵 발병 위험은 TNF 억제제의 난제로 꼽히고 있다. TNF 억제제가 면역 체계를 건드린다는 점에서 결핵 발병 위험이 크게 높아지는 이유다.울산대 의과대학 염증성 장질환센터 박상형 교수가 이끄는 연구진이 베돌리주맙과 우스테키누맙의 결핵 위험 연구를 진행한 것도 이러한 배경 때문이다.이들 약물들이 비교적 최근 국내에 들어오면서 이에 대한 의학적 근거가 없던 상황이었기 때문이다. 특히 최근 베돌리주맙 등이 염증성 장질환 1차 치료제로 올라선 것도 연구의 배경에 영향을 미쳤다. 과연 어느 약물로 1차 치료를 시작해야 하는지에 대한 근거가 될 수 있는 이유다.이에 따라 연구진은 크론병 환자 181명을 포함해 염증성 장질환 환자 238명을 대상으로 2017년부터 2020년까지 추적 관찰하며 결핵 발병률을 조사했다.이 중 125명의 환자가 베돌리주맙을 처방받았으며 나머지 113명은 우스테키누맙으로 치료를 받았고 추적 관찰 중앙값은 18.7개월로 두 약물이 유사했다.결과는 놀라웠다. 238명의 환자 전원이 추적 관찰 기간 동안 아무도 결핵이 발생하지 않았기 때문이다.18.6개월의 추적 기간 중 베돌리주맙과 우스테키누맙 약물로 인한 결핵 발생은 한건도 보고되지 않았다.국내에서 2011년부터 2017년까지 TNF 억제제 처방을 받은 염증성 장질환 환자들을 대상으로 연구를 진행할 결과 일반인 대비 결핵 발생률이 무려 14배나 높았던 것과 비교하면 상반된 결과다(J Korean Med Sci 2018;33(47):e292).또한 서울아산병원에서 지난 2001년부터 2018년까지 TNF 억제제를 투여받은 환자 중 1.46%가 결핵에 걸린 것(BMC Gastroenterol 2021;21(1):390)과 비교해도 이례적인 결과로 볼 수 있다.연구진은 이러한 연구 결과가 향후 결핵 부담이 큰 국가들에서 염증성 장질환에 대한 1차 치료제를 선택할때 매우 중요한 지표가 될 수 있을 것으로 내다봤다.염증성 장질환 치료에 대해 TNF 억제제와 베돌리주맙, 우스테키누맙이 유효성 면에서는 엎치락 뒷치락하며 사실상 유사한 치료 효과를 보이고 있기 때문.결국 누가 부작용 면에서 더 우위를 점하는지가 선택의 지표가 될 수 있다는 점에서 베돌리주맙이 이에 가깝다는 설명이다.연구진은 "이번 연구를 통해 국내에서는 베돌리주맙이나 우스테키누맙으로 치료받은 염증성 장질환 환자가 결핵 위험이 훨씬 낮은 것으로 나타났다"며 "현재 베돌리주맙과 TNF 억제제가 유사한 치료 효과를 보인다는 점에서 이는 중요한 선택의 지표가 될 것"이라고 설명했다.이어 "특히 우리나라와 같은 결핵 부담이 큰 국가들에서는 이번 연구를 바탕으로 한다면 베돌리주맙과 우스테키누맙이 염증성 장질환 환자에게 최적의 1차 치료제가 될 수 있다는 것을 시사한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자미국 FDA가 류마티스성관절염 치료제인 토파시티닙(상품명 젤잔즈) 의  중증 심질환, 혈전 및 사망 위험 증가 위험성을 밝힌 연구 결과가 공개됐다.이에 따르면 암 발병 위험은 TNF 억제제 투약 대비 48%, 주요 심혈관질환 사건(MACE)은 33% 가량 증가했다.미국 메이요클리닉 류마티스내과 스티븐 이터버그(Steven R. Ytterberg) 교수 등이 진행한 토파시티닙 투약 후 심혈관 및 암 발현 위험 증가 연구 결과가 27일 국제학술지 NEJM에 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2109927).토파시티닙 성분 오리지널 의약품 젤잔즈작년 하반기 미국 FDA는 토파시티닙 등 비슷한 기전의 3개 성분에 대해 중증 심질환, 혈전 및 사망 위험 증가 내용을 경고하고 나선 바 있다.FDA는 해당 성분 제제에 대해 박스 경고를 통해 중증 심질환, 암, 혈전, 사망의 위험을 추가하고 해당 제제 복용 개시 또는 지속 시 환자의 유익성·위해성을 고려하도록 권고하는 한편 TNF 억제제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 특정 환자에게만 사용하도록 사용을 제한했다.연구진은 위험성을 확인하기 위해 1455명의 환자에는 하루 2회 5mg의 토파시티닙을, 1456명은 하루 2회 10mg을 투약했고, 이들을 1451명의 TNF 억제제 투약군과 비교했다.4년의 평균 추적 관찰 기간 동안 MACE와 암의 발병률을 TNF 억제제 투약군과 비교한 결과 실제 토파시티닙 투약군에서 위험 증가가 관찰됐다.MACE 위험은 토파시티닙 투약군이 약 33% 증가했고(HR 1.33), 암은 48% 증가(HR 1.48)했다.대상포진 및 결핵 등 감염, 모든 대상포진, 비흑색종 피부암의 발병률 역시 TNF 억제제 투약군 대비 토파시티닙 투약군에서 더 높게 나타났다.연구진은 "심혈관계 고위험군을 대상으로 한 TNF 억제제 및 토파시티닙 용량별 비교 실험에서 MACE와 암 발병 위험은 토파시티닙 투약군에서 더 높았다"며 "해당 위험 발현에서 토파시티닙은 TNF 억제제 대비 비열등성을 입증하지 못했다"고 결론내렸다.이와 관련 제약사는 고령자를 대상으로 고용량을 사용했다는 점에서 실제 약제 사용 환경과는 다르다는 입장이다.한국화이자 측은 "젤잔즈의 경우 국내를 포함한 대부분의 국가에서 만 18세 이상의 성인 류머티스 환자를 대상으로 적응증을 갖고 있다"며 "본 연구의 경우 만 50세 이상 1개 이상의 심혈관 질환 위험 인자를 가진 환자를 대상으로 했다"고 설명했다.그는 "따라서 일반적인 허가 상의 환자들이 아닌, 특별한 환자군을 대상으로 진행된 결과"라며 "일반 허가상의 리얼월드데이터 결과에서는 기존의 TNF 투약군 대비 위험도에 차이가 없었다"고 말했다.이어 "국내를 포함한 대부분의 국가에서 5mg만 사용하지만 본 연구는 토파시티닙 전체 용량에 대한 결과로 국내에서 사용하지 않은 고용량에 대한 결과를 포함하고 있다"며 "48%, 33%의 위험 증가 역시 모두 통계적으로 유의한 결과는 아니"라고 선을 그었다.

메디칼타임즈=최선 기자 미국 FDA가 류마티스성관절염 치료제인 토파시티닙(상품명 젤잔즈) 등 3개 성분에 대해 중증 심질환, 혈전 및 사망 위험 증가 내용을 경고하고 나서면서 처방 변동 가능성에 관심이 집중되고 있다. 특히 토파시티닙의 경우 염증성장질환(IBD)에도 활발히 사용되고 있지만 소화기내과에선 안전성을 확보한 다른 약제 옵션이 있다는 점, 환자 특성에 따라 처방 용량이 다르다는 점에서 진료과별로 미치는 영향이 달라질 것으로 보인다. 이달 1일 FDA는 JAK억제제인 토파시티닙의 안전성 관련 대규모 임상 결과를 근거로 심장마비나 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등의 위험이 증가를 확인, 토파시티닙을 포함한 동일 기전의 바리시티닙 및 유파다시티닙 성분에도 위험을 경고하고 나섰다. 토파시티닙 성분 오리지널 의약품 젤잔즈 FDA는 3개 성분 제제에 대해 박스 경고를 통해 중증 심질환, 암, 혈전, 사망의 위험을 추가하고 해당 제제 복용 개시 또는 지속 시 환자의 유익성·위해성을 고려하도록 권고하는 한편 TNF 억제제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 특정 환자에게만 사용하도록 사용을 제한할 예정이다. 식약처도 이와 유사한 수준으로 국내 외 허가현황 및 사용실태 등을 종합적으로 검토해 필요 시 허가사항을 변경하고, TNF 억제제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 특정 환자에게만 사용하기를 권고한다는 방침이다. 사실상 TNF 억제제 미반응 환자에게만 투약하게 하는 등 처방 축소가 불가피함을 알린 것. 진료과별 온도차는 대체 약제 유무에 따라 다르게 나타나고 있다. 염증성장질환 등의 치료에 토파시티닙을 사용하는 소화기내과의 경우 큰 타격은 없다는 분위기다. 김태오 해운대백병원 소화기내과 교수는 "혈전 등의 위험 증가 이슈는 수년 전부터 알려져 있었다"며 "미국 소화기 쪽의 가이드라인은 토파시티닙을 TNF 억제제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 특정 환자에게만 사용하도록 권고했다"고 말했다. 그는 "미국은 2차 약제로 허가된 반면 한국에선 그런 제한이 없기 때문에 자유롭게 사용할 수 있었지만 심혈관 이슈 발생 가능성이 알려진 뒤부턴 처방 시 유익성, 위험성을 고루 평가해 처방했다"며 "따라서 이번 FDA 경고로 크게 달라지는 건 없다"고 설명했다. 이어 "게다가 염증성장질환 분야에선 토파시티닙을 대체할 만한 좋은 옵션들이 있다"며 "안전성에 초점을 맞춘 킨텔레스는 1차 약제로, 스텔라라는 2차 약제로 허가를 받았기 때문에 개인의 특정 선호도가 아니라면 토파시티닙을 굳이 고집할 이유는 없다"고 덧붙였다. FDA의 경고는 특히 일 20mg 이상 고용량 복용자에서 주로 보고된 것으로 알려졌다. IBD 분야는 초기 치료에 일 20mg을 사용하지만 보존, 유지 요법으로는 5~10mg을 사용하기 때문에 영향은 제한적이라는 평. 반면 류마티스관절염 진료과에선 타격을 피할 수 없을 전망이다. 고용량 처방이 필요한 고령환자들이 많은 데다가 TNF 억제제는 단백질 성분상 시간의 경과에 따른 항체 생성 및 이에 반응하지 않는 환자의 수가 증가할 수밖기 때문이다. 류마티스학회 관계자는 "진료과 특성상 류마티스 환자들은 고령자들이 많고 고용량을 필요로 하는 사례가 있다"며 "TNF 억제제는 항체가 형성될 수밖에 없는 구조라 효과가 유지되는 건 짧으면 1년에 불과하다"고 말했다. 그는 "1년이 지나면 적게는 30%의 환자들이 다른 약물로의 스위치를 생각해야 한다"며 "기존 약제는 주사제 형태였지만 해당 3개 약제는 경구제라 임상 현장에서 효용이 크다"고 말했다. 그는 "효과와 선호도 측면에서 경구형 JAK 억제제는 류마티스관절염 환자 치료에 중요한 옵션"이라며 "의료진이 위험성과 혜택을 평가해 약제 투여 여부를 결정하는 것이 아닌, 말 그대로 TNF 억제제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 특정 환자에게만 사용하도록 허가 사항을 변경한다면 치료 대응 방법이 줄어들 수밖에 없다"고 우려했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 대표적인 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease)의 하나인 크론병에 대한 1차 치료 옵션들이 늘어나면서 약물 처방 전략이 새로운 화두로 떠오르고 있다. 스테로이드가 주를 이루던 처방 전략에서 생물학적 제제로 방향이 전환됐지만 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 대안이 없었다는 점에서 새로운 옵션이 절실했던 상황. 이러한 가운데 베돌리주맙(킨텔레스, 다케다)이 1차 치료제로 올라서며 새로운 선택지가 생겼기 때문이다. 이로 인해 전문가들은 환자에 맞춘 처방 전략에 기대감을 보이고 있다. 크론병 등 염증성 장질환 환자 폭증…생물학적 제제로 방향 전환 이처럼 크론병 등 염증성 장질환에 대한 치료 전략에 관심이 높아지고 있는 것은 국내에서도 환자수가 급증하고 있기 때문이다. 킨텔레스가 1차 치료제 주요 옵션으로 떠오르면서 크론병에 대한 선택지가 넓어지고 있다(장연구학회 치료제 체크리스트). 실제로 대한대장항문학회의 조사에 따르면 대표적 염증성 장질환인 궤양성 대장염 환자는 2010년 2만 8162명에서 2019년에는 4만 6681명으로 10년 만에 거의 두배 가량 늘어났다. 마찬가지로 염증성 장질환의 대표적 질환인 크론병도 같은 기간 1만 2234명에서 2만 4133명으로 마찬가지로 두배가 증가했다. 대한장연구학회 김주성 회장(서울의대)은 "서구화된 식습관 등을 이유로 지난 10년간 염증성 장질환 환자수가 두배에 가깝게 큰 폭으로 증가하고 있다"며 "관해와 재발이 반복되는 질환 특성상 환자수는 지속해서 늘어날 것"이라고 내다봤다. 문제는 염증성 장질환이 완치가 사실상 불가능하다는 점에 있다. 이로 인해 치료 전략도 완치보다는 증상의 조절과 점막 치유, 합병증 예방 등으로 맞춰지고 있는 것이 사실이다. 과거 스테로이드와 면역억제제 등의 치료 전략이 변화하고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 장기간의 치료가 필수적이라는 점에서 이러한 치료 전략은 분명한 한계를 띄기 때문이다. 결국 가능한 오랜 기간 증상을 완화시키는 '관해기'를 최대한으로 유지하는 동시에 약물 부작용을 최소한으로 줄이는 것이 최우선 목표가 된 셈이다. 생물학적 제제가 새로운 치료 전략으로 대두된 것도 이와 결을 같이 한다. 손상된 장 점막의 회복을 돕고 염증을 줄이면서 부작용을 줄일 수 있다는 점에서 처방 전략의 흐름은 이미 변화했다는 분석이다. 실제로 2006년부터 2015년까지의 건강보험 청구 데이터를 보면 크론병의 경우 68.8%의 환자들이 생물학적 제제를 통해 질환을 관리하고 있었다. 이 데이터가 5년전이라는 점과 현재 환자수 증가 추이를 감안하면 그 비율은 더 높아지고 있는 추세다. 제한됐던 생물학적 제제 옵션…베돌리주맙 등장으로 선택지 확보 그러나 생물학적 제제로의 처방 전략 변경에도 한계는 존재했다. 결국 TNF(Tumor necrosis factor) 억제제 외에는 다른 옵션이 없었기 때문이다. 전문가들은 크론병에 대해 점막 치유 효과를 선택 기준으로 삼고 있다. TNF는 종양세포를 괴사시키는 작용을 가지는 사이토카인으로 3종류가 있지만 보통은 TNF-α를 가리킨다. 해당 약물을 TNF-α 억제제로 부르는 이유다. 과거 스테로이드 치료 등에 비해 TNF 억제제는 분명한 강점을 지녔지만 한계도 여전했다. 오랫동안 한가지 생물학적 제제로 치료 효과를 유지하는데는 장애물이 있었기 때문이다. 일단 TNF 억제제로 치료 받은 염증성 장질환 환자 중 10명 중 최대 4명은 치료 초기에 반응이 나타나지 않는다는 점과 이차 반응 소실(secondary nen-response)율이 최대 46%에 달한다는 점이다. 만약 염증성 장질환 환자가 TNF 억제제 치료에 대한 반응이 줄어들거나 소실될 경우 약물 용량을 늘리거나 동일 계열의 다른 약물로 전환하지만 이 또한 항체 형성 등의 한계는 있었다. 실제로 다양한 임상시험에서 과거 TNF 억제제를 사용한 환자는 다른 TNF 억제제로 처방을 변경해도 반응률이 대조군에 비해 10% 정도 낮아지는 것이 확인됐다. 이러한 가운데 지난 2017년 또 다른 생물학적 제제인 베돌리주맙이 나오면서 새로운 선택지에 대한 관심이 높아졌다. 인테그린 억제 기전의 생물학적 제제인 베돌리주맙은 장 염증을 유발하는 백혈구 표면의 α4β7 인테그린과 결합해 혈관 속의 염증 세포가 장으로 유입되는 것을 차단하는 기전을 가지고 있다. 결론적으로 장에만 선택적으로 작용하는 셈이다. 이로 인해 TNF 억제제 장기 처방의 걸림돌로 꼽혔던 전신 면역 작용에서 자유로워졌다. 출시와 동시에 많은 전문가들의 관심을 모았던 부분도 여기에 있다. 2차 치료제 그림자 여전…"주요 1차 치료 옵션 고려해야" 하지만 이러한 뛰어난 기전과 효과는 오히려 일정 부분 베돌리주맙의 발목을 잡은 것도 사실이다. 크론병 치료 옵션이 매우 제한되다보니 TNF 억제제를 먼저 쓴 뒤 최후의 수단으로 베돌리주맙을 써야 한다는 인식이 생겨났기 때문이다. 킨텔레스를 포함해 효과적인 초치료를 위한 1차 치료제의 역할이 강조되고 있다. 실제로 국내 출시 이후 2019년까지 베돌리주맙은 TNF 억제제 치료가 실패해야 사용 가능한 2차 치료제였다. 이러한 상황이다 보니 이미 여러 TNF 억제제를 거친 후 선택지가 얼마 남지 않은 장기 크론병 환자들과 의료진은 베돌리주맙을 마지막 옵션으로 여길 수밖에 없었다. 마침내 베돌리주맙이 1차 치료제로 올라섰지만 아직까지 마지막 치료제라는 인식이 있는 것은 이러한 배경이 크다. 하지만 전문가들은 베돌리주맙을 더 이상 최후의 선택지로 보류하는 것은 너무나 아까운 선택이라는 의견을 내고 있다. 은평성모병원 소화기내과 정성훈 교수는 "크론병은 CDAI(크론병 활성도), CDEIS(크론병 내시경 지표중증도 점수), CRP(염증 지표) 등 염증 활성도가 낮아지더라도 점막의 손상이 지속적으로 진행될 수 있다"며 "따라서 유병 기간이 짧을수록 어떠한 치료제를 먼저 사용할지를 더욱 신중하게 고려해야 한다"고 조언했다. 이처럼 전문가들이 베돌리주맙을 주요 1차 옵션으로 꼽는데는 최근 들어 크론병에서 점막 치유가 새로운 치료 목표로 제시되고 있는 이유다. 점막 치유를 달성하게 되면 크론병으로 인한 장 절제 수술이나 입원의 위험이 줄어들기 때문. 실제로 장기 추적조사 결과 2년 차에 완전 점막 치유를 달성한 환자들은 3~4년차에 그렇지 못한 환자보다 높은 임상적 관해율을 보였다(TherAdvGastroenterol2019Jun.14:12 1–11:1756284819856865). 각 치료제 별로 살펴보면 EXTEND 연구에서는 아달리무맙(휴미라) 투여 제12주 차에 27%, 제52주 차에는 24%의 환자들이 점막 치유를 보였으며 위약군 대비 유의한 결과였다. 베돌리주맙(킨텔레스)의 VERSIFY 연구에서는 투여 제14주 차에 12%, 제26주차에 15%, 제 52주차에는 18%의 환자에게서 완전 점막 치유를 확인했다. 단순 수치로만 보면 아달리무맙이 우세해 보이지만 각 연구별로 점막 치유 성과 기준이 다르다는 점을 고려하면 또 다른 해석이 가능하다. EXTEND 연구에서는 구내염이 남아 있어도 점막 치유로 평가했으나 VERSIFY 연구에서는 구내염이 완전히 없어진 상태만을 점막 치유로 봤기 때문이다. 실제로 EXTEND 연구와 같이 구내염을 포함한 기준(SES-CD상 ulcer size 2 미만)으로 평가하면 베돌리주맙 역시 제 26주 차에 28%의 환자가 점막 치유 효과를 보였다(Gastroenterology. 2019 Oct;157(4):1007-1018.e7). 결국 효과를 보이면서도 부작용은 최소화할 수 있다는 의미다. 결국 효과와 지속률, 안정성에 더해 점막 치유율 등을 고려한다면 베돌리주맙을 마지막 선택지로 남겨놓기 보다는 주요 1차 치료 옵션으로 놓고 고민해야 한다는 것이 전문가들의 의견인 셈. 정 교수는 "크론병의 치료 약물이 늘어난 것은 매우 긍정적인 결과로 그만큼 의료진은 물론 환자에게 선택폭이 늘어난 것"이라며 "치료 기간과 효과를 고려해 치료제 사용 순서 전략을 세우는 등 효과적인 1차 치료제를 찾기 위한 노력이 필요하다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 궤양성 대장염을 적응증으로 직접비교(헤드투헤드) 임상을 진행한 피하주사제 '에트롤리주맙'이, 효과와 안전성에서 기대이하의 성적표를 받아들었다. 정맥주사제 '인플릭시맙'과의 비교 결과, 치료 반응이나 관해율 등 우월성 검증에 실패한데다 감염증 등의 이상반응 발생률이 더 높게 보고됐기 때문이다. 올해 유럽소화기내과주간(United European Gastroenterology Week, 이하 UEGW 2020) 컨퍼런스에서는, 중등증 이상의 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 잡은 에트롤리주맙(Etrolizumab)과 인플릭시맙(infliximab)의 직접비교 임상 결과가 공개됐다(Abstract LB01). 로슈 제넨텍이 펀딩을 진행한 3상임상인 'GARDENIA 연구' 결과에서, 기대를 모았던 에트롤리주맙 치료군은 인플릭시맙 치료군과의 우월성을 검증하는데 실패한 것으로 나타났다. 1차 평가변수였던 치료 10주차 임상반응 및 54주차 임상적 관해(clinical remission) 모두 인플릭시맙 치료군과는 유의한 차이를 보이지 않았기 때문이다. 임상에 참여한 환자들의 특징을 보면, 모든 환자는 TNF 억제제 치료 경험이 없었으며 '코르티코스테로이드'와 면역억제제를 사용한 이들이 각각 29%, 19%가 참여했다. 또 이들 보조 치료제를 모두 사용한 환자들도 14%나 포함됐다. 54주간 진행된 연구를 살펴보면, 총 397명의 환자들이 등록됐다. 이들에 에트롤리주맙105mg을 4주 간격으로 1회 피하주사하거나, 인플릭시맙5mg/kg을 정맥주사로 0, 2주, 6주 주사한 뒤 8주 간격으로 투약한 환자군으로 구분했다. 주요 결과, 임상적 반응률이나 관해율을 놓고 두 개 치료군간에는 어떠한 차이도 보고되지 않았다. 세부 데이터에 따르면, 1차 평가변수를 충족한 비율이 에트롤리주맙 치료군에서는 18.6%, 인플릭시맙 치료군에서는 19.7%로 나타났다. 통계적으로 유의수준에 들지 못했던 것. 이외에도 치료 54주차 임상적 관해율과 관련 에트롤리주맙 치료군은 20.1%, 인플릭시맙 치료군 23.7%로 유의한 차이가 없었으며, 내시경상 관해율이나 내시경적 병변 개선효과에도 차이가 없는 것으로 보고했다. 한편 안전성과 관련해서도 에트롤리주맙 치료군에서는 이상반응 발생률이 다소 높게 관찰됐다. 최소 1건 이상의 중증 이상반응 발생률이 에트롤리주맙 치료군, 인플릭시맙 치료군 각각 16.1%, 10.1%였으며 중증 감염증도 5.5%, 1.5%였다. 또한 위장관계 감염증도 7.5%, 3.5%로 보고되며 두 배 이상 높았다. 주사부위 이상반응 역시 에트롤리주맙 치료군에서 5.5%로, 인플릭시맙 치료군 1.5%와는 큰 차이를 나타냈다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 강직성 척추염 분야에서 인터루킨 치료제 '코센틱스'의 용량 증량 허가범위가 넓어진다. 기존 150mg 용량 치료 후 임상 반응에 따라 300mg 증량 치료요법까지 허가를 확대받았다. 한국노바티스의 인터루킨-17A(IL-17A) 억제제인 코센틱스(세쿠키누맙)가 지난 4일 활동성 강직성 척추염 환자에서 임상 반응에 따라 1회 300mg 용량으로 증량해 치료할 수 있게 허가사항이 확대됐다. 이번 허가 확대로 코센틱스는 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성 강직성 척추염 치료를 위해 1회 150mg으로 제0, 1, 2, 3, 4주차 피하투여 및 그 이후에는 매 달 (4주마다) 피하투여하는 기존 치료에 더해 임상 반응에 따라 용량을 1회 300mg로 증량할 수 있는 옵션이 추가됐다. 허가 확대에는 활동성 강직성 척추염 환자를 대상으로 코센틱스 150mg과 300mg 용량의 3년간 효과와 안전성 프로파일을 확인한 'MEASURE 3 연구'가 근거가 됐다. 주요 결과를 보면, 코센틱스 300mg은 주요 효능 평가 변수, 특히 부분적 관해 등 달성하기 힘든 평가 변수에 대해 특히 TNF 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자에서 수치적으로 더 높은 반응을 확인했다. 코센틱스 300mg 환자군의 약 30%가 치료 3년 동안 관해에 가까워졌으며, 80% 이상의 환자가 치료를 유지했다. 또한, TNF 억제제 치료 경험 유무와 관계없이 모두 지속적인 효과를 확인했다. 안전성 프로파일과 관련해선 기존 150mg 용량과 임상적으로 의미있는 차이는 없었다. 한국노바티스 코센틱스 사업부 조셉 리우(Joseph Liu) 전무는 "강직성 척추염 치료에서 코센틱스 150mg에 이어 300mg을 통해 더욱 높은 치료 반응률과 관해를 이끌어 낸 것은 매우 고무적인 일"이라며 "코센틱스는 빠르고 지속적인 효과와 척추 구조 변형 억제 효과를 보유한 치료제로, 이번 300mg 용량을 통해 더욱 효과적인 질환 관리를 가능하게 하는 치료 옵션을 제공하게 될 것"이라고 말했다. 한편 코센틱스는 IL-17A 단백질을 선택적으로 억제하는 첫 강직성 척추염 및 건선성 관절염 치료제이다. 국내에서는 2015년 9월 광선요법 및 전신요법(약품이 전신에 흡수되어 전신으로 퍼지는 치료법)을 필요로 하는 중등도 및 중증의 성인 판상 건선 치료제로 식품의약품안전처의 승인을 받았으며, 2016년 2월 강직성 척추염과 건선성 관절염에 대해 추가로 적응증을 승인받은 바 있다. 2017년 8월부터 건선에서는 1차, 강직성 척추염과 건선성 관절염에서는 2차 생물학적 제제로 급여가 인정되고 있다.