다처방 약제 가운데 하나인 통증약 '트라마돌' 성분 처방에 안전성 이슈가 불거졌다.

진통제 '코데인'이나 '비스테로이드성항염제(NSAIDs)'로 치료를 시작하는 것보다 고관절 골절 발생 위험이 증가한다는 지적이 새롭게 제기된 것이다.

아직 명확한 기전이 밝혀지지는 않았지만, 트라마돌로 통증 치료를 시작한 50세 이상의 고령 환자의 경우엔 이러한 골절 위험이 적게는 28% 많게는 최대 96%까지 증가한다는 문제점이 보고됐다.

트라마돌 사용 경험을 가진 50세 이상 14만6956명 환자를 대상으로 한 대규모 코호트 분석연구는, 국제학술지인 '뼈와 미네랄연구(Journal of Bone and Mineral Research)' 2월5일자 온라인판에 게재됐다(https://doi.org/10.1002/jbmr.3935).

무엇보다 중국 중남의대 지에 웨이(Jie Wei) 교수팀이 진행한 이번 연구에서 주목할 점은 "고관절 골절 문제는 고령 환자들의 사망률을 유의하게 늘리고 보건재정 부담을 증가시키는 상황에서, 트라마돌과 관련한 골절 위험은 치료 가이드라인들이나 임상 현장에서도 각별한 고려가 필요할 것"이라는 입장을 분명히 했다.

일반적으로 트라마돌은, 아편에서 유래한 성분과 유사한 화학식 구조를 가지고 있어 합성마약에 속하지만 다른 마약성 진통제에 비해 약물 의존성이나 부작용이 낮은 편으로 알려진 상황이다.

반면 현재 미국노인학회(American Geriatric Society)가 개정한 가이드라인을 보면, BEERS 분류상 고령 환자의 경우 아편(opiates)계 약물이나 트라마돌은 환자의 낙상과 골절 위험을 증가시키는 것과 관련이 있어 추천하지 않는 입장을 보이고 있다.

연구는 영국 보건서비스의 건강개선네트워크(THIN)에 등록된 환자들의 데이터베이스를 이용했다. 환자들의 특징을 보면, 2000년부터 2017년까지 비암성 통증으로 트라마돌 치료를 시작한 이들로 고관절 골절이나 오피오이드 사용 장애 등에 대한 과거력은 없었다. 평균 연령은 65세로, 56.9%가 여성 환자들이었다.

이들을 통증에 첫 치료제로 코데인을 사용한 환자군과, 트라마돌을 사용한 환자들로 구분해 각각 14만6956명의 환자들을 일대일 환자 성향 매칭 분석(propensity-matching analysis)을 실시했다. 여기엔 트라마돌과 '나프록센'을 사용한 환자(각각 11만5109명), '이부프로펜'(10만7438명), NSAID나 '세레콕시브'(4만3130명), '에토리콕시브'(2만7689명) 등을 사용한 환자들도 모두 포함이 된 것.

1년간 고관절 골절 유병률을 비교한 결과를 보면, 트라마돌 치료 시작군에서는 코데인 치료군 대비 28%의 고관절 골절 위험이 증가했다. 이는 인구 1000인년 당 3.7례 수준으로 코데인 치료군 2.9례에 비해서는 높은 수치였다.

더불어 트라마돌 치료군은 각각 나프록센 치료군과 이부프로펜 치료군, 세레콕시브 치료군, 에토리콕시브 치료군과 비교해 고관절 골절 위험이 각각 69%, 65%, 85%, 96% 높은 것으로 나타난 것이다.

연구팀은 "이번 코호트 분석에서 트라마돌로 치료를 시작한 환자군에서는 고관절 골절 위험에 대한 우려가 제기됐다"며 "연구의 특성상 트라마돌 투약군에서 환자들의 체질량지수(BMI)가 코데인 치료군 대비 높았다는 등 일부 제한점은 있지만, 트라마돌 등의 일부 통증 치료제들의 골절 위험 가능성을 여전히 배제할 수만은 없는 상황"이라고 밝혔다.

"트라마돌 골절 및 낙상에 영향, 약물기전 아직 몰라" 진료지침 재검토 필요

다만 연구팀은 "지금껏 트라마돌은 기타 다른 오피오이드 계열 진통제에 비해 약물 중독이나 호흡 감소 등의 위험도를 줄이면서 심혈관 및 위장관에 미치는 영향이 낮은 것으로 인식돼 왔다"고 설명했다.

미국류마티스학회(ACR) 등 최신 가이드라인들을 보면, 트라마돌을 여러 통증 환자에 추천하고 있다. 특히 무릎이나 고관절, 골관절염 치료에 트라마돌을 권고하는 상황.

NSAID 투약이 금기된 환자들이거나 수술적 옵션을 시행할 수 없는 경우에도 트라마돌 사용을 추천하는 것이다. 실제 이러한 권고 가이드라인들로 인해 미국지역의 경우엔 2012년부터 2015년까지 트라마돌의 처방이 22.8%가 상승한 것으로 조사됐다고 전했다.

아직 이러한 연관성을 놓고 어떠한 약물 작용기전에 의한 것인지는 설명되지는 않고 있지만, 현재의 연구 결과들을 종합해보면 코데인으로 치료를 받은 환자에서는 사망률 위험이 높게 나타나지 않았다는 점을 고려해봐야 한다고 강조했다.

연구팀은 논문을 통해 "골절위험이 증가하는 기전에 대해서는 확실히 설명할 수 없지만, 앞선 연구들에서도 트라마돌이 중중신경계에서 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제하고 뮤-오피오이드 수용체(mu-opioid receptors)를 활성화시켜 간질을 비롯한 어지럼증, 섬망 등의 위험도와 관련이 있었다. 이에 따라 낙상 위험을 증가시킬 수 있다는 결과를 제시하고 있다"고 설명했다.

그러면서 "이번 인구 기반 코호트 연구 결과에서도 트라마돌은, 코데인 및 일반적으로 사용되는 NSAID로 치료를 시작하는 것보다 고관절 골절 위험이 높았다"면서 "진료현장이나 임상 가이드라인에서도 트라마돌의 1차약 사용에 대해선 안전성과 관련한 데이터를 전면 재검토해볼 필요가 있다"고 거듭 강조했다.